生化遗传学PPT课件
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源自文库
Hbα
16p13.33→P13.11 5′ IVS1 IVS2
3′
31 32 99
.
100 141
13
2、β珠蛋白基因簇:位于11p15.4-pter
5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ→δ→β→3′
胚胎期
5′ ε
Hbβ
胎儿期
成人期
Gγ Aγ ψβ δ β 3′
11p15.4-pter
IVS1 IVS2
5′
出生3个月后:γ迅速降低 HbA 占优势
在整个过程中,各Hb消失是很协调的。
.
17
(三)血红蛋白病的种类
异常血红蛋白病:
血红蛋白病
由于珠蛋白基因异常而导致 合成的珠蛋白肽链结构与功能
发生异常。
地中海贫血综合征:
珠蛋白基因缺失或缺陷而致
珠蛋白肽链合成速率降低。
.
18
1、 异常血红蛋白病
(1)异常血红蛋白病种类 至今异常血红蛋白病1004种。
5
血红蛋白的结构
类α链:(α、 ζ )141个aa
类β链:(β、δ、 γ、ε)146个aa
血红蛋白α链, α 血红蛋白
螺旋结构。
β链
.
6
肽链上氨基酸按一定方式卷曲成α螺旋,N-C端分成8个 螺旋段,各段经H键或离子键相互靠扰,形成三维空间, 则非极性氨基酸位于内部,极性氨基酸在外部,血红素 位于肽链折叠的口袋中,这位置可结合O2、CO2等。
第十章 生化和分子遗传病
-----是由于遗传物质改变,以及遗传物 质对蛋白质(酶)的合成及机体代谢控 制的改变而造成的。
.
1
第一节 分子病
运输性蛋白病
凝血因子缺乏
分子病
(根据异常蛋白的功能和分布分为)
免疫蛋白缺陷病 膜转运蛋白病
受体蛋白病
胶原蛋白病
.
2
一、血红蛋白病
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是由 于基因突变导致珠蛋白结构异常或合成量 异常而引起的疾病。
3′
30 31 104
105 146
在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上
的排列顺序一致。
.
14
基因
2
1 2 1
转录 翻译
珠蛋白链
G A 1
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F A2 A
Hb类 型
胚胎Hb
.
胎儿Hb 成人Hb
15
常为AD遗传。
.
24
(2)异常血红蛋白病的分子机制
①置换突变: 错义突变--HbS 无义突变—Hb Mckees-Rock,TAT-TAA 终止密码变异:α第142 UAA为终止密码, 如UAA→CAA为编码谷酰胺突变形成 Hb Constant Spring 病,有172个aa
.
25
②移码变异:如Hb Wayne病,ɑ链138UCC 丢失C。 ③整码突变:
.
7
一级结构:
类α链: 141个aa 类β链: 146个aa
.
8
二级结构: α螺旋
三级结构:非螺旋处通过氢键或离子键折叠。
分为8段,A、B、C、D、E、F、G、H
.
9
四级结构
两条类α链和两条类β链聚合而成。
.
10
2、Hb发育变化
表10-1正常人体血红蛋白
血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段
4 6 8 出生 2
468
妊娠月龄
.
出生月龄
16
胚胎早期:先合成ξ 、ε 同时或稍后合成α、γ 组成HbGower1 ξ 2ε2 HbGower2 α2ε2 HbPortland ξ 2γ2、 HbFα2γ2
8周以后: ξ 、ε渐消失,γ达高峰,因此
HbFα2γ2上升 而且开始合成β 36周后:β急速上升,γ速度下降,且大量合成β
.
19
镰状细胞贫血症(AR遗传) β6谷氨酸(亲水极性)→缬氨酸(非
极性疏水),使易溶于水的分子外部出现 一个疏水的区域,溶解度下降5倍,红细胞 镰变。
.
20
.
21
HbS/HbS,预后不佳。 HbA/HbS,无症状/轻度贫血。
HbS
.
22
血红蛋白M病( HbM) (遗传性高铁血红 蛋白病,AD) :
类α : α 、 ξ链,141个aa组成 类β :Gγ、Aγ、ε、δ、β ,146个aa组成。
.
