胆碱受体激动剂

和在血液中易被酯酶水解，失去活性。 和在血液中易被酯酶水解，失去活性。 所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰 胆碱化学结构，研究构效关系， 胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发 的合成药物。 的合成药物。
第一节 M胆碱受体激动剂 (拟胆碱药 拟胆碱药Cholinergic Agents） 拟胆碱药 ）
受体
M M1
分布
生理功能
激动剂药物
治疗早老性痴 呆
拮抗剂药物
治疗消化道溃 疡
大脑皮质、海马、 大脑皮质、海马、 与传递神经元的 纹状体、 兴奋冲动有关、 纹状体、周围神 兴奋冲动有关、 经节和分泌腺体 调节大脑的各种 功能， 功能，并增加汗 腺和消化腺体的 分泌 中枢神经系统较 低脑区和心脏等 周围效应器组织 腺体和平滑肌
H-C-C-O-C-C-N 中有取代时，若甲基取代在α位 中有取代时， 位 H-C-C-O-C-C-N CH3 整体活性下降，但N样作用大于 样作用 整体活性下降， 样作用大于M样作用 样作用大于 样作用. H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在β位，则M样作用等同 位 样作用等同 CH3 ACh，但N样作用大大减弱，选择性为 ， 样作用大大减弱， 样作用大大减弱 M受体激动剂 受体激动剂 如：氯醋甲胆碱，（ 氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer 对胆碱受体的亲和力比 ，（ （R)-(-)-isomer 大240倍。 倍
氨甲酰基，氨基给电子， 氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低
O CH3 O
N+(CH3)3
P+(CH3)3 、 N+(CH3)3 被 1、季胺基部分的修饰 季胺基部分的修饰 + + 活性降低 As+(CH3)3 、 S (CH3)2 、Se (CH3)2 取代 ——活性降低 带正电的季铵氮是必须的， 说明 ：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性 最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。 最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。
♦ 化学稳定性 0.5%水溶液 为5.5-6.5。其水溶液于 化学稳定性: 水溶液pH为 水溶液 。
120℃。 ℃
♦ 代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠 代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，
道中吸收慢。 道中吸收慢。
♦ 临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃 临床应用：术后腹气胀、尿潴留，
♦ 性状 无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末 有 轻 性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末 无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有
微氨样气味极易溶于水（ ： ），易溶于乙醇（ ： ），易溶于乙醇 微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1： 10），几乎不溶于氯仿和乙醚。 ），几乎不溶于氯仿和乙醚 ），几乎不溶于氯仿和乙醚。
M2
引起心肌收缩力 有可能用于治 减弱、心率降低、 减弱、心率降低、 疗冠心病和心 动过速 传导减慢 血管平滑肌舒张、 血管平滑肌舒张、 胃肠道和膀胱平 滑肌收缩、 滑肌收缩、括约 肌松弛、 肌松弛、瞳孔缩 小、腺体分泌增 加 抑制钙离子通道 孤儿受体 释放乙酰胆碱 治疗痉挛性血 管病、 管病、手术后 腹气胀、 腹气胀、尿潴 降低眼内压, 溜,降低眼内压 降低眼内压 治疗青光眼 缺乏特异性配基 缺乏特异性配基 治疗早老性痴呆
治疗心动徐缓 性心率失常 散瞳, 散瞳 平滑肌 痉挛所致的内 脏绞痛, 脏绞痛 治疗 消化道溃疡
M3
M4 M5
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
N
N1 N2
治疗高血压 松弛骨骼肌
乙酰胆碱 (ACh) 作为一种化学神经递 质，在调节自主神经系统功能上起重 要作用。 要作用。 但是乙酰胆碱不能成为治疗药物， 但是乙酰胆碱不能成为治疗药物，为 什么？ 什么？
药理活性有差异， 药理活性有差异，其选择性激动剂临床 治疗作用不同。 治疗作用不同。
♦ 是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。 是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。
♦ 能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟
胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。 胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。 分为三类： 分为三类：
♦ 直接作用于胆碱受体的药物 直接作用于胆碱受体的药物——M受体激 受体激
动剂和N受体激动剂； 动剂和 受体激动剂； 受体激动剂
♦ 抗乙酰胆碱酯酶药——抑制 抗乙酰胆碱酯酶药 抑制ACh酯酶，减 酯酶， 抑制 酯酶
♦ 交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 交感神经节系统
的神经递质主要是: 的神经递质主要是 乙酰胆碱（ 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh)
♦ 交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经 交感神经节前纤维、全部副交感神经、
的神经也称胆碱能神经。 的神经也称胆碱能神经。 也称胆碱能神经
