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自乳化释药系统43页PPT
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31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
自乳化释药系统
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
自乳化释药系统
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
自乳化释药系统研究进展
SEDDS的主要特点是能够将不溶于水的药物以纳米尺度分散 在油水两相中，形成稳定的乳化体系，从而提高药物的生物 利用度。
自乳化释药系统的重要性
提高药物的溶解度和生物利用度
自乳化释药系统可以将脂溶性药物以纳米尺度分散在油水两相中，形成稳定的乳化体系， 从而提高药物的溶解度和生物利用度。
减轻药物对胃肠道的刺激
粒径均一、包封率高。
03
修饰与功能化
根据需要，对脂质体进行修饰和功能化，以提高其在体内外的稳定性
、靶向性和生物相容性。
自乳化剂的选择与处理
类型与性质
选择具有适宜乳化能力的自乳化剂，并考虑其HLB值、粘度、 电导率等性质。
配伍性
考虑自乳化剂与药物以及其他辅料的配伍性，避免产生化学反 应或物理相互作用。
内分泌系统疾病治疗
要点一
靶向内分泌腺体
要点二
调控激素水平
自乳化释药系统可以靶向内分泌腺体 ，如甲状腺、肾上腺等，提高内分泌 系统疾病的治疗效果。
自乳化释药系统可以精确调控激素的 释放量和使用时间，避免内分泌失衡 引起的疾病。
要点三
降低副作用
自乳化释药系统可以减少传统给药方 式带来的副作用，提高患者的生活质 量。
安全性和有效性。
纯度
确保药物纯度高，无杂质或污染 物。
结晶状态
某些药物可能以结晶形式存在，需 要将其转化为无定形态或使其溶解 度增加以提高吸收。
载药脂质体的制备
01
材料选择
选择适当的脂质体材料，如卵磷脂、胆固醇等，以实现良好的药物包
封和稳定性。
02
制备方法
采用合适的方法制备载药脂质体，如薄膜蒸发法、超声波法等，确保
03
自乳化释药系统的性能评价
自乳化释药系统的重要性
提高药物的溶解度和生物利用度
自乳化释药系统可以将脂溶性药物以纳米尺度分散在油水两相中，形成稳定的乳化体系， 从而提高药物的溶解度和生物利用度。
减轻药物对胃肠道的刺激
粒径均一、包封率高。
03
修饰与功能化
根据需要，对脂质体进行修饰和功能化，以提高其在体内外的稳定性
、靶向性和生物相容性。
自乳化剂的选择与处理
类型与性质
选择具有适宜乳化能力的自乳化剂，并考虑其HLB值、粘度、 电导率等性质。
配伍性
考虑自乳化剂与药物以及其他辅料的配伍性，避免产生化学反 应或物理相互作用。
内分泌系统疾病治疗
要点一
靶向内分泌腺体
要点二
调控激素水平
自乳化释药系统可以靶向内分泌腺体 ，如甲状腺、肾上腺等，提高内分泌 系统疾病的治疗效果。
自乳化释药系统可以精确调控激素的 释放量和使用时间，避免内分泌失衡 引起的疾病。
要点三
降低副作用
自乳化释药系统可以减少传统给药方 式带来的副作用，提高患者的生活质 量。
安全性和有效性。
纯度
确保药物纯度高，无杂质或污染 物。
结晶状态
某些药物可能以结晶形式存在，需 要将其转化为无定形态或使其溶解 度增加以提高吸收。
载药脂质体的制备
01
材料选择
选择适当的脂质体材料，如卵磷脂、胆固醇等，以实现良好的药物包
封和稳定性。
02
制备方法
采用合适的方法制备载药脂质体，如薄膜蒸发法、超声波法等，确保
03
自乳化释药系统的性能评价
药物制剂乳化技术PPT课件
第22页/共81页
烷基酚聚氧乙烯醚类 通式为R-Ph-O(CH2OCH2)nH，常用的是壬烷基酚聚氧乙烯醚 （OP），为黄色膏状物，易溶于水，乳化力强，用量一般为油相 重量的2％～10％，耐酸、碱、盐类、还原剂和氧化剂等，但水溶 液中有大量金属离子时其表面活性降低。
聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物 此类共聚物的疏水基位于两个可以变换的亲水基之间，如果分子中聚氧 乙烯部分增加，则其水溶性增加，聚氧丙稀部分增加，则其水溶性下降。 随聚氧乙烯基和聚氧丙稀基的聚合度的不同，可以为液态、半固态或固 态，分别用字母L、P、F表示这三种状态。
|————| 聚乙二醇 O/W乳化剂
第30页/共81页
2. HLB值的实验测定 通常利用表面活性剂溶液的特性和结构特征来测定HLB值
（1）溶解度法（浊度法） 在室温下将待测的表面活性剂加入水中，根据其分散或溶解的程度，可 确定HLB近似值。
第31页/共81页
（2）核磁共振法 以核磁共振法测非离子型表面活性剂的HLB值，建立求HLB值的
第18页/共81页
大豆磷脂及卵磷脂 由大豆油中分离出的全豆磷脂，简称豆磷脂，其组成以卵磷脂为主， 能溶于乙醚、氯仿、环己烷、脂肪油、矿物油 分子中含有磷酸根和胆碱基等极性基而具有亲水性，也含有烃链而具 有亲脂性，故有良好的乳化性能，比其他磷脂稳定 毒性小，常用量为10～30g/L，其制品可供内服或外用 精制的豆磷脂或卵磷脂可与Pluronic F68合用，效果更好，常用于制 备静脉脂肪乳 卵磷脂在贮放过程中由于光、空气及湿度的影响而变质，产生能溶血 的有害物质
第23页/共81页
蔗糖脂肪酸酯类 简称蔗糖酯（sugar ester，商品名suges）
因脂肪酸的含量不同分为两类：
1) 蔗糖单脂肪酸酯，亲水性较强，可溶于热水， HLB值5-15
烷基酚聚氧乙烯醚类 通式为R-Ph-O(CH2OCH2)nH，常用的是壬烷基酚聚氧乙烯醚 （OP），为黄色膏状物，易溶于水，乳化力强，用量一般为油相 重量的2％～10％，耐酸、碱、盐类、还原剂和氧化剂等，但水溶 液中有大量金属离子时其表面活性降低。
聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物 此类共聚物的疏水基位于两个可以变换的亲水基之间，如果分子中聚氧 乙烯部分增加，则其水溶性增加，聚氧丙稀部分增加，则其水溶性下降。 随聚氧乙烯基和聚氧丙稀基的聚合度的不同，可以为液态、半固态或固 态，分别用字母L、P、F表示这三种状态。
|————| 聚乙二醇 O/W乳化剂
第30页/共81页
2. HLB值的实验测定 通常利用表面活性剂溶液的特性和结构特征来测定HLB值
（1）溶解度法（浊度法） 在室温下将待测的表面活性剂加入水中，根据其分散或溶解的程度，可 确定HLB近似值。
第31页/共81页
（2）核磁共振法 以核磁共振法测非离子型表面活性剂的HLB值，建立求HLB值的
第18页/共81页
大豆磷脂及卵磷脂 由大豆油中分离出的全豆磷脂，简称豆磷脂，其组成以卵磷脂为主， 能溶于乙醚、氯仿、环己烷、脂肪油、矿物油 分子中含有磷酸根和胆碱基等极性基而具有亲水性，也含有烃链而具 有亲脂性，故有良好的乳化性能，比其他磷脂稳定 毒性小，常用量为10～30g/L，其制品可供内服或外用 精制的豆磷脂或卵磷脂可与Pluronic F68合用，效果更好，常用于制 备静脉脂肪乳 卵磷脂在贮放过程中由于光、空气及湿度的影响而变质，产生能溶血 的有害物质
第23页/共81页
蔗糖脂肪酸酯类 简称蔗糖酯（sugar ester，商品名suges）
因脂肪酸的含量不同分为两类：
1) 蔗糖单脂肪酸酯，亲水性较强，可溶于热水， HLB值5-15
《自乳化释药系统》课件
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研究进展：已成功开发出多种自乳 化释药系统，如脂质体、纳米粒等
应用领域：广泛应用于肿瘤、心血 管疾病、糖尿病等疾病的治疗
自乳化释药系统 的制备工艺
制备方法
原料选择：选择合适的药物和乳化剂 制备工艺：包括乳化、均质、过滤、灌装等步骤 质量控制：对药物浓度、粒径、稳定性等进行检测 包装储存：选择合适的包装材料和储存条件，保证药物的稳定性和疗效
自乳化释 药系统在 眼科疾病 治疗中的 应用
自乳化释 药系统在 神经系统 疾病治疗 中的应用
在药物传递系统中的应用与效果
自乳化释药系统 可以提高药物的 生物利用度
