雷帕霉素免疫抑制和抗肿瘤双重效应的研究进展

雷帕霉素免疫抑制和抗肿瘤双重效应的研究进展雷帕霉素（RAPA）是一种大环内酯类抗生素，最初RAPA在临床上主要作为一种强力的免疫抑制剂而广泛使用，其对多种自身免疫性疾病有显著疗效，而且在器官移植术后显示出良好的抗排斥反应活性，副作用较小，近年来又发现其具有抗肿瘤作用，是一种具有免疫抑制和抗肿瘤双重作用的药物。

本文就雷帕霉素（RAPA）双重药理作用的研究进展作一简要综述。

标签：雷帕霉素；免疫抑制剂；抗肿瘤传统的免疫抑制剂如硫唑嘌呤（AZA）、环孢素（CsA）等在临床上得到广泛应用，但其过敏反应、肝肾毒性、骨髓抑制等副反应屡见不鲜，尤其会带来一个严重的并发症，那就是增加肿瘤风险，Guba等[1]动物实验发现，环孢素A可诱发小鼠原发和转移性肿瘤发生，新型免疫抑制剂雷帕霉素免疫效应是环孢素10倍以上，而且还具备抗肿瘤效应，免疫抑制剂量（1.5mg/kg）的雷帕霉素（Rapamycin，RAPA）可以使小鼠肝脏原发与转移性肿瘤的体积缩小70%，使鼻咽部肿瘤的体积缩小87%，可显著延长带瘤小鼠的生存周期。

它的双重功效不仅可以使其单独针对性应用于临床，还可以应用于需免疫抑制和抗肿瘤联合治疗的交叉领域。

1 雷帕霉素RAPA是Vezina和She gal从加拿大Rapa Nui岛的土壤中分离的一种具有抗真菌作用的三烯大环内酯类化合物，分子式为C51H79NO13，化学结构与同类免疫抑制剂他克莫司（FK506）相似，为白色或微黄色固体结晶，熔点为183～185℃，亲脂性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇等有机溶剂，几乎不溶于乙醚和水。

最初被研究作为低毒性的抗真菌药物，从1977年发现其具有免疫抑制作用，1989年把RAPA首次作为治疗器官移植排斥反应药物，近年又发现其具有抗肿瘤的作用，其独特的双效性使其具有广阔的临床开发应用前景。

2 雷帕霉素的作用机制2.1 雷帕霉素的免疫抑制机制（1）雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，将免疫细胞（T细胞和B细胞）滞留于G1/S期，阻止免疫细胞进入S期及抑制DNA的合成，从而抑制免疫细胞的生长、增殖[2]。

（2）雷帕霉素抑制IL-2以及其他的免疫分子的合成，从而抑制机体免疫功能的发挥[3-4]。

（3）抑制IgG和供者特异性抗体（细胞毒抗体）产生。

2.2 雷帕霉素的抗肿瘤机制（1）雷帕霉素通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制细胞从G1到S期的细胞周期的转换，将细胞滞留于G1期，使细胞不能进行DNA复制，不能进行正常的细胞分裂[5]。

（2）雷帕霉素可调控肿瘤细胞自噬、改变肿瘤生长微环境，进而诱导肿瘤细胞凋亡[6-8]。

（3）雷帕霉素能够抑制新生血管生成和肿瘤侵袭，抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管内皮增殖[9-10]。

（4）雷帕霉素能够影响肿瘤细胞对能量的合成和利用[11]。

3 雷帕霉素与疾病治疗3.1 免疫抑制效应在疾病治疗中的应用雷帕霉素作为免疫抑制剂，以前一直以对同种抗原的无反应性、逆转进行性排斥反应、消除加速型排斥反应、与其他免疫抑制剂的协同作用等优点广泛用于风湿免疫性疾病和器官移植术后，随着研究的进一步深入和临床实验的逐步展开，其强效、全面而且肾毒性小等亮点将更好地服务于临床。

目前在临床上，风湿免疫性疾病的治疗主要以预防和控制病情为主，现阶段不管是非甾类抗炎药、传统免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等均不甚理想，存在较大的毒副作用，因此，雷帕霉素的出现为风湿免疫性疾病的治疗提供了新的选择。

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、侵蚀关节使关节受损的自身性免疫性炎症疾病，滑膜炎是类风湿关节炎的主要症状，如不及时治疗最终会导致关节畸形以及影响关节的功能。

有研究[12] 表明滑膜细胞能分泌大量促炎症细胞因子并且释放出多种基质金属蛋白酶，进而会发生滑膜炎，导致关节炎症。

Cejka 等[13]研究发现，雷帕霉素具有减少滑膜破骨细胞形成，保护关节避免骨骼侵蚀和软骨损失的作用。

进一步研究[14] 表明可能是由于雷帕霉素抑制mTOR信号通路，导致IL-2表达下调，使得T细胞停滞在的G1/S期，T细胞增殖受到抑制，抑制自身的免疫反应所致。

同时其控制免疫因子释放、逆转肾小球肥大、抑制纤维化等独特性质在肾病治疗中也得到越来越多的关注。

3.2 抗肿瘤效应在疾病治疗中的应用肿瘤是危害人类生命和健康的重大疾病，它是环境（化学、物理、生物因素）和基因相互作用的结果，其发生、发展机制极其复杂，目前随着肿瘤患者的日趋增多，放化疗等传统性治疗手段面对这一全球性课题时已捉襟见肘，尤其是中晚期肿瘤转移患者，放化疗带来的身体伤害和高危风险让我们迫切地去追逐一种更高效、更缓和的先进治疗方法，由此，包括mTOR受体抑制剂雷帕霉素在内的靶向生物制剂应运而生，为我们提供了新的方向。