12
1、 α珠蛋白基因簇:位于16p13.33→P13.11 ,
上有2个α基因,1个ξ基因,以及3个假基因ψξ、 ψα2 、ψα1,一个功能不明的θ。基因排列顺序为:
胚胎期
胚胎期和成人
5′ξ
ψξ ψα1 ψα2 α2 α1 θ 3′
3、珠蛋白基因的表达
胚胎早期:先合成ξ 、ε 同时或稍后合成α、γ
8周以后: ξ 、ε渐消失,γ达高峰 36周后:β急速上升,γ速度下降,且大量合成β 出生3个月后:γ迅速降低
100
αγ
ξ 80
肽
链 (
60
α
β
在人体不同发育阶段, 上述各种Hb先后出现,
%
) 40
并且有规律地相互更替。
20
ε
δ
02
在α链基因的第116位后面插入3个密码子 (117-119),肽链出现重复,可形成Hb Grady病。 ④融合突变:
如Hb Lepore病的非α链由δ基因和β基因融 合而成。
.
26
如HbLepore:类β链由δ+β组成,N端与δ相同, C 端与β相同。故称δβ链
Gγ Aγ δ β
Gγ Aγ δ β GGγγ AAγγ δδ ββ
肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或
临近的氨基酸发生替代,使二价铁变为三
价铁,是氧亲和力改变的Hb病。 有紫绀、继发性红细胞增加。AD遗传。
.
23
不稳定血红蛋白病(Heinz小体溶血性贫 血)
80多种,Hb会自发变性,成变性珠 蛋白小体(Heinz),与细胞膜结合,改变 膜的通透性,同时变形性降低。 例如,β链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代)
Hb GowerI Hb GowerII Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
ξ 2ε2 α2ε2 ξ 2Gγ2 ξ 2Aγ2 α2Gγ2 α2Aγ2 α2β2 α2δ2 .
胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
11
(二)人类珠蛋白基因及其表达
珠蛋白基因
α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
估计全球约有2亿多人携带血红蛋白病 的基因。
.
3
(一)正常血红蛋白的分子结构与 发育变化
1、血红蛋白分子结构
珠蛋白 血红蛋白
血红素
2条α类链 2条β类链
.
4
2条α类链: α、 ξ链,141aa。
2条β类链: ε、 β 、 Gγ、Aγ、δ链,146aa
ξ链相当于原始的α链,ε链相当于原始的β链。
.
GGγγ AAγγ δδ ββ
Gγ Aγ δ βδ
.
Gγ Aγ δβ
Hb Lepore 27
2、地中海贫血
Thalassemia :
Hbα
16p13.33→P13.11 5′ IVS1 IVS2
3′
31 32 99
.
100 141
13
2、β珠蛋白基因簇:位于11p15.4-pter
5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ→δ→β→3′
胚胎期
5′ ε
Hbβ
胎儿期
成人期
Gγ Aγ ψβ δ β 3′
11p15.4-pter
IVS1 IVS2
5′
出生3个月后:γ迅速降低 HbA 占优势
在整个过程中,各Hb消失是很协调的。
.
17
(三)血红蛋白病的种类
异常血红蛋白病:
血红蛋白病
由于珠蛋白基因异常而导致 合成的珠蛋白肽链结构与功能
发生异常。
地中海贫血综合征:
珠蛋白基因缺失或缺陷而致
珠蛋白肽链合成速率降低。
.
18
1、 异常血红蛋白病
(1)异常血红蛋白病种类 至今异常血红蛋白病1004种。
5
血红蛋白的结构
类α链:(α、 ζ )141个aa
类β链:(β、δ、 γ、ε)146个aa
血红蛋白α链, α 血红蛋白
螺旋结构。
β链
.
6
肽链上氨基酸按一定方式卷曲成α螺旋,N-C端分成8个 螺旋段,各段经H键或离子键相互靠扰,形成三维空间, 则非极性氨基酸位于内部,极性氨基酸在外部,血红素 位于肽链折叠的口袋中,这位置可结合O2、CO2等。
第十章 生化和分子遗传病
-----是由于遗传物质改变,以及遗传物 质对蛋白质(酶)的合成及机体代谢控 制的改变而造成的。
.
1
第一节 分子病
运输性蛋白病
凝血因子缺乏
分子病
(根据异常蛋白的功能和分布分为)
免疫蛋白缺陷病 膜转运蛋白病
受体蛋白病
胶原蛋白病
.
2
一、血红蛋白病
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是由 于基因突变导致珠蛋白结构异常或合成量 异常而引起的疾病。
3′
30 31 104
105 146
在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上
的排列顺序一致。
.
14
基因
2
1 2 1
转录 翻译
珠蛋白链
G A 1
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F A2 A
Hb类 型
胚胎Hb
.