自乳化释药系统 可以延长药物的 作用时间
自乳化释药系统 可以降低药物的 毒性
自乳化释药系统 可以提高药物的 稳定性
自乳化释药系统 的安全性评价
药物吸收：药物在体内的吸收速度和程 度
药物代谢：药物在体内的代谢情况 药物排泄：药物在体内的排泄情况
药物分布：药物在体内的分布情况
药物毒性：药物在体内的毒性情况
免疫学评价
免疫原性：评 估药物是否会 引起免疫反应
过敏反应：评 估药物是否会 引起过敏反应
细胞毒性：评 估药物是否会 对免疫细胞产
生毒性
免疫调节作用： 评估药物是否 会影响免疫系
自乳化释药系统
汇报人：
目录
添加目录标题
01
自乳化释药系统的概 述
02
自乳化释药系统的研 究进展ຫໍສະໝຸດ 03自乳化释药系统的制 备工艺
04
自乳化释药系统的应 用与效果
05
自乳化释药系统的安 全性评价
06
添加章节标题
新型释药技术与原理课件
延缓与控制释药
透皮吸收 释药 (xīshōu)
透黏膜释药 定位与靶向释药
脉冲式给药 自调式给药 自乳化释药
新型释药技术与原理
第二页，共五十二页。
第一节 延缓与控制释药
缓释制剂:用药后能在较长时间内持续(chíxù)释 放药物，长效作用的制剂。一级速率。
控释制剂：药物在预定时间内以可控速率释 放，血药浓度长时间恒定维持在有效浓度 范围内的制剂。零级或接近零级速率。
胃肠道上端稳定性差或吸收利用(lìyòng)差而结肠吸收良好的 药物进行结肠给药。
新型释药技术与原理
第二十四页，共五十二页。
二、生物黏附机制 生物黏附(bioadhesion) 由三种机制产 生。 (1)机械嵌合(qiàn ： hé) (2)相互作用：共价键，作用过于持久强烈，给 药系统不适用。 (3)综合作用：包括不同吸引力(如静电吸引力、 范德瓦尔斯力、氢键和疏水键构成的综合作 用)。
(4)眼部黏膜给药系统：
目的：药物有效在眼部滞留；眼黏膜吸收后，进入病变部位。 特点：起效快、维持(wéichí)时间长。
剂型：滴眼剂和眼膏剂。
必须考虑刺激性及可视性等。
新型释药技术与原理
第二十三页，共五十二页。
(5)阴道及子宫给药系统： 剂型主要有：传统的避孕用阴
道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。 (6)结肠给药系统：
新型释药技术与原理
第八页，共五十二页。
TDDS 的局限性
▪ ①药物起效慢，一般给药后几小时才能起效； ▪ ②多数药物不能达到有效(yǒuxiào)治疗浓度； ▪ ③一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物
不宜设计成TTS； ▪ ④某些制剂的生产工艺和条件较复杂。
新型释药技术与原理
透皮吸收 释药 (xīshōu)
透黏膜释药 定位与靶向释药
脉冲式给药 自调式给药 自乳化释药
新型释药技术与原理
第二页，共五十二页。
第一节 延缓与控制释药
缓释制剂:用药后能在较长时间内持续(chíxù)释 放药物，长效作用的制剂。一级速率。
控释制剂：药物在预定时间内以可控速率释 放，血药浓度长时间恒定维持在有效浓度 范围内的制剂。零级或接近零级速率。
胃肠道上端稳定性差或吸收利用(lìyòng)差而结肠吸收良好的 药物进行结肠给药。
新型释药技术与原理
第二十四页，共五十二页。
二、生物黏附机制 生物黏附(bioadhesion) 由三种机制产 生。 (1)机械嵌合(qiàn ： hé) (2)相互作用：共价键，作用过于持久强烈，给 药系统不适用。 (3)综合作用：包括不同吸引力(如静电吸引力、 范德瓦尔斯力、氢键和疏水键构成的综合作 用)。
(4)眼部黏膜给药系统：
目的：药物有效在眼部滞留；眼黏膜吸收后，进入病变部位。 特点：起效快、维持(wéichí)时间长。
剂型：滴眼剂和眼膏剂。
必须考虑刺激性及可视性等。
新型释药技术与原理
第二十三页，共五十二页。
(5)阴道及子宫给药系统： 剂型主要有：传统的避孕用阴
道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。 (6)结肠给药系统：
新型释药技术与原理
第八页，共五十二页。
TDDS 的局限性
▪ ①药物起效慢，一般给药后几小时才能起效； ▪ ②多数药物不能达到有效(yǒuxiào)治疗浓度； ▪ ③一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物
不宜设计成TTS； ▪ ④某些制剂的生产工艺和条件较复杂。
新型释药技术与原理
自乳化
研究的方法、步骤
自乳化系统的处方筛选：
自乳化释药系统中油相的选择（种类） 自乳化释药系统中表面活性剂、助表面活性剂的
选择（种类）
自乳化释药系统处方优化（伪三相图的制备）
将过量的药物分别加入到所选择的油相中， 于37℃，振荡48h后，离心15min,取上清液 用0.45 m微孔滤膜过滤， 续滤液用乙醇适 量稀释后用HPLC测定，测得药物在不同油 相中的溶解度
自我乳化后所得乳剂粒子的极性 乳剂粒子的极性与乳化剂的HLB值有关，乳 化剂中脂肪酸不饱和度及链长，亲水基团的 分子量，都影响到乳滴极性。乳剂粒子的极 性可用疏水性药物在油／水中的分配系数来 衡量。
药物的释放速率
在 SEDDS 中，药物的释放速率由制剂在水性介质 （pH1.2 或7.4）中的体外溶出实验来衡量。所选择 的处方应具有最高的溶出速率。 体外释药动力学实验一般采用以下几种方法：透析 袋扩散法、总体液平衡反向透析法、离心超滤法、 低压超滤法等。 乳剂粒径越小，油水界面的面积越大，则自乳化所 得乳剂的稳定性越好。药物从乳滴中释放的速度与 粒径、极性有密切关系，公式如下： Q t = f (1/ rK） 其中 Qt 为在不同时刻从油滴扩散入水中的药物量， r 为油滴的粒径，K 为油水分配系数，r 越小，K 越 小，药物释放速率越快。
结语
SEDDS是能提高弱水溶性／脂溶性药物生物利用度的 很有前途的载体系统。它的各种性能都优于乳剂。同时 SEDDS的形式多样，设计者有很多种可能的处方选择。 然而，处方的多样性对SEDDS性质的影响，如微粒结 构、粒径、微粒表面电荷、体内行为等仍然不很清楚， 需要进一步研究。 综上所述，SEDDS是提高脂溶性药物口服吸收的最有 效途径之一，对于提高脂溶性药物的生物利用度有较大 意义，具有很大的发展前景和应用价值。
自乳化释药系统研究进展
自乳化释药系统研究进展作者：张宁宁范玉玲季宇彬来源：《上海医药》2008年第01期中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)01-0031-04自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS)是由油相、表面活性剂(surfactant，SA)、助表面活性剂(cosurfactant，CoSA)组成的固体或液体制剂,其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指37 ℃)及温和搅拌的情况下,自发乳化成粒径为5 μm左右的乳剂［1］。
当含亲水性表面活性剂(HLB>12)较高(＞40%)或同时使用助表面活性剂时,在轻微搅动下，可制得精细的乳剂(粒径＜100 nm),则被称为自微乳化释药系统(self-micro-emulsifying drug delivery systems , SMEDDS) ［1］。
本文就SEDDS研究进展作一综述。
1 SEDDS特点SEDDS制剂可提高难溶性药物和脂溶性药物的溶解度,促进药物的吸收速度和程度,提高药物的生物利用度,还可避免水不稳定性药物的水解及药物对胃肠的不良刺激［2］，SEDDS服用方便，制备简单，适合大规模生产［3］。
SMEDDS适宜用作亲脂性、溶解度低、难吸收、易水解药物的载体。
由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加入抗氧剂,因而SMEDDS也可作为需避光或易氧化药物的载体［4］。
载药SMEDDS口服后在生理体温和胃肠道蠕动作用下,遇胃肠液自发分散成O/W型、粒径小于100 nm的载药乳液,在胃肠道均匀、快速分布,增加了药物的溶解度。
2 SEDDS口服吸收机理胃肠道消化运动提供了体内自乳化所需的搅动，因此SEDDS在与胃肠液接触时可形成微小的乳滴。
