药物设计学酶抑制剂含实例
第三章第六节酶抑制剂
第十九页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
AMP降解代谢的过程
第二十页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
当机体内嘌呤化合物代谢紊乱时，会导致尿酸增加。 尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起痛风病。
黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风病是通过抑制黄嘌呤氧化 酶，降低尿酸的生物合成。
许多黄嘌呤氧化酶抑制剂都是酶催化底物的类似物， 如Xanthopterin黄蝶呤 、Isoxanthopterin异黄蝶 呤。
第三十页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
例3，羟基甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制
剂
血液中胆固醇水平增高，会引起动脉粥样硬化和冠心病。 然而许多高胆固醇症患者即使降低膳食的胆固醇摄入量， 也不能降低血中胆固醇水平，这是因为体内2／3的胆固醇是
人体自身合戊的。 因此，为预防和治疗动脉粥样硬化症就需要从根本上降低胆
情绪调节等）。 G蛋白偶联受体可以被划分为六个类型， 分属其中的G蛋白偶联受体的基因序列之间没有同源 关系： A 类 (或 第一类) (视紫红质样受体) B 类 (或 第二类) (分泌素受体家族) C 类 (或 第三类) (代谢型谷氨酸受体) D 类 (或 第四类) (真菌交配信息素受体) E 类 (或 第五类) (环腺苷酸受体) F 类 (或 第六类) (Frizzled/Smoothened家族)
R
第三十六页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
可帕可定(Compactin)、麦维诺林(Mevinolin)和 辛维诺林(Synvinolin)以及后来发现的依他他定 (Eptastatin)都是从霉菌产物中分离出的该还原 酶的强效抑制剂。
这4个化合物是羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶的结构相
似的强效抑制剂，结构的差别只是甲基或羟基的不同， 但对生物活性及安全性有很大的影响。
2012版-酶抑制剂1
L-乳酸
酶绝对专一性
一种酶只催化一种底物进行一种反应
COOH CH2 H C NH2 COOH 天冬氨酸氨裂合酶 COOH C H H C COOH
13
酶绝对专一性
一种酶只催化一种底物进行一种反应
四膜虫26S rRNA前体只催化本身的RNA进行自我剪接 L-19 IVS只催化GGCCUCUAAAAA 与鸟苷酸G反应， 生成产物GGCCUCU + GAAAAA
1
20
230
5300
不同结构的二元酸单酯水解作用的相对速率
H2O2酶催化
29
7.1.3酶催化作用的机理
2 广义酸碱催化作用 指酶的催化过程中，酶分子与底物分子 之间通过氢质子传递作用，即酸碱的相 互转变，而降低反应的活化能，使反应 加速进行的一种催化理论。
30
2 广义酸碱催化作用
O HB R C X H O H O H R C X H O H B O H R C O H + B O R C OH B O H R C X H O H O H R C X O H + BH
酶者，具有生物催化功能之生物大分子也
5
｛
酶
蛋白酶 Proteozyme
｛
氧化还原酶Oxidoreductase 转移酶Transferase 水解酶Hydrolase 裂合酶Lyase 异构酶Isomerase 合成酶或连接酶Synthetase or ligase 自我剪切酶 Self-cleavage 自我剪接酶 Self-splicing RNA剪切酶 DNA剪切酶 多肽剪切酶 多糖剪切酶 氨基酸剪切酶 多功能酶