在许多肿瘤细胞系和动物模型中，雷帕霉素具有时间和浓度依赖性的抗肿瘤效应，例如：肺类癌是一组发生于胃肠道和其他器官嗜铬细胞的新生物，其临床、组织化学和生化特征可因其部位不同而异，具有神经内分泌功能，Anagnostou 等[15]研究说明了肺类癌是种mTOR高表达的肿瘤；Moreno等[16]用雷帕霉素处理了类癌细胞系BON1以及NCI-H727之后，发现两个细胞系的增殖活性受到明显抑制。

白血病是一类常见的造血干细胞异常的恶性克隆性血液肿瘤疾病，目前对于白血病发病机制的研究是个热点问题，新近研究显示：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路调控失常与白血病发病存在相关性，在多种白血病中有PI3K/Akt/mTOR信号通路组成性激活，其过度活化已成为大部分急性髓系白血病（AML）原始细胞存活的必需条件，余在慢性粒细胞性白血病（CML）细胞、B淋巴细胞性白血病（B-ALL）细胞中也均呈现PI3K/Akt/mTOR信号通路过度活化。

目前，RAPA在白血病中的抗肿瘤作用已被证实[17]，RAPA及类似物作为VEGF等血管生成相关因子抑制剂而控制白血病细胞进展的效果得到肯定[18]。

近年实验中，雷帕霉素在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等多种肿瘤系中的抗肿瘤效应被逐渐挖掘，其临床试验也随之逐步开展，其中一项临床试验[19] 就肯定了雷帕霉素单药治疗晚期肝癌的疗效：选取21例肝细胞肝癌和9例胆管细胞肝癌患者，每天单独给予雷帕霉素，控制其血药浓度在4～15ng/mL之间，疗程后用影像学评估治疗效果，结果肝细胞肝癌患者中1例获得部分缓解，5例得到3个月稳定期，中位生存期延长至6.5个月，胆管细胞肝癌中3例获得疾病稳定，中位生存期达到7个月，初步证实了雷帕霉素可以改善该类病人的预后。

进一步实验还发现雷帕霉素可与其他抗肿瘤药物产生协同作用，其中Hosono[20]研究发现，雷帕霉素可以提高激素受体（-）、Her2（+）的乳腺癌细胞系对5-氟尿嘧啶的敏感性。

当然雷帕霉素的抗肿瘤效应还需大量临床实验来进一步证实，因此，雷帕霉素及其衍生物的抗肿瘤谱及其敏感性和耐药性的分子标志物的筛选、副反应监测及处理、临床药效评估及与其他药物联合作用效果的深入探讨都将是今后研究的着重点。

3.3 免疫抑制效应和抗肿瘤效应在疾病治疗中的同时应用传统免疫抑制剂在抑制免疫功能的同时，已被证实还可能增加肿瘤发生和复发转移的风险，如肝癌后肝移植术后患者长期使用免疫抑制剂，降低了其机体整体免疫力，预防术后肿瘤复发和转移问题成为焦点。

Srinath等[21]对符合米兰标准的227例肝癌肝移植患者进行了一项回顾性病例对照研究，两组患者：106例使用他克莫司及霉酚酸酯，121例使用RAPA。

结果显示RAPA组患者的无瘤生存率明显高于他克莫司组，且其1、3、5年生存率（94%、85%、80%）明显高于他克莫司组（79%、66%、59%），差异有统计学意义，而两组的不良反应发生率没有统计学差异。

提示肝癌肝移植术后患者使用RAPA 可以抑制肿瘤复发，提高其无瘤生存率及生存率，且不增加不良反应发生率。

目前治疗白血病最有效方法是进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），术后我们都会使用免疫抑制剂来抗排斥反应，这样就对肿瘤的控制能力下降，因此移植术后肿瘤复发和感染时常发生，临床上急需找到一种既能有效抑制机体的免疫功能又能抑制肿瘤的药物，有研究证明RAPA能较好的解决这个问题。

作为一种具有免疫抑制和肿瘤抑制双重效应的药物，RAPA为使用免疫抑制剂后预防肿瘤发生和复发带来曙光，其在这一交叉领域中必然会扮演越来越重要的角色。

4 结论近年来，雷帕霉素在临床多种疾病中的疗效得到广泛研究，作为一种新型免疫抑制剂，基于其免疫抑制功效强大，而且目前尚未发现明显毒副反应等优点，其在风湿免疫系统性疾病、心血管系统疾病、神经性疾病、器官移植术后降低免疫排斥以及对肾脏功能的修复等多类疾病治疗中均具有良好的效果。

同时越来越多的研究表明，雷帕霉素在肿瘤综合治疗中发挥的抗肿瘤效应得到肯定，它为研发新型靶向抗肿瘤药物提供新的思路，甚至可能改善基因耐药患者的药物敏感性。

目前雷帕霉素作为一种既有免疫抑制作用又能抗肿瘤的双效药物在临床应用研究中仍处于初级阶段，还有很多有待解决的问题，如雷帕霉素应用中可能出现的高脂血症、易感染、肝功能损伤、稳定性和溶解性差等缺点，随着研究进展，相信这些问题将会逐渐克服。

mTOR信号通路与多种疾病具有直接或间接的联系，雷帕霉素要与mTOR通路发生特异性结合才能充分发挥作用，因此，深入研究雷帕霉素与mTOR信号通路关联的分子机制、进一步探讨mTOR信号通路是否同其他通路具有协同作用将为雷帕霉素更好地应用于临床提供理论基础，推动临床靶向分子治疗的进展。

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