有利于提高生物利用度的机理大致包括以下几点:1）提高了药物溶解度并改善了药物溶出。
2）在胃肠液稀释下分散形成精细的乳剂，具有较大的界面积。
口服自乳化释药系统——中药制剂研究新热点
⼝服给药是中药最常⽤的给药途径，然⽽由于⽔溶性差，许多传统的⼝服中药的⽣物利⽤度较低。
为了提⾼该类药物的溶出度，制药业进⾏了各种尝试，如将药物制备成环糊精包合物或采⽤成盐、微粉化等⽅法，但些⽅法易受⼯业化⽣产及稳定性等诸多因素的限制。
近年来，可提⾼难溶性药物⼝服⽣物利⽤度的胶束增溶和脂质载体系统受到⼴泛关注，如油溶液、表⾯活性剂分散体系、⾃乳化系统、脂质体等。
尤其是⾃乳化释药系统(SEDDS)，国外已有环孢素A等⼏产品上市。
相信随着研究⼯作的不断深⼊，不久的将来会有中药SEDDS产品上市。
■SEDDS研究最新进展 ⾃乳化系统的处⽅组成：SEDDS中的药物为难溶性或脂溶性药物，要求药物在油溶液或油/表⾯活性剂(SA)复合系统中性质稳定。
药物对⾃乳化系统的影响程度因药物的性质⽽异，可能会改变油/SA的⽐例，所以必须进⾏处⽅前溶解度和相图试验。
如果药物能和⽔分⼦竞争SA⼄氧基链的氢键结合作⽤，则该药物包合在SEDDS中就会影响其⾃乳化效果。
如果药物疏⽔性很强，不太可能和SA发⽣作⽤，则即使在较⾼浓度下对SEDDS的影响也很⼩或⼏乎没有。
另外，油是SEDDS处⽅中最重要的辅料之⼀，油相在SEDDS中的质量分数⼀般为35%～70%，要求其安全、稳定，能以较少的⽤量溶解处⽅量的药物，即使在低温贮藏条件下也不会有药物析SA的两亲性，易于乳化。
SEDDS⼀般采⽤⾼亲⽔亲油平衡值（HLB）的⾮离⼦SA，最常采⽤的SA有聚⼭梨酯80、聚氧⼄烯油酸酯、不同种类的液体或固体⼄氧基聚氧⼄烯⽢油酯，还有液态卵磷脂、聚氧⼄烯蓖⿇油等。
SEDDS中的助表⾯活性剂(CoSA)可以辅助溶解药物，降低表⾯张⼒，增加界⾯膜流动性，调节HLB值并起到助乳化作⽤。
CoSA分⼦可嵌⼊SA分⼦中，从⽽共同形成微乳的界⾯膜，由此形成的微乳乳滴直径可⼩于100纳⽶。
可作为⼝服SEDDS助表⾯活性剂的物质有⼄醇、丙⼆醇、异丙醇、⽢油、聚⼄⼆醇、⼄⼆醇单⼄基醚、聚⼄⼆醇-8-⽢油⾟酸/癸酸酯等。
自乳化释药系统课件
• 加入油相，搅拌混合均匀 • 体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、
油相在体系中的含量 • 绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。
自乳化释药系统
• 结果：优选的处方中表面活性剂的含量为 20%~40%，助表面活性剂的含量为30%~40%， 油的含量为20%~50%。
• 实验表明：表面活性剂含量在20~50(质量分 数 ) 范围内乳化速率都很快
椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200)
椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812
自乳化释药系统
SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）
选用乳化剂的原则 • 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能
力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。 • 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)，
自乳化释药系统
SEDDS中的油相
油相应具备的性质 • 溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并
在低温贮藏条件下也不会有药物析出 • 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 • 性质稳定、安全
油相在SEDDS中的质量分数 一般为35~70
自乳化释药系统
油的种类
• 天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低
• SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系 统的性质有关（乳化能力）
• 粒径的测定方法 光子矫正光谱技术(PCS) 显微镜观察测定 适当稀释
自乳化释药系统
（3）乳滴所负电荷
己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞 的结合率，促进药物的吸收
Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细 胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮 细胞的相互作用
油相在体系中的含量 • 绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。
自乳化释药系统
• 结果：优选的处方中表面活性剂的含量为 20%~40%，助表面活性剂的含量为30%~40%， 油的含量为20%~50%。
• 实验表明：表面活性剂含量在20~50(质量分 数 ) 范围内乳化速率都很快
椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200)
椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812
自乳化释药系统
SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）
选用乳化剂的原则 • 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能
力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。 • 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)，
自乳化释药系统
SEDDS中的油相
油相应具备的性质 • 溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并
在低温贮藏条件下也不会有药物析出 • 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 • 性质稳定、安全
油相在SEDDS中的质量分数 一般为35~70
自乳化释药系统
油的种类
• 天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低
• SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系 统的性质有关（乳化能力）
• 粒径的测定方法 光子矫正光谱技术(PCS) 显微镜观察测定 适当稀释
自乳化释药系统
（3）乳滴所负电荷
己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞 的结合率，促进药物的吸收
Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细 胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮 细胞的相互作用
缓控释、速释技术的介绍与应用26PPT课件
共制成
1000包
干凝胶颗粒与定量水混合，不经加热 即可快速形成水凝胶，尤其适于老年 人服药。
3.6自乳化释药系统
环孢素自乳化释药系统
【处方】
环孢素
100mg
丙二醇
100mg
无水乙醇
100mg
精制植物油
320mg
聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油 380mg
自乳化释药系统是将药物与油、表面活性 剂、辅助表面活性剂混合制成。亲脂性药 物溶于油溶液，口服后可在胃内乳化。
一.概述
缓、控释制剂定义：系指口服药物在规定释