催化 无催化 Pd H2O2酶
KJ/Mol 75.24 48.94 8.36
举例说明抗代谢药物设计原理
举例说明抗代谢药物设计原理
抗代谢药物是指具有调节代谢过程的药物，可以影响身体的新陈代谢过程，从而达到治疗或预防某些疾病的目的。
以下是几种常见的抗代谢药物的设计原理的例子：
1. 胰岛素类药物：胰岛素是一种重要的抗代谢药物，用于治疗糖尿病。
其作用机制是通过模拟胰岛素的作用，促进葡萄糖的摄取和利用，从而降低血糖水平。
这些药物的设计原理包括调整分子结构，增加胰岛素的亲和力和稳定性，以及改变其代谢途径和药物释放速度，以实现更好的治疗效果。
2. 脂肪酸合成酶抑制剂：脂肪酸合成酶是一个重要的代谢酶，参与合成机体内的脂肪酸。
抗代谢药物可以通过抑制脂肪酸合成酶的活性，减少脂肪酸的合成，从而达到调节脂肪代谢的效果。
这些药物的设计原理包括寻找特异性的脂肪酸合成酶抑制剂，通过研究酶的结构和功能，发现其底物结合位点，设计药物与其结合并阻断酶的催化活性。
3. 胆固醇合成酶抑制剂：胆固醇合成酶是胆固醇代谢过程中的关键酶，抑制该酶的活性可以降低体内胆固醇的合成，从而减少血液中的胆固醇含量。
设计抗代谢药物的原理包括找到特异性的胆固醇合成酶抑制剂，通过研究酶的结构和功能，理解其底物结合位点，设计药物与其结合并阻断酶的催化活性，达到调节胆固醇代谢的效果。
这些例子突出了抗代谢药物的设计原理，即通过针对特定代谢途径或酶的调节，干预身体的代谢过程，以达到治疗或预防某
些疾病的目的。
通过深入研究生物化学和分子生物学的基础知识，科学家们能够设计和开发更有效的抗代谢药物。
酶抑制剂的筛选初1
酶抑制剂的作用方式
1.直接抑制病原微生物或人体内生物合成 途径中的某种关键酶，减少某种产物的 生成。 2.通过抑制人体内生物合成途径中的某种 酶使人体有益的底物得以积累，从而达 到治疗的目的。 3.通过抑制与某种生物合成途径直接相关 且必需的另一个生化反应的酶来减少有 害物的生成。
酶抑制剂的作用方式
1逆转录酶抑制剂rti2蛋白酶抑制剂3整合酶抑制剂目前国际上治疗艾滋病的药物共17种尚未有治疗艾滋的特效药高效抗逆转录病毒疗法逆转录酶抑制剂法及蛋白酶抑制剂的联合治疗是目前治疗中的基本治疗其他均为辅助治疗如免疫增强剂及中草药设计酶抑制剂筛选方法的基本原理在筛选酶抑制剂时要分离或精制得一定量的筛选酶再根据筛选酶与特定底物的特异性反应后所生成的反应物来设计反应程序从反应体系中底物的减少或消失和生成的产物的数量来判断待筛物的抑制活性强弱
设计酶抑制剂筛选方法 的基本原理
在筛选酶抑制剂时,首先要分离或精 制得一定量的筛选酶，然后再根据 筛选酶与特定底物的特异性反应后 所生成的反应物来设计反应程序,最 后从反应体系中底物的减少或消失 和生成的产物的数量来判断待筛物 的抑制活性强弱。
筛选模型的建立
筛选模型就是在筛选实验中所应用的实 验模型，由于抑制剂筛选要求实验方案 有标准化和定量化的特征，因而在传统 药理实验中常见的动物实验在抑制剂筛 选中较少应用，根据实验模型的不同， 药物筛选可以分为分子水平的筛选和细 胞水平的筛选。
1.比色检测法 比色检测法是最经典的酶检测方法，主要通过 测定反应底物或产物在紫外或可见光下的吸收 值，通过在特定波长下检测吸光值的变化．间 接地反应体系中酶的活性。比色检测法的关键 是在筛选反应体系中含有特定吸收波长、可用 于检测的化合物。对仪器要求简单，普通的酶 标仪就能够满足一般的高通量筛选的要求，也 是最为方便的检测方法之一，但是该方法的灵 敏度有时相对较低，有时为了达到信号在线性 范围内，需要较大的酶量和底物浓度。
酶的抑制剂研究及其应用
酶的抑制剂研究及其应用酶是一类在生物体内起到催化作用的蛋白质，能够催化体内各种代谢反应发生。
酶的作用被广泛应用于化学、医学、农业、食品加工等各个领域。
而酶抑制剂则是能够抑制酶催化作用的一类化合物，它们可以在治疗疾病、抗癌治疗、农药研发等方面发挥巨大作用。
一、酶抑制剂的分类根据酶抑制剂的作用机制，可以将其分为三类：可逆性酶抑制剂、不可逆性酶抑制剂和过渡态模拟剂。
