胆碱受体激动剂

♦ M受体拮抗剂 受体拮抗剂
临床治疗消化性溃疡、散瞳、 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致 的内脏绞痛
♦ N受体拮抗剂 受体拮抗剂
N1受体拮抗剂 （神经节阻断剂）；降低血压， 神经节阻断剂）；降低血压， ）；降低血压 用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂 （神经肌肉阻断剂）；骨骼肌 神经肌肉阻断剂）；骨骼肌 ）； 松弛， 松弛，用于麻醉辅助药
O H3C
O N
N
CH3
像
Hale Waihona Puke Baidu
硝酸毛果云香碱
性质： 性质： 1．两个手性碳原子，3S－cis ．两个手性碳原子， － 2．酯键：水解和差向异构，失活 ．酯键：水解和差向异构，
O O
O O
像 像
O
ONa HO
H 3C
epimerization
H 3C
NaOH
N
H 3C N
N N
N
N H3C
H 3C
H 3C
♦ ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性， 对所有的胆碱能受体部位无选择性， 对所有的胆碱能受体部位无选择性
导致产生副作用。 导致产生副作用。
♦ Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生 为季铵结构， 为季铵结构 不易透过生物膜，
物利用度极低。 物利用度极低。
♦ Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道 化学稳定性差， 化学稳定性差 在水溶液中，
O
OR O R`
用途： 胆碱受体激动剂。 用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 胆碱受体激动剂 具缩瞳、 眼内压作用，治疗原发性青光眼（ ， ） 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
H3C N N H 3C
二、选择性作用于M受体亚型的激动剂 选择性作用于M
♦ M受体有5种亚型，分布于不同的组织中， 受体有5 受体有 种亚型，分布于不同的组织中，
完全拟胆碱药
♦ 胆碱受体激动剂
M胆碱受体激动剂 胆碱受体激动剂 N胆碱受体激动剂 胆碱受体激动剂 可逆性胆碱酯酶抑制剂
♦ 胆碱酯酶抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂
一、乙酰胆碱的结构修饰
O O N+
H3C
O N(CH3)3 O
乙酰氧基
乙撑基桥
季胺盐
季胺盐： 季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基： 三乙基：则呈现抗胆碱作用 以不超过五个原子的距离（ － － － － － － ）， ），才 以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才 能获得最大拟胆碱活性
平滑肌收缩； 平滑肌收缩；
♦ 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张； 动脉血管平滑肌松弛，血管舒张； ♦ 腺体分泌增强。 腺体分泌增强。
乙酰胆碱与N受体结合时， 乙酰胆碱与 受体结合时， 可产生一定的生理 受体结合时 效应
能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。 能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。
“五原子规则”: 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 五原子规则” 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 亚乙基桥： 亚乙基桥：
乙酰氧基： 若增加位阻，水解减慢, 活性增加， 乙酰氧基：易于水解 ---- 若增加位阻，水解减慢 活性增加，
O H 2N O CH 3 N(CH3)3
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活 、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性， 个原子活 性显著降低， 个原子活性也很低 个原子活性也很低， 个原子活性最高 个原子活性最高。 性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。 样作用最好。 既主链为 H-C-C-O-C-C-N 时M样作用最好。 样作用最好
♦ 性状 无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末 有 轻 性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末 无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有
微氨样气味极易溶于水（ ： ），易溶于乙醇（ ： ），易溶于乙醇 微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1： 10），几乎不溶于氯仿和乙醚。 ），几乎不溶于氯仿和乙醚 ），几乎不溶于氯仿和乙醚。
的降解； 少 ACh的降解； 的降解
♦ 间接作用的拟胆碱药 间接作用的拟胆碱药——促进 促进ACh从神经 促进 从神经
末梢释放的药物。 末梢释放的药物。
♦ 乙酰胆碱与 受体结合时，产生多种生理效应： 乙酰胆碱与M受体结合时 产生多种生理效应： 受体结合时， ♦ 心收缩力减弱，心率减慢； 心收缩力减弱，心率减慢； ♦ 气管、胃肠道及其他器脏 如括约肌、睫状肌） 气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌 睫状肌） 如括约肌、
NH2
2
Choline N-methyltransferase
E
HO
O Acetylcholine
N+
乙酰 胆碱
胆碱
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
HO N+ O 毒蕈碱 Muscarine 烟碱 Nicotine N
Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性 、 作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。 作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性 毒覃碱样胆碱受体（ 受体 受体） 存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体） 烟碱样胆碱受体（ 受体 受体） 烟碱样胆碱受体（N受体）
对乙酰氧基部分的修饰
♦ 1）应符合 原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性 原子原则， ）应符合5原子原则 即若为甲酰、丙酰、
下降。 下降。
♦ 2）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱 ）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，
活性。 活性。
♦ 3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。 ）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。 ♦ 如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。 如卡巴胆碱（ ：可口服，作用时间吃持久。
治疗心动徐缓 性心率失常 散瞳, 散瞳 平滑肌 痉挛所致的内 脏绞痛, 脏绞痛 治疗 消化道溃疡
M3
M4 M5
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