放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应 的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3～4次
减少至1～2次的制剂。
缓、控释制剂与普通制剂比较
减少用药次数 减少血药浓度的波动 减少副作用 减少总治疗费用
四少
◇吸收和排泄速度不能太快或太慢 (1h <T0.5 >24h) ◇给药剂量应较小 (<1g) ◇应具有大的治疗窗，吸收规则，最好 整个肠道吸收。
60g
聚维酮
120g
乙醇
1930ml
硬脂酸（40目）
115g
包衣液处方（用于每片含120mg主药的片心）
醋酸纤维素（乙酰基值 39.8%）
47.25g
醋酸纤维素（乙酰基值 32%）
15.75g
羟丙基纤维素
22.5g
聚乙二醇3350
4.5g
二氯甲烷
1755ml
甲醇
735ml
速释固体制剂泛指服 用后能快崩解或快速溶解 的固体制剂。它与普通固 体相比具有许多优点：速 崩、速溶、起效快；吸收 充分，生物利用度高；肠 道残留少，不良反应低； 服用方便。
自乳化释药系统(完整版)
SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系
统的性质有关（乳化能力）
粒径的测定方法
光子矫正光谱技术(PCS) 显微镜观察测定 适当稀释
（3）乳滴所负电荷
己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞 的结合率，促进药物的吸收 Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细 胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮 细胞的相互作用 将SEDDS荧光标识后，与Caco2细胞共同培养 3h，测定其结合率，发现带正电的SEDDS比带负电 的荧光结合率高。 显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。
界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张 力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳 化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界 面张力，体系自发地分散成微细液滴。
增溶理论
表面活性剂在高浓度时，形成胶束
大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶
束内部，形成分散的微小液滴
吲哚美辛自乳化释药系统的组成：
大豆油/异丙醇/吐温-80 尼莫地平自乳化释药系统的组成： 大豆油/乙醇/吐温-80
适用制成SEDDS的药物
脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 二氟尼柳
地高辛 布洛芬 地西泮
统的性质有关（乳化能力）
粒径的测定方法
光子矫正光谱技术(PCS) 显微镜观察测定 适当稀释
（3）乳滴所负电荷
己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞 的结合率，促进药物的吸收 Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细 胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮 细胞的相互作用 将SEDDS荧光标识后，与Caco2细胞共同培养 3h，测定其结合率，发现带正电的SEDDS比带负电 的荧光结合率高。 显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。
界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张 力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳 化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界 面张力，体系自发地分散成微细液滴。
增溶理论
表面活性剂在高浓度时，形成胶束
大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶
束内部，形成分散的微小液滴
吲哚美辛自乳化释药系统的组成：
大豆油/异丙醇/吐温-80 尼莫地平自乳化释药系统的组成： 大豆油/乙醇/吐温-80
适用制成SEDDS的药物
脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 二氟尼柳
地高辛 布洛芬 地西泮
自乳化ppt课件
水、混合乳绘制伪三元相图，并根据乳化后粒径大小 画自乳化区。
❖ 根据伪三元相图，结合自乳化体系的效果、黏度等因 素，选择自乳化介质处方。将药物加入到自乳化介质 使药物溶解，即得自乳化制剂。
17
18
自乳化释药系统的体外评价
在用水大量稀释后，体系自乳化能力 自乳化制剂的外观为澄清透明的液体，加水稀释 约50倍后仍为澄清液体。
7
自乳化的组分
药物
❖ 脂溶性或水难溶性的药物
❖ 不同的药物对SEDDS的影响也是不一样的，这取 决于药物/自乳化系统的物理化学相容性，这一 点可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活 性剂的比例进行优化。
❖ 目前，以化学药为活性成分的SEDDS 国外有不 少报道如：利多卡因、硝苯地平、卡马西平、 灰黄霉素、环孢素、卡马西平、辅酶Q10 等， 对中药脂溶性活性成分或水难溶性活性成分的 SEDDS，国内外均未见报道。
13
研究的方法、步骤
❖ 自乳化系统的处方筛选： 自乳化释药系统中油相的选择（种类） 自乳化释药系统中表面活性剂、助表面活性剂的
选择（种类） 自乳化释药系统处方优化（伪三相图的制备）
14
❖ 将过量的药物分别加入到所选择的油相中， 于37℃，振荡48h后，离心15min,取上清液 用0.45 m微孔滤膜过滤， 续滤液用乙醇适 量稀释后用HPLC测定，测得药物在不同油 相中的溶解度
6
SEDDS的优势
难溶性药物的口服给药制剂中，SEDDS有很多势: 1 在自乳化制剂中，药物以溶解状态存在于自乳化所
形成的小油滴中，故难溶性药物的溶出过程不再成 为其体内吸收的限速步骤川; 2 脂质材料可增加药物的溶解度，从而提高其生物利 用度; 3 通过增加药物的淋巴转运，减小首过效应，直接或 间接地提高生物利用度 4 由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加人抗 氧剂，故SEDDS可用于制备需避光或易氧化的药物 的制剂。
❖ 根据伪三元相图，结合自乳化体系的效果、黏度等因 素，选择自乳化介质处方。将药物加入到自乳化介质 使药物溶解，即得自乳化制剂。
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自乳化释药系统的体外评价
在用水大量稀释后，体系自乳化能力 自乳化制剂的外观为澄清透明的液体，加水稀释 约50倍后仍为澄清液体。
7
自乳化的组分
药物
❖ 脂溶性或水难溶性的药物
❖ 不同的药物对SEDDS的影响也是不一样的，这取 决于药物/自乳化系统的物理化学相容性，这一 点可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活 性剂的比例进行优化。
❖ 目前，以化学药为活性成分的SEDDS 国外有不 少报道如：利多卡因、硝苯地平、卡马西平、 灰黄霉素、环孢素、卡马西平、辅酶Q10 等， 对中药脂溶性活性成分或水难溶性活性成分的 SEDDS，国内外均未见报道。
13
研究的方法、步骤
❖ 自乳化系统的处方筛选： 自乳化释药系统中油相的选择（种类） 自乳化释药系统中表面活性剂、助表面活性剂的
选择（种类） 自乳化释药系统处方优化（伪三相图的制备）
14