1、可逆性酶抑制剂：可逆性酶抑制剂是一种通过与酶催化活性位点结合，从而抑制酶催化作用的化合物。
可逆性酶抑制剂通常具有低毒性、副作用较小等特点。
根据其结合方式，可逆性酶抑制剂又可以分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和混合抑制剂等。
2、不可逆性酶抑制剂：不可逆性酶抑制剂是指一类通过与酶活性部分共价结合的化合物，从而使酶失去活性的物质。
不可逆性酶抑制剂具有作用持久、效果可靠等优点，但也存在一定的毒副作用。
3、过渡态模拟剂：过渡态模拟剂是基于酶催化反应的特点，通过与过渡态结构类似的化合物与酶催化活性部位结合，从而发挥抑制作用。
过渡态模拟剂具有较强的选择性和高效性等特点。
二、酶抑制剂的应用1、药物研发：酶抑制剂的应用于药物研发，主要是针对一些具有酶促反应的疾病，比如高血压、心脏病、糖尿病等。
以高血压为例，常用的药物如硝苯地平、贝尼地平等就属于钙通道阻滞剂，它们能够通过抑制钙离子的进入，从而达到放松血管、降低血压的作用。
2、农药研发：酶抑制剂还被广泛应用于农药的研发中。
在现代农业生产中，为了提高农作物的产量和质量，常常使用化学农药进行病虫害防治。
但是，长期使用化学农药可能会导致环境污染和人畜食品中毒等问题。
而酶抑制剂则可以提高农药的选择性和作用效果，减少化学农药的使用量，对环境和人体的危害也相应减少。
3、抗癌治疗：目前，抗癌治疗中的放疗和化疗都具有毒副作用，对身体健康的影响也非常大。
而酶抑制剂的研究，为新型抗癌药物的开发提供了新的方向。
比如一些通过抑制癌细胞的基因表达来实现治疗的新药物，都属于酶抑制剂的范畴。
药物设计学(酶抑制剂含实例)
血管紧张
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ACE）
内皮细胞膜表面
素II受体
AngⅡ拮抗剂
缓激肽
缓激肽降解
氯沙坦 Antiotensin II
血管扩张 间接引起血压上升
Receptor Antagonists
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
（1）海因类化合物
索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因 类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状 体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏 反应严重终止于临床实验；
M-16209：对人重组AR 的IC50 为51 nmo l·L - 1； SN K-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围
疏水结 合口袋
疏水结 合口袋
甲硫氨酸
酶受到抑制 疏水结 合口袋
2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂
控制机体内生物胺的水平， 如去甲肾上腺素的浓度
黄素（在单胺氧化酶上）
巴吉林 降压药
活性基团 酶不可逆失活
（2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸
有机磷化合物
羟基
失活酶
酸
解磷定（PAM）等药物可与有机磷杀虫剂结合，使酶和 有机磷杀虫剂分离而复活。
巯基酶
路易士气
失活酶
酸
失活酶 二巯基丙醇（BAL） 巯基酶
结合物
不可逆 抑制剂
定向活性部位抑制剂 基于机理的抑制剂 伪不可逆抑制剂
二、设计原理和方法 1、定向活性部位不可逆抑制剂 （1）α-糜蛋白酶抑制剂
酶学研究中的酶抑制剂
酶学研究中的酶抑制剂酶在生命体系中扮演着重要的角色，它们在细胞内参与调节各种生化反应、转运分子、以及维护细胞健康等功能。
而酶抑制剂是一种对酶活性产生抑制作用的物质，它们可用于治疗疾病和药物研发等领域，是酶学研究中的重要组成部分。