N
N1 N2
治疗高血压 松弛骨骼肌
乙酰胆碱 (ACh) 作为一种化学神经递 质，在调节自主神经系统功能上起重 要作用。 要作用。 但是乙酰胆碱不能成为治疗药物， 但是乙酰胆碱不能成为治疗药物，为 什么？ 什么？
♦ 化学稳定性 0.5%水溶液 为5.5-6.5。其水溶液于 化学稳定性: 水溶液pH为 水溶液 。
120℃。 ℃
♦ 代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠 代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，
道中吸收慢。 道中吸收慢。
♦ 临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃 临床应用：术后腹气胀、尿潴留，
受体
M M1
分布
生理功能
激动剂药物
治疗早老性痴 呆
拮抗剂药物
治疗消化道溃 疡
大脑皮质、海马、 大脑皮质、海马、 与传递神经元的 纹状体、 兴奋冲动有关、 纹状体、周围神 兴奋冲动有关、 经节和分泌腺体 调节大脑的各种 功能， 功能，并增加汗 腺和消化腺体的 分泌 中枢神经系统较 低脑区和心脏等 周围效应器组织 腺体和平滑肌
乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物 是胆碱能神经的递质， 乙酰胆碱 是胆碱能神经的递质 活性物质，具重要广泛的生理作用。 活性物质，具重要广泛的生理作用。
乙酰胆碱的生物合成：
丝氨酸
HO COOH NH2 N+ 3 1
Serine decarboxylase HO Choline acetyltransferase O
♦ 交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 交感神经节前纤维、全部副交感神经、
_ 传出神经系统
的神经递质主要是: 的神经递质主要是 乙酰胆碱（ 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh)
♦ 交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 交感神经节前纤维、全部副交感神经、
的神经也称胆碱能神经。 的神经也称胆碱能神经。 也称胆碱能神经
M2
引起心肌收缩力 有可能用于治 减弱、心率降低、 减弱、心率降低、 疗冠心病和心 动过速 传导减慢 血管平滑肌舒张、 血管平滑肌舒张、 胃肠道和膀胱平 滑肌收缩、 滑肌收缩、括约 肌松弛、 肌松弛、瞳孔缩 小、腺体分泌增 加 抑制钙离子通道 孤儿受体 释放乙酰胆碱 治疗痉挛性血 管病、 管病、手术后 腹气胀、 腹气胀、尿潴 降低眼内压, 溜,降低眼内压 降低眼内压 治疗青光眼 缺乏特异性配基 缺乏特异性配基 治疗早老性痴呆
药理活性有差异， 药理活性有差异，其选择性激动剂临床 治疗作用不同。 治疗作用不同。
♦ 是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。 是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。
氨甲酰基，氨基给电子， 氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低
O CH3 O
N+(CH3)3
P+(CH3)3 、 N+(CH3)3 被 1、季胺基部分的修饰 季胺基部分的修饰 + + 活性降低 As+(CH3)3 、 S (CH3)2 、Se (CH3)2 取代 ——活性降低 带正电的季铵氮是必须的， 说明 ：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性 最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。 最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。
肠道和膀胱功能异常。 肠道和膀胱功能异常。
毛果芸香碱(pilocarpine)
♦ Pilocarpine 芸香科植物
毛果芸香 (pilocarpus jaborandi)叶子中分离出 叶子中分离出 的生物碱。 的生物碱。 ♦ 别名：匹鲁卡品 别名： ♦ 化学名 (3S-cis)-3-乙基 化学名: 乙基乙基 二氢-4-[(1-甲基 甲基-1H-5-咪 二氢 甲基 咪 唑基）甲基） （ 唑基）甲基）-2-（3H)呋喃酮 ♦ 体内的活性形式：季铵 体内的活性形式： 阳离子。 阳离子。
样和N样作用 具M样和 样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青 样和 样作用，但毒副作用大， 光眼。 光眼。
O H2N O
N+(CH3)3
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride） ）
H 2N
O O
CH 3 N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基 丙胺 氨基甲酰）氧基〕 三甲基-1-丙胺 氯化 氨基甲酰 三甲基 H 性质： 性质： CH N(CH ) 1. S（+）＞ （-） ）＞R（ ） （ ）＞ H C
药物化学
第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)
中枢神经系统
♦ 人体神经系统
传入神经系统
植物神经系统
传出神经系统
运动神经系统
交感神经系统 植物神经系统 (自主神经 自主神经) 自主神经 副交感神经系统 运动神经系统
♦ 能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟
胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。 胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。 分为三类： 分为三类：
♦ 直接作用于胆碱受体的药物 直接作用于胆碱受体的药物——M受体激 受体激
动剂和N受体激动剂； 动剂和 受体激动剂； 受体激动剂
♦ 抗乙酰胆碱酯酶药——抑制 抗乙酰胆碱酯酶药 抑制ACh酯酶，减 酯酶， 抑制 酯酶
3 3 3
N(CH3)3
H O H2 N O
3
O H2 N O
2. 合成
CH 3 Cl HO
Cl O
COCl2
O
CH3 Cl
O
NH3
CH3 Cl O
H 2N
N(CH3)3
O H 2N O
CH 3 N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 ），对心血管系统的作用 高（M3），对心血管系统的作用 ）， 几乎无影响
H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位 中有取代时， 位 H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于 样作用 整体活性下降， 样作用大于M样作用 样作用大于 样作用. H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同 位 样作用等同 CH3 ACh，但N样作用大大减弱，选择性为 ， 样作用大大减弱， 样作用大大减弱 M受体激动剂 受体激动剂 如：氯醋甲胆碱，（ 氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer 对胆碱受体的亲和力比 ，（ （R)-(-)-isomer 大240倍。 倍
和在血液中易被酯酶水解，失去活性。 和在血液中易被酯酶水解，失去活性。 所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰 胆碱化学结构，研究构效关系， 胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发 的合成药物。 的合成药物。
第一节 M胆碱受体激动剂 (拟胆碱药 拟胆碱药Cholinergic Agents） 拟胆碱药 ）