❖ 将过量的药物分别加入到所选择的油相中， 于37℃，振荡48h后，离心15min,取上清液 用0.45 m微孔滤膜过滤， 续滤液用乙醇适 量稀释后用HPLC测定，测得药物在不同油 相中的溶解度
6
SEDDS的优势
难溶性药物的口服给药制剂中，SEDDS有很多势: 1 在自乳化制剂中，药物以溶解状态存在于自乳化所
形成的小油滴中，故难溶性药物的溶出过程不再成 为其体内吸收的限速步骤川; 2 脂质材料可增加药物的溶解度，从而提高其生物利 用度; 3 通过增加药物的淋巴转运，减小首过效应，直接或 间接地提高生物利用度 4 由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加人抗 氧剂，故SEDDS可用于制备需避光或易氧化的药物 的制剂。
自乳化释药系统PPT文档43页
自化释药系统
11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。—— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。—— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
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自乳化释药系统
中药药剂学教研室
沈雪梅
自乳化释药系统的概念
药物 油相 表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊） self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS
自乳化给药系统的主要特征
在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促 使下乳化，形成粒径在100~500nm的水包油型 乳剂 乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液 体
SEDDS的处方设计
处方设计基本原则—选择最简单、有效的处方 辅料的种类降到最少 选用毒DDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合 在一起进行优化
吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选
增溶过程是自发进行的过程
有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之
间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳
SEDDS的吸收特点 胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力 SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释 下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表 面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出 SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使 药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上 皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收 微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子 通过胃肠道上皮细胞时的障碍
SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）
选用乳化剂的原则 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能 力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)， 形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成 更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢， 还会对胃肠道产生刺激。 安全性 毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激 胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜 渗透性的不可逆性改变
吲哚美辛自乳化释药系统的组成：
大豆油/异丙醇/吐温-80 尼莫地平自乳化释药系统的组成： 大豆油/乙醇/吐温-80
适用制成SEDDS的药物
脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 二氟尼柳 地高辛 布洛芬 地西泮
SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳 定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的 选择
可口服的有机溶剂 助乳化剂的种类 醇类： 乙醇、甘油、乙二醇、 PEG、丙二醇 聚甘油酯类： 聚甘油-6-二油酸醋 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 助乳化剂的作用 增加溶解性能 减少主要表面活性剂的用量 SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可 促进溶解表面活性剂及药物 调节HLB值，增加界面膜的流动性 辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形 成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性， 有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于 1OOnm。
界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张 力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳 化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界 面张力，体系自发地分散成微细液滴。
增溶理论
表面活性剂在高浓度时，形成胶束
大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶
束内部，形成分散的微小液滴
结果：优选的处方中表面活性剂的含量为
20%~40%，助表面活性剂的含量为30%~40%， 油的含量为20%~50%。
实验表明：表面活性剂含量在20~50(质量分 数)范围内乳化速率都很快 认为表面活性剂含量不是处方的关键因素， 乳滴粒径可以作为处方筛选的重要指标
制备方法 在自乳化区内，以表面活性剂用量最少为 原则，选出处方，加入吲哚美辛或尼莫地平， 达到规定的浓度，搅拌使药物全部溶解，得澄 清液体。
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。 可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比 例进行优化
SEDDS中的油相
油相应具备的性质 溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并 在低温贮藏条件下也不会有药物析出 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 性质稳定、安全 油相在SEDDS中的质量分数 一般为35~70
油的种类
