二膦酸盐与颌骨骨坏死

二膦酸盐（bisphosphonate, BP）是一类在临床上 广泛应用的治疗骨质疏松症、佩吉特病、肿瘤骨转移 以及多发性骨髓瘤等疾病的药物[1]。 近年来，越来越 多的文献报道因应用 BP 类药物而导致相关性颌骨 骨 坏 死 （bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ）的病例，大部分骨坏死病例是长期静脉 应用 BP 类药物治疗疾病导致的。 本文就 BRONJ 的 诊断标准及流行病学、病因学、临床表现、预防和治 疗现状作一综述。
状作一综述。
[关键词] 二膦酸盐；颌骨骨坏死；骨质疏松症；病因学；预防；治疗
[中图分类号] R782.3.2
[文献标志码] A
Bisphosphonate and osteonecrosis of the jaw HE Jie,QIU Wei -liu. (Department of Oral and Maxillofacial Surgery, College of Stomatology, Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Shanghai 200011, China) [Summary] Since Marx et al first reported that osteonecrosis of the jaw was possibly associated with the use of bisphosphonates in 2003, more and more attentions were given to this new complication. This article summarized the diagnostic criteria, epidemiology, etiology, clinical manifestation, prevention and treatment of the bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. [Key words] Bisphosphonate; Osteonecrosis of the jaw; Osteoporosis; Etiology; Prevention; Treatment China J Oral Maxillofac Surg,2010,8(4):370-375．
2 病因学
BRONJ 的病因学目前尚无定论，一些可能的原 因如下所述。 2.1 BP 类药物的抗血管形成作用
表 1. 626 例 BRONJ 患者使用药物、治疗疾病、发病部位的情况[9] Table 1. Bisphosphonate exposure, underlying conditions, and affected sites in 629 published cases of BRONJ[9]
1 诊断标准及流行病学
Marx 等[2]2003 年首次报道了 BP 类药物可能导 致颌骨骨坏死的现象，Ruggiero 等 [3]2004 年回顾性 研究 63 例应用 BP 类药物同时出现骨坏死的患者， 基本确定了 BP 类药物和颌骨骨坏死的关系。 此后，
[收稿日期] 2009-10-27; [修回日期] 2010-02-11 [作者简介] 贺捷（1981-）男，口腔颌面外科在读博士研究生, E-mail:hejie2310@126.com [通信作者] 邱蔚六,Tel：021-23271699-5395,Fax：021-53073978, E-mail：qiuwl@cae.cn c 2010 年版权归《中国口腔颌面外科杂志》编辑部所有
湿性关节炎
7 74/女 亚裔 骨质疏松 高血压，高血脂 口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
12
每周 1 次
8 76/女 亚裔 骨质疏松 癌 症 （卵 巢 、子 宫 、 口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
120
结 肠 、 肝 ）， 化 疗 ， 每周 1 次
高血压，哮喘
拔牙 牙外伤
拔牙 拔牙
右下颌骨 停药， 抗生素， 局部刮 治，每天氯己定漱口
该病例每年都有大量文献报道。然而，对于 BRONJ 的 诊断标准至今未能统一。 2006—2007 年，美国骨矿化 研究协会（American Society for Bone and Mineral Research, ASBMR）组织了一个包括口腔学、肿瘤学、内 分泌学、放射学、流行病学专家以及国立卫生研究所 的代表组成一个专家团对 BRONJ 进行详细讨论，将 BRONJ 定义为：颌面部出现死骨暴露时间持续 8 周 以上，患者有 BP 类药物治疗史，颅面部未接受过放 射治疗；若死骨暴露时间短于 8 周，其他条件都符合 仅能列为疑似病例[4]。 该定义也是目前最为认可的 BRONJ 诊断标准。 诊断标准的确立，对于发病率及流 行病学的研究有着重要意义。 美国口腔颌面外科医师 协会 （American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons,AAOMS）将 BRONJ 临床分为 3 期[5]，分别是 1 期：死骨出现，无明显临床症状，无感染表现；2 期： 死 骨 出 现 伴 疼 痛 、感 染 ，伴 或 者 不 伴 口 内 瘘 管 形 成 ；3 期：死骨出现伴疼痛、感染，并至少伴有 1 种下述表 现：病理性骨折、口外瘘管、下颌骨下缘或鼻旁窦底 部骨质溶解破坏。
Review Article
贺捷，邱蔚六 （上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院 口腔颌面外科，上海 200011）
[提要] 自从 Marx 等 2003 年首次报道二膦酸盐类药物可导致颌骨骨坏死以来，与二膦酸盐相关的颌骨骨坏死逐渐引
起了临床医师的关注。 本文就二膦酸盐相关性颌骨骨坏死的诊断标准及流行病学、病因学、临床表现、预防和治疗现
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中国口腔颌面外科杂志 2010 年 7 月 第 8 卷 第 4 期 China Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol．8 No．4 July,2010
