11时辰药理学与临床合理用药2017)

近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
二、ChP 概
念
◎时辰药理学(Chronopharmacology,ChP) 机体的各种机能活动、生长繁殖及 又称时间药理学…………? 研究药物和机体内源性
某些细微的形态结构，随着时间推 生物节律关系的科学 移而出现的有规律性的改变.
药物 机体 生物节律/生物周期 Question ? 1.什么是生物节律？ 2.有哪些形式? 3.生物节律怎么影响药物作用?
肾小球滤过率 (生物活动期:好) 尿液pH值 肾功能
反映 肾血流量 昼夜节律 肾排泄率
昼夜节律
⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄 生物活动期----亲水性药物的肾排泄较快
机体节律性对药物排泄的影响
⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低 Question 酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原 因①口服吸收多(pH值低)②游离药物浓度高③经肾 小管重吸收多)
昼 夜 节 律
人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高
大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短
肝药酶活性
四、机体节律性对药物排泄的影响
胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强
时辰药效学 ◎哮喘---夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利
茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响， 缓释剂晚间给药优于一日两次给药
◎抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用
◎原发性高血压患者----早上服用抗高血压药
◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药 ◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适
比其他时间用药高出40倍。
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化
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Question
◎什么是时辰药理学
◎这个概念什么时候提出的?
◎对医/药学有什么指导意义? ◎怎么指导临床合理用药?
概
一、发展史
述
时辰药理学又称为时间药理学
20世纪50年代开始研究的一门边缘学科
70年代--------医学界所重视
时辰药效学
时辰药动学 机体的生物节律 药物吸收、分布、代谢 及排泄的时辰差异
时 辰 药 效 学
剂型/剂量/给药途径/批号相同
同一药物给药时间不同
药效明显不同
Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？ 传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比 洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最 高） 青霉素皮试：反应峰值23:32
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消炎痛——19：00服药的达峰时间比7：00服药的达峰时 间延长40％。
青霉素——皮试每日节律为，阳性反应率在7：00～11： 00最低，23：00最高。
胰岛素——糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00左右， 若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。 强心甙——心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，
时辰药理学的临床应用
一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻
二、心血管系统类药物
1.降血压药
◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型
即清晨起床后迅速上升
时辰药理学的主要研究内容
◎时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响 ◎时辰药效学（chronopharmacodynamics）
研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作
用，即时辰药效学。
时辰药动学
一、机体节律性对药物吸收的影响 ㈠口服
影响药物吸收因素 药物理化性质、生物膜面积与结构 胃酸分泌、胃液pH值 胃酸上午10开始分泌↑ 胃肠道血流量 晚上10点高峰 节律性 饭后增加 胃肠蠕动、胃排空 细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度
尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在
4:00～8:00，而峰值在正午到傍晚。
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内分泌具有昼夜节律
各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多
有昼夜节律。
人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，
清晨觉醒后达到峰值； 人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉 醒时。
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Question
1. 不同形式的生物节律对疾病的发生\ 发展及转归有影响否?怎么影响? 2.生物节律对药物作用有影响否? 什么 影响?
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmax 早
早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向
机体节律性影响药物吸收
Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和 AUC不同，产生的药效亦就不同。
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
Question 影响药物分布的因素有哪些?
苯 丙 胺
苯 丙 胺
酸性尿(夜间或清晨)
碱性尿(白天)
近年来时辰药动学研究中涉及的药物
激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂
鸦片制剂
治疗精神病的药物
化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药 ※β受体阻断药 ※钙通道拮抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEI
◎药物与血浆蛋白的结合 ◎组织器官的血流量 昼夜节律性
◎体液pH值及药物的解离度
◎药物与组织的亲和力
◎体内屏障
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律 血浆蛋白含量 及生物活性 血浆蛋白结合率 血浆游离药物浓度 健康成人 峰值---16:00 谷值----4:00 下午高 夜间低 ？ 老年人 峰值---8:00 谷值--4:00 上午高 夜间低 ？
8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低
Leabharlann Baidu压-----双峰一谷型
降血压药
原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高 夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰 Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个 时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高 血压，应在何时应用降压药最好？为什么？
第十三章
时辰药理学与临床合理用药
Chronopharmacology and clinical rational administration
吗啡——15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。 赛赓定——抗组胺作用在7：00给药，疗
效可持续15～17h，
19：00给药则只能维持6～8h。 给药时间与疗效有密切关系
时辰药效学 例 ◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍 ◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱 ◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00 ～11∶00最低 23∶00-----------最高 ◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好
血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性
机体昼夜节律对药物分布的影响 一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高 结合率>80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白 结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果 Question
1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分 析血浆蛋白结合率>80%，Vd低的药物在什么时间用药可 降低其毒性? 2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给 药时间?
Question 不同时间给药,吸收不同?
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳 早上Tmax＜晚上Tmax 晚上酌情加量 早上Cmax＞晚上Cmax 保持疗效：？ ☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律 ㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差 18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱, 21:00 吸收最好，效果最好
地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化
地西泮
口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化 静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药， 血浆蛋白结合率也高
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早上给予水溶性药, 首关消除?生物利用度? 三、机体节律对药物代谢的影响
人肝血流量8:00时最高,14:00最低 肝血流量 药 物 在 肝 代 谢 主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高
3.生物节律、机体功能、药物作用的关系
◎胆汁分泌高峰夜晚
◎COX活性凌晨最高 ◎心肌缺血 上午6～12时最明显
夜晚 胆绞痛峰值?? 风湿性关节痛峰值?? 凌晨 心源性猝死与心肌梗死 最易发生在?? 上午7～11时
疾病的发生、发展及转归
生物节律 Question
影响
人体生理功能
1.不同时间给药，其疗效存在差异？ 2.不同时间给药,药物吸收\分布\代谢\排泄有影响否?
2
哌替啶 早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注的 药物吸收率高出3.5倍。 6：00肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除 率为605±236ml/min。 18:00～23:00肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、 总清除率为1029±226ml/min。 药物动力学随“生物节律”发生周期性变化
药物毒性的昼夜节律
◎药物急性毒性的昼夜节律 §尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% §小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:00~4:00给药死亡率仅10%; ◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间
Summary
CPh
药物 生物节律
人体生理机能
疾病发生、发展及转归
药动学 药效学 不良反应
Question ①CPh的意义？②CPh的研究内容？
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动 人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律 发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常 2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据 3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据
光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的
视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）
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生物钟特点
谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递
质
生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗
的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐
?
2.生物节律的形式
1.概念 机体的某些机能活动 规律性变化 生长繁殖 细微的形态结构
2.生物节律或生物周期概 念
长时程节律（如月经周期） 中时程节律（24小时昼夜节律） 短时程节律（如心跳、呼吸节律） 近年节律性：冬眠、洄游、迁徙
生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）
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生物钟特点
渐漂移.
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常见的昼夜节律
睡眠—觉醒的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律：

体温、心率：昼夜节律和睡眠—觉醒节律同 步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜 间睡眠时，体温较低，心率较慢。
血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉 压也有相同的节律。

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常见的昼夜节律
单胺类递质的昼夜节律：


脑内5-HT含量昼期高于夜期；
血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好 相反； 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜 间。

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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律
血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低
而胰高血糖素浓度在明期较高；
游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；
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血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性 磷酸酶则具有夜高昼低的特点；