天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低 经结构改造或水解的植物油 流动性好、溶解性和自乳化 能力强 改良的大豆油 花生油 橄榄油 红花油 半合成中链脂肪酸酯（C8~C10） 具有类似表面活性剂的两 亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强 丙烯基乙二醇月桂酸酯 聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯 三甘油辛酸/癸酸酯 甘油油酸酯 2-辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯 (Arlace l80) 椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200) 椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812
需要考虑 SEDDS最终要制成软胶囊供使用 如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物 质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致 药物沉淀 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药 物的溶解力
例 环孢素SEDDS软胶囊 1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg 2.制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混 匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。
用水口服后，在胃肠道中形成O/W型微乳 环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和 骨髓移植的抗排斥反应 不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇 环孢素SEDDS的生物利用度为W/O型乳剂软 胶囊的170%~233%，平均剂量减少16%，排斥 反应发生率由54%降到40%。
SEDDS的质量评价
SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表 面活性剂混合制成
这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年
20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作
疏水性药物的载体 20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增 多
Schulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中
加入中链醇后，乳剂变成透明液体 这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳 定的油水混合系统即微乳 1994年5月德国上市的环孢毒为自乳化系统的 软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自 微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使 肾移植排斥反应发生率降低。 上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂 ritonavir和saquinavir 自乳化释药系统也是药物研究的一个热点
自乳化释药系统的特点
(1)体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕 动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm (2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态 药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收 的速度和程度 抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS，其 口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5~7倍 （3）提高药物的稳定性 可减少药物的水解
(4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅 速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布， 从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而 引起的刺激。
(5)制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方 便
SEDDS的处方组成
油相
硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、 亲脂性活性成分、抗氧剂、香料 表面活性剂 非离子表面活性剂 两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇 酯、有机酸等）
表面活性剂： 聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80 泊洛萨姆F68 助表面活性剂：聚乙二醇400、异丙醇、乙醇 油： 大豆油
表面活性剂、助表面活性剂按照 1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液 加入油相，搅拌混合均匀 体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、 油相在体系中的含量 绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。
常用的乳化剂
液态卵磷脂
(Ophase 31) 聚乙二醇甘油酯 聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL) 聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯 (Tagat TO) 聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯 (吐温-80) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 (Labrasol)
辅助表面活性剂（助乳化剂）
一、自乳化速率 评价SEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标 实验方法 肉眼观察 用37℃恒温的溶出介质 (pH1.2或 pH7.4)，以不同比例稀释SEDDS，轻微搅拌后用肉 眼观察完全乳化（分散）的时间，来代表其自乳化 速率。 测定粒径 乳化完成，用光子相关分光光度计 (PCS)测定微粒大小。 在显微镜下观察自乳化过程，显示机制为小乳 滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴，而不是 乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过 75，系 统黏度较大，自乳化速率会减慢。
自乳化的机制
形成SEDDS的两个条件 较低的油水界面张力 较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很 小的能量，乳剂就可自发形成
界面膜—液晶层理论
在二元混合物（油—非离子表面活性剂）中加