［文章编号］1672-3244(2010)04-0370-06
二膦酸盐与颌骨骨坏死
·综 述·
拔牙
左下颌骨 局部刮治， 每天用氯己 定漱口
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中国口腔颌面外科杂志 2010 年 7 月 第 8 卷 第 4 期 China Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol．8 No．4 July,2010
病率接近 4%。 这 9 例患者年龄分布在 63～80 岁之 间，平均年龄 73 岁，所有患者均为治疗骨质疏松的 女性患者并且口服阿伦膦酸盐时间超过 12 个月，均 有过拔牙或牙外伤史。 值得注意的是，9 例患者中， 7 例是亚裔人种， 该结论是因人群选择偏倚还是因 该疾病具有种族易感性造成？ 笔者就此问题询问过 该文作者，其排除选择偏倚，并认为该疾病具有种族 易感性可能，目前正在进行相关基因研究。
此 外 ，Abu-Id 等[9]还 通 过 文 献 复 习 ，统 计 7500 例接受 BP 类药物治疗的患者，发现 BRONJ 的患病 率 在 治 疗 骨 髓 瘤 患 者 是 2%～11%， 乳 腺 癌 为 1%～ 7%，前列腺癌为 6%～15%。 该研究认为,BP 类药物治 疗上述 3 种疾病发生 BRONJ 的概率无统计学差异， 总体患病率为 5%左右。 从发病时间上看，BRONJ 最 快发生时间小于 6 个月，最迟晚于 60 个月。
编号 年龄/性别 1 73/女
种族 亚裔
服药原因
并发疾病
药物剂量
服药时间（月） 诱发因素 部位
治疗
骨质疏松 高 血 压 ， 高 血 脂 ， 口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
36
骨关节炎
每周 1 次
牙外伤 左下颌骨 每天氯己定漱口
2 80/女 亚裔 骨质疏松 II 型 糖 尿 病 ，骨 关 口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
பைடு நூலகம்36
能减退
每周 1 次
牙外伤 双侧下颌骨 应用抗生素， 每天用氯 己定漱口
5 79/女 亚裔 骨质疏松 II型糖尿病， 高血 口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
60
压，高血脂
每周 1 次
6 63/女 西班牙裔 骨质疏松 高 血 压 ， 化 疗 ，甾 口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
36
类 药 物 治 疗 类 风 每周 1 次
Abu-Id 等[9]通过复习文献，总结了 626 例BRONJ 患者的情况（表 1），发现大部分 BRONJ 患者主要应 用唑来膦酸盐和氨羟二膦酸二钠类药物， 治疗的疾 病主要是骨髓瘤和乳腺癌，发病部位以下颌骨为主。 BRONJ 发生的常见诱因有拔牙[10]、种植牙[11]、不 良 修 复 体 导 致 局 部 创 伤 [12]等 ， 另 有 文 献 报 道 吸 烟 [13]、 肥 胖 、 [13-14] 糖 尿 病[15]等 也 可 能 是 BRONJ 发 生 的 高 危 因 素。
上颌骨
25.0
上、下颌骨同时发生
8.0
BRONJ 最常发生于长期接受静脉注射 BP 类药
物的患者，传统研究认为，口服 BP 类药物和 BRONJ
之间无显著相关性。通过 Merck 的调查统计，其暴露
患者的发病率只有 0.7/100 000 人/年。 口服 BP 类
药物的发病率如此低，使得美国牙科协会专家组在
右上颌骨 停药，应用抗生素，局部 刮治，死骨清除术，每天 用氯己定漱口
右下颌骨 停药，应用抗生素，局部 刮治，死骨清除术，每天 用氯己定漱口
左下颌骨 停药，局部刮治，部分死 骨清除术， 每天用氯己 定漱口
9 65/女 亚裔 骨质疏松 高血压，高血脂 口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
12
每周 1 次
项目
所 占 比 例 （%）
药物
唑来膦酸盐
43.0
氨羟二膦酸二钠
27.0
唑来膦酸盐+氨羟二膦酸二钠
23.0
静脉用伊班膦酸盐
2.0
阿伦膦酸盐（福善美）
4.0
口服用伊班膦酸盐
0.5
利塞膦酸盐
0.5
氯膦酸盐
0.2
治疗疾病
骨髓瘤
48.0
乳腺癌
36.0
前列腺癌
7.0
其他恶性肿瘤
3.0
骨质疏松
5.0
部位
下颌骨
67.0
贺捷，等. 二膦酸盐与颌骨骨坏死 HE Jie, et al. Bisphosphonate and osteonecrosis of the jaw
·371·
BP 类药物的作用是抑制至少 1 种破骨细胞外 甲羟戊酸通路中的酶。此通路被抑制后，将影响破骨 细胞的功能，并导致破骨细胞凋亡[6]。 BP 类药物一旦 与矿化骨结合，将停留在骨组织内较长时间，终末半 衰期长达数年。 因此，患者停止 BP 类药物治疗后数 年内，仍有患 BRONJ 的风险[7]。 此外，大部分 BRONJ 患者都有长期应用 BP 药物史， 剂量依赖和时间依 赖效应均出现于该病的发展过程中， 这就意味着患 者应用 BP 类药物的时间越长， 患颌骨骨坏死的风 险 越 大 [7-8]。
120
节炎，卒中
每周 1 次
牙外伤
左上颌骨 停药，应用抗生素，局部 刮治， 每天用氯己定漱 口
3 74/女 亚裔 骨质疏松 胃溃疡
口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
60
每周 1 次
牙外伤 右下颌骨 应用抗生素，局部刮治， 每天用氯己定漱口
4 75/女 西班牙裔 骨质疏松 高 血 脂 ，甲 状 腺 功 口 服 阿 伦 膦 酸 盐 70mg，
2006 年 建 议 接 受 口 服 BP 作 为 患 者 的 常 规 治 疗 药
物[16]。 然而，Sedghizadeh 等[7]通过查询洛杉矶南加州
大学电子医学纪录系统发现 208 例患者口服 BP 类
药物治疗疾病，其中 9 例患者出现 BRONJ（表 2），患
表 2. 口服 BP 类药物后患 BRONJ 的患者资料[7] Table 2. Clinical informations for patients receiving alendronate who had osteonecrosis of the jaw [7]