DNA依赖性蛋白激酶在妇科肿瘤中的研究进展

・１０２８・

ＤＮＡ依赖性蛋白激酶在妇科肿瘤中的研究进展

刘双胡Ａ（综述），卢玉波※，祝英杰（审校）

（昆明医学院第三附属医院妇瘤科，昆明６５０１１８）

中围分类号：１１．７３７．３文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０７－１０２８－０３

摘要：ＤＮＡ依赖蛋白激酶（ＤＮＡ－ＰＫ）是哺乳动物细胞ＤＮＡ损伤修复的关键酶。研究表明，

妇科肿瘤，如宫颈癌、卵巢癌中普遍存在ＤＮＡ－ＰＫ表达的变化，提示该酶在妇科肿瘤的发生、发

展过程中发挥着重要的作用，并与肿瘤的临床分期、放射敏感性和预后有重要关系。近年来，

关于ＤＮＡ－ＰＫ的结构与功能、在肿瘤细胞株中的活性、在肿瘤组织中表达的研究日益深入，以

ＤＮＡ—ＰＫ为靶点的ＤＮＡ修复抑制剂作为肿瘤放化疗增敏药已陆续研发并进入临床前试验，有

望成为肿瘤诊断和治疗的新靶点。

关键词：ＤＮＡ依赖蛋白激酶；ＤＮＡ双链断裂；宫颈癌；卵巢癌

ＴｈｅＬａｔｅｓｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＤｉｍ－ＰＫｉｎＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙＨＵＳｈｖａ．ｇ－ｙ．ｅ，ＬＵ沌一ｂｏ，朋Ｕ

ｎ增ｌ】！ｅ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｇ＇ｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＴｈｉｒｄＨｏ印ｔｍｌＡｆｆｄｉａｔｅｄｔｏｌ６，ｎｍｉｎａＭｅｄｗａｌＣｏｌ—

ｌｅｇｅ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０１１８，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＤＮＡｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ＤＮＡ—ＰＫ）ｉｓａｋｅｙＤＮＡｄａｍａｇｅｒｅｐａｉｒｅｎｚｙｍｅｓｏｆ

ＭａｍｍａｌｉａｎｅｅＵｓ．Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃｏｎｃｏｌｏｇｙ．ｓｕｃｈａｓｃｅｒｖｉｃａｌａｎｄｏｖａｒｉ∞ｃａｎｃｅｒ．

ｅｘｐｒｅｓｓｅｄＤＮＡｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓｌｙ．Ｅｎｚｙｍｅｉｎｔｈｅｓｅｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｔｕｍｏｒｓｐｌａｙｅｄ∞

ｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅ

ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄ

ｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅ，ｒａｄｉａ－

ｔｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｉｎｔｍ，ｅｎｔｙｅａｒｓ，ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｔｕｍｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤＮＡ．ＰＫｈａｓｂｅｅｎｒｅｓｅａｃｈｅｄｄｅｅｐ．ＷｉｔｈＤＮＡ．ＰＫ∞ｔｈｅｔａｒｇｅｔｏｆｔｈｅＤＮＡｒｅｐａｉｒｉｎｈｉｂｉ．１０ｔｓａｎｄｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇｄｒｕｇｓｈａｖｅｂｅｅｎｇｒａｄｕａｌｌｙｄｅｖｅｌｏｐｅｄａｎｄｅｎｔｅｒｅｄｔｈｅｐｒｅ－ｅｌｉｎ・・ｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅａｎｅｗｔａｒｇｅｔｏｆｃａｎｃｅｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＤＮＡｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ；ＤＮＡｄｏｕｂｌｅｓｔｒａｎｄｂｒｅａｋ；Ｕｔｅｒｉｎｅ

ｃｅ盹ｅｍｌｅｅｒ；

Ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ

多种因素如电离辐射、ＤＮＡ代谢以及活性氧损

伤等都可以引起细胞ＤＮＡ双链断裂（ＤＮＡｄｏｕｂｌｅ

ｓｔｒａｎｄｂｒｅａｋ，ＤＳＢ），这是基因突变、染色体断裂的主

要原因之一，ＤＮＡ依赖性蛋白激酶（ＤＮＡｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ｐｒｏｔｅｉｎｋｉ—ｎａｓｅ，ＤＮＡ—ＰＫ）是ＤＮＡ损伤修复的关键