入水 油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形 成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相 内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界 面被打破，即形成乳滴 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不 稳定性增加，有利于油-水界面的破裂
SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系
中药药剂学教研室
沈雪梅
自乳化释药系统的概念
药物 油相 表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊） self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS
自乳化给药系统的主要特征
在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促 使下乳化，形成粒径在100~500nm的水包油型 乳剂 乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液 体
SEDDS的处方设计
处方设计基本原则—选择最简单、有效的处方 辅料的种类降到最少 选用毒DDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合 在一起进行优化
吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选
增溶过程是自发进行的过程
有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之
间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳
SEDDS的吸收特点 胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力 SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释 下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表 面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出 SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使 药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上 皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收 微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子 通过胃肠道上皮细胞时的障碍
SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）
选用乳化剂的原则 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能 力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)， 形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成 更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢， 还会对胃肠道产生刺激。 安全性 毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激 胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜 渗透性的不可逆性改变
吲哚美辛自乳化释药系统的组成：
大豆油/异丙醇/吐温-80 尼莫地平自乳化释药系统的组成： 大豆油/乙醇/吐温-80
适用制成SEDDS的药物
脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 二氟尼柳 地高辛 布洛芬 地西泮
SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳 定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的 选择
可口服的有机溶剂 助乳化剂的种类 醇类： 乙醇、甘油、乙二醇、 PEG、丙二醇 聚甘油酯类： 聚甘油-6-二油酸醋 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 助乳化剂的作用 增加溶解性能 减少主要表面活性剂的用量 SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可 促进溶解表面活性剂及药物 调节HLB值，增加界面膜的流动性 辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形 成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性， 有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于 1OOnm。
界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张 力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳 化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界 面张力，体系自发地分散成微细液滴。
增溶理论
表面活性剂在高浓度时，形成胶束
大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶
束内部，形成分散的微小液滴
结果：优选的处方中表面活性剂的含量为
20%~40%，助表面活性剂的含量为30%~40%， 油的含量为20%~50%。
实验表明：表面活性剂含量在20~50(质量分 数)范围内乳化速率都很快 认为表面活性剂含量不是处方的关键因素， 乳滴粒径可以作为处方筛选的重要指标
制备方法 在自乳化区内，以表面活性剂用量最少为 原则，选出处方，加入吲哚美辛或尼莫地平， 达到规定的浓度，搅拌使药物全部溶解，得澄 清液体。
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。 可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比 例进行优化
SEDDS中的油相
油相应具备的性质 溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并 在低温贮藏条件下也不会有药物析出 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 性质稳定、安全 油相在SEDDS中的质量分数 一般为35~70
油的种类
天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低 经结构改造或水解的植物油 流动性好、溶解性和自乳化 能力强 改良的大豆油 花生油 橄榄油 红花油 半合成中链脂肪酸酯（C8~C10） 具有类似表面活性剂的两 亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强 丙烯基乙二醇月桂酸酯 聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯 三甘油辛酸/癸酸酯 甘油油酸酯 2-辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯 (Arlace l80) 椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200) 椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812