胎儿Hb 成人Hb
15
常为AD遗传。
.
24
(2)异常血红蛋白病的分子机制
①置换突变: 错义突变--HbS 无义突变—Hb Mckees-Rock,TAT-TAA 终止密码变异:α第142 UAA为终止密码, 如UAA→CAA为编码谷酰胺突变形成 Hb Constant Spring 病,有172个aa
.
25
②移码变异:如Hb Wayne病,ɑ链138UCC 丢失C。 ③整码突变:
.
7
一级结构:
类α链: 141个aa 类β链: 146个aa
.
8
二级结构: α螺旋
三级结构:非螺旋处通过氢键或离子键折叠。
分为8段,A、B、C、D、E、F、G、H
.
9
四级结构
两条类α链和两条类β链聚合而成。
.
10
2、Hb发育变化
表10-1正常人体血红蛋白
血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段
4 6 8 出生 2
468
妊娠月龄
.
出生月龄
16
胚胎早期:先合成ξ 、ε 同时或稍后合成α、γ 组成HbGower1 ξ 2ε2 HbGower2 α2ε2 HbPortland ξ 2γ2、 HbFα2γ2
8周以后: ξ 、ε渐消失,γ达高峰,因此
HbFα2γ2上升 而且开始合成β 36周后:β急速上升,γ速度下降,且大量合成β
.
19
镰状细胞贫血症(AR遗传) β6谷氨酸(亲水极性)→缬氨酸(非
极性疏水),使易溶于水的分子外部出现 一个疏水的区域,溶解度下降5倍,红细胞 镰变。
.
20
.
21
HbS/HbS,预后不佳。 HbA/HbS,无症状/轻度贫血。
HbS
.
22
血红蛋白M病( HbM) (遗传性高铁血红 蛋白病,AD) :
类α : α 、 ξ链,141个aa组成 类β :Gγ、Aγ、ε、δ、β ,146个aa组成。
.
12
1、 α珠蛋白基因簇:位于16p13.33→P13.11 ,
上有2个α基因,1个ξ基因,以及3个假基因ψξ、 ψα2 、ψα1,一个功能不明的θ。基因排列顺序为:
胚胎期
胚胎期和成人
5′ξ
ψξ ψα1 ψα2 α2 α1 θ 3′
3、珠蛋白基因的表达
胚胎早期:先合成ξ 、ε 同时或稍后合成α、γ
8周以后: ξ 、ε渐消失,γ达高峰 36周后:β急速上升,γ速度下降,且大量合成β 出生3个月后:γ迅速降低
100
αγ
ξ 80
肽
链 (
60
α
β
在人体不同发育阶段, 上述各种Hb先后出现,
%
) 40
并且有规律地相互更替。
20
ε
δ
02
在α链基因的第116位后面插入3个密码子 (117-119),肽链出现重复,可形成Hb Grady病。 ④融合突变:
如Hb Lepore病的非α链由δ基因和β基因融 合而成。
.
26
如HbLepore:类β链由δ+β组成,N端与δ相同, C 端与β相同。故称δβ链
Gγ Aγ δ β
Gγ Aγ δ β GGγγ AAγγ δδ ββ
肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或
临近的氨基酸发生替代,使二价铁变为三
价铁,是氧亲和力改变的Hb病。 有紫绀、继发性红细胞增加。AD遗传。
.
23
不稳定血红蛋白病(Heinz小体溶血性贫 血)
80多种,Hb会自发变性,成变性珠 蛋白小体(Heinz),与细胞膜结合,改变 膜的通透性,同时变形性降低。 例如,β链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代)
Hb GowerI Hb GowerII Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
ξ 2ε2 α2ε2 ξ 2Gγ2 ξ 2Aγ2 α2Gγ2 α2Aγ2 α2β2 α2δ2 .
胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
11
(二)人类珠蛋白基因及其表达
珠蛋白基因
α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
估计全球约有2亿多人携带血红蛋白病 的基因。
.
3
(一)正常血红蛋白的分子结构与 发育变化
1、血红蛋白分子结构
珠蛋白 血红蛋白
血红素
2条α类链 2条β类链
.
4
2条α类链: α、 ξ链,141aa。
2条β类链: ε、 β 、 Gγ、Aγ、δ链,146aa
ξ链相当于原始的α链,ε链相当于原始的β链。
.
GGγγ AAγγ δδ ββ
Gγ Aγ δ βδ
.
Gγ Aγ δβ
Hb Lepore 27
2、地中海贫血
Thalassemia :