酶，决定着受损肿瘤细胞的转归。辐射损伤可被体

内的化学反应迅速修饰，而细胞内残存的ＤＮＡ损伤

则通过损伤监视系统纠正，此监视系统包括ＤＮＡ损

伤的识别、损伤信号传递、基因转录以及细胞反应。

研究发现ＤＮＡ－ＰＫ参与了ＤＮＡ损伤的直接识别，并

且对于ＤＳＢ修复、基因重组、基因转录以及基因调控

等具有重要作用。近年来其在肿瘤的发生、发展、诊

断和治疗等研究中引起人们越来越多的重视。现就

ＤＮＡ－ＰＫ的生物学作用及其在妇科肿瘤组织内的异

常表达、与放射敏感性的关系、肿瘤放射增敏作用等

有关方面的研究进展予以综述。

ｌＤＮＡ・ＰＫ的分子生物学特征

１．１ＤＮＡ－ＰＫ的结构ＤＮＡ－ＰＫ是由双链ＤＮＡ激

活的１个丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，ＤＮＡ．ＰＫ由一个

催化亚基（ＤＮＡ－ＰＫｃｓ）和２个调节亚基Ｋｕ７０／Ｋｕ８０

异二聚体组成（Ｋｕ蛋白最初是作为一种自身抗原在

一名患有多发性肌炎－硬皮病重叠综合征自身免疫性

疾病的Ｅｌ本患者血清内被发现的，其命名是源于第１个患者姓名的前２个字母Ｋｕ）。哺乳动物细胞中，Ｋｕ蛋白由２条相对分子质量分别为７０和８６的多肽链组成异源二聚体，分别称为Ｋｕ７０和Ｋｕ８６（也称Ｋｕ８０），人Ｋｕ７０基因位于２２ｑ１３，编码６０９个氨基酸，Ｋｕ８０基因位于２ｑ３３～３４，编码７２３个氨基酸，ＤＮＡ－ＰＫｃｓ基因位于８ｑ１１，ＤＮ－ＰＫｃｓ蛋白由４１２７个氨基酸组成，相对分子质量约４７０１１Ｉ。

１．２ＤＮＡ－ＰＫ的功能ＤＳＢ是一种最严重的ＤＮＡ损伤，根据ＤＮＡ末端连接是否需要同源性，

将ＤＮＡ双链断裂修复可分为同源重组和非同源重

组（ＤＮＡｎｏｎｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｅｎｄ－ｊｏｉｎｉｎｇ，ＮＨＥＪ），在２条

修复途径当中，ＮＨＥＪ修复是人类最主要的修复途

径旧＇３Ｊ。ＤＮＡ－ＰＫ是ＮＨＥＪ修复系统中最重要的组成

部分，也是这一过程的关键酶，它参与细胞ＤＳＢ的修

复，并且可以通过磷酸化多种蛋白底物而广泛参与

转录和细胞凋亡过程，在维持细胞的遗传稳定性方

面具有重要意义。ＤＳＢ修复过程如下：ＤＳＢ发生后，

首先ＫｕＳ０和Ｋｕ７０识别并结合于每一条ＤＮＡ链末

端，Ｋｕ蛋白本身具有的解螺旋酶活性使２个断端局

部解链，其次Ｋｕ－ＤＮＡ复合物吸引ＤＮＡ．ＰＫｃｓ到损伤

部位与之结合并被激活，完成修复后ＤＮＡ－ＰＫ即发生

自身磷酸化ＤＮＡ—ＰＫ复合体从ＤＮＡ链上解离【３，４】。

ＤＮＡ双链发生断裂后，ＤＮＡ－ＰＫ缺陷的细胞可

能因染色体断裂不能修复而死亡，也可能发生不合

理的重组导致染色体异常，甚至不修复而导致遗传

信息丧失，这些细胞携带异常的遗传信息继续存活，

可能成为癌变发生的根本原因【５Ｊ。ＤＮＡ—ＰＫ功能的

丧失必然导致细胞损伤修复能力的降低，ＤＮＡ损伤

在细胞内累积造成基因组的不稳定性及突变率增

加。有研究证实，ＤＮＡ．ＰＫ具有防止肿瘤发生和发展

的作用，损伤修复功能缺陷者易患各种恶性肿瘤，几

乎所有癌症患者的损伤修复能力均低于正常人旧。。万方数据