需要考虑 SEDDS最终要制成软胶囊供使用 如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物 质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致 药物沉淀 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药 物的溶解力
例 环孢素SEDDS软胶囊 1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg 2.制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混 匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。
用水口服后，在胃肠道中形成O/W型微乳 环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和 骨髓移植的抗排斥反应 不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇 环孢素SEDDS的生物利用度为W/O型乳剂软 胶囊的170%~233%，平均剂量减少16%，排斥 反应发生率由54%降到40%。
SEDDS的质量评价
SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表 面活性剂混合制成
这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年
20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作
疏水性药物的载体 20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增 多
Schulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中
加入中链醇后，乳剂变成透明液体 这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳 定的油水混合系统即微乳 1994年5月德国上市的环孢毒为自乳化系统的 软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自 微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使 肾移植排斥反应发生率降低。 上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂 ritonavir和saquinavir 自乳化释药系统也是药物研究的一个热点
自乳化释药系统的特点
(1)体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕 动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm (2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态 药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收 的速度和程度 抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS，其 口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5~7倍 （3）提高药物的稳定性 可减少药物的水解
(4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅 速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布， 从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而 引起的刺激。
(5)制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方 便
SEDDS的处方组成
油相
硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、 亲脂性活性成分、抗氧剂、香料 表面活性剂 非离子表面活性剂 两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇 酯、有机酸等）
表面活性剂： 聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80 泊洛萨姆F68 助表面活性剂：聚乙二醇400、异丙醇、乙醇 油： 大豆油
表面活性剂、助表面活性剂按照 1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液 加入油相，搅拌混合均匀 体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、 油相在体系中的含量 绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。
常用的乳化剂
液态卵磷脂
(Ophase 31) 聚乙二醇甘油酯 聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL) 聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯 (Tagat TO) 聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯 (吐温-80) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 (Labrasol)
辅助表面活性剂（助乳化剂）
一、自乳化速率 评价SEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标 实验方法 肉眼观察 用37℃恒温的溶出介质 (pH1.2或 pH7.4)，以不同比例稀释SEDDS，轻微搅拌后用肉 眼观察完全乳化（分散）的时间，来代表其自乳化 速率。 测定粒径 乳化完成，用光子相关分光光度计 (PCS)测定微粒大小。 在显微镜下观察自乳化过程，显示机制为小乳 滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴，而不是 乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过 75，系 统黏度较大，自乳化速率会减慢。
自乳化的机制
形成SEDDS的两个条件 较低的油水界面张力 较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很 小的能量，乳剂就可自发形成
界面膜—液晶层理论
在二元混合物（油—非离子表面活性剂）中加
入水 油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形 成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相 内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界 面被打破，即形成乳滴 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不 稳定性增加，有利于油-水界面的破裂
SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系