样和N样作用 具M样和 样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青 样和 样作用，但毒副作用大， 光眼。 光眼。
O H2N O
N+(CH3)3
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride） ）
H 2N
O O
CH 3 N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基 丙胺 氨基甲酰）氧基〕 三甲基-1-丙胺 氯化 氨基甲酰 三甲基 H 性质： 性质： CH N(CH ) 1. S（+）＞ （-） ）＞R（ ） （ ）＞ H C
药物化学
第九章 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 胆碱受体激动剂(拟胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药) 和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)
中枢神经系统
♦ 人体神经系统
传入神经系统
植物神经系统
传出神经系统
运动神经系统
交感神经系统 植物神经系统 (自主神经 自主神经) 自主神经 副交感神经系统 运动神经系统
♦ M受体拮抗剂 受体拮抗剂
临床治疗消化性溃疡、散瞳、 临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致 的内脏绞痛
♦ N受体拮抗剂 受体拮抗剂
N1受体拮抗剂 （神经节阻断剂）；降低血压， 神经节阻断剂）；降低血压， ）；降低血压 用于 治疗重症高血压 N2受体拮抗剂 （神经肌肉阻断剂）；骨骼肌 神经肌肉阻断剂）；骨骼肌 ）； 松弛， 松弛，用于麻醉辅助药
3 3 3
N(CH3)3
H O H2 N O
3
O H2 N O
2. 合成
CH 3 Cl HO
Cl O
COCl2
O
CH3 Cl
O
NH3
CH3 Cl O
H 2N
N(CH3)3
O H 2N O
CH 3 N(CH3)3
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 ），对心血管系统的作用 高（M3），对心血管系统的作用 ）， 几乎无影响
O
OR O R`
用途： 胆碱受体激动剂。 用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 胆碱受体激动剂 具缩瞳、 眼内压作用，治疗原发性青光眼（ ， ） 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
H3C N N H 3C
二、选择性作用于M受体亚型的激动剂 选择性作用于M
♦ M受体有5种亚型，分布于不同的组织中， 受体有5 受体有 种亚型，分布于不同的组织中，
对乙酰氧基部分的修饰
♦ 1）应符合 原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性 原子原则， ）应符合5原子原则 即若为甲酰、丙酰、
下降。 下降。
♦ 2）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱 ）若为芳香酸或更大基团的酸取代时，
活性。 活性。
♦ 3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。 ）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。 ♦ 如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。 如卡巴胆碱（ ：可口服，作用时间吃持久。
完全拟胆碱药
♦ 胆碱受体激动剂
M胆碱受体激动剂 胆碱受体激动剂 N胆碱受体激动剂 胆碱受体激动剂 可逆性胆碱酯酶抑制剂
♦ 胆碱酯酶抑制剂
不可逆性胆碱酯酶抑制剂
一、乙酰胆碱的结构修饰
O O N+
H3C
O N(CH3)3 O
乙酰氧基
乙撑基桥
季胺盐
季胺盐： 季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基： 三乙基：则呈现抗胆碱作用 以不超过五个原子的距离（ － － － － － － ）， ），才 以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才 能获得最大拟胆碱活性
“五原子规则”: 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 五原子规则” 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间， 亚乙基桥： 亚乙基桥：
乙酰氧基： 若增加位阻，水解减慢, 活性增加， 乙酰氧基：易于水解 ---- 若增加位阻，水解减慢 活性增加，
O H 2N O CH 3 N(CH3)3
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
NH2
2
Choline N-methyltransferase
E
HO
O Acetylcholine
N+
乙酰 胆碱
胆碱
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
HO N+ O 毒蕈碱 Muscarine 烟碱 Nicotine N
Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性 、 作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。 作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性 毒覃碱样胆碱受体（ 受体 受体） 存在两种不同类型的乙酰胆碱受体 毒覃碱样胆碱受体（M受体） 烟碱样胆碱受体（ 受体 受体） 烟碱样胆碱受体（N受体）
♦ ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性， 对所有的胆碱能受体部位无选择性， 对所有的胆碱能受体部位无选择性
导致产生副作用。 导致产生副作用。
♦ Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生 为季铵结构， 为季铵结构 不易透过生物膜，