酶抑制剂通常通过与目标酶结合，抑制酶的活性。
目标酶与酶抑制剂之间的交互作用是非常关键的。
通常，酶抑制剂有以下几种类型：竞争性酶抑制剂、非竞争性酶抑制剂、不可逆性酶抑制剂三种类型。
竞争性酶抑制剂竞争性酶抑制剂通过与酶的底物结合来竞争酶的结合位置，从而抑制酶的活性。
竞争性酶抑制剂通常是一种分子，它的形状和酶底物分子类似。
当竞争性酶抑制剂存在时，它们将与底物相互竞争。
酶会选择与底物分子化合，而不选择与酶抑制剂结合。
这样，酶抑制剂就降低了酶的活性,从而抑制了反应的速率。
竞争性酶抑制剂有很多应用，其中最常见的是制药工业。
通过使用竞争性酶抑制剂,医药研究人员可以设计新型药物，对已知疾病的酶进行抑制，以达到治疗目的。
非竞争性酶抑制剂非竞争性酶抑制剂与酶在底物结合位点外结合，而不是与底物结合位点相竞争。
它们可以通过改变酶的空间构象, 抑制酶的活性。
由于非竞争性酶抑制剂不与底物竞争结合位置，即使有足够的底物，酶的活性也不能得到恢复。
与竞争性酶抑制剂相比，非竞争性酶抑制剂的作用更加特异性和选择性。
非竞争性酶抑制剂在生物研究领域中也发挥着重要的作用。
研究人员可以使用这种抑制剂对酶进行刻板定量分析,并探究其机制。
不可逆性酶抑制剂不可逆性酶抑制剂与酶结合后，产生永久性或高度稳定的化学反应产物，从而抑制酶的活性。
由于这种化学反应的化学键很难被酶催化断裂, 因此,一旦酶抑制剂结合到酶上，酶就被永久性地抑制了。
不可逆性酶抑制剂在一些药物治疗方案中有应用，如抗癌药物。
总之，酶抑制剂是一种用于治疗疾病和药物研发的有效工具。
通过进一步的研究和发展，它们有望为医学和其他相关领域的创新发展带来更多的突破。
药物设计学课件 第六章 酶抑制剂
2.2.1 定向活性部位不可逆抑制剂 结构特征
含识别基团和反应基团
反应基团 识别基团 Nu + 酶 X O Nu O
酶
定向活性部位抑制剂与酶的反应示意
反应活性基团的类型 主要包括卤代酰基、卤代酮、偶氮甲基酮、环氧基、亚磺酰氟、不饱 和键、硫键和光敏基团
设计策略
抑制剂首先与酶形成复合物，然后抑制剂中固有的的亲电中心再与 酶的活性部位的亲核中心反应成键。 E + I EI 复合物 E－I 成键
2.1.3 反竞争性抑制剂
酶只有在与底物结合后，才能与抑制剂结合，引起酶活性下降。
E+S
ES
+ I
P+ E
ESI
反竞争性抑制特点：
1）抑制剂与酶和底物的复合物结合。 2）底物浓度增加，抑制作用加强。
2.1.4 过渡态类似物抑制剂
过渡态类似物： 是一类特异性竞争性抑制剂，结构类似于酶反应中不稳定的底物部分 诱导契合学说
抑制剂设计
设计的抑制剂应满足下述性质 a. 抑制剂对酶有较强的亲和性和特异性，其作用仅限于靶酶。 b. 抑制剂可以与酶的活性中心以非共价或非共价的方式形成较稳定的复 合体或结合物。 c. 抑制剂必须到达作用部位（靶酶），并需要在靶酶附近维持一定的浓 度，因此抑制剂的排泄、代谢速率、脂水分配系数等均对其有影响。
有机分子
还原剂：抗坏血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽 金属螯合剂：EDTA 激活酶原的酶
酶抑制剂
能够引起酶的抑制作用的化合物 抑制作用： 使酶的活性降低或丧失的现象
第二节 酶抑制剂
抑制剂活性表示方法
IC50 半数有效浓度 Ki 抑制常数
IC50： 底物与酶的浓度保持恒定的条件下，改变抑制剂的浓度，能够使 酶活性降低50％所需的抑制剂的浓度。
药物化学中的酶抑制剂设计和合成
药物化学中的酶抑制剂设计和合成酶抑制剂是一类能够干预酶活性的药物，它们通过与酶结合来调控反应速率，从而改变生物体内的生化过程。
在药物化学领域，酶抑制剂的设计和合成是一项重要的研究课题。
本文将针对药物化学中的酶抑制剂设计和合成进行详细介绍。
第一部分：酶抑制剂的设计1.1 酶抑制剂设计的基本原则酶抑制剂的设计需要考虑一系列的原则。
首先，酶抑制剂需要与目标酶结合，因此结构的相容性是至关重要的。
其次，酶抑制剂需要具有足够的亲和力，以在生物体内有效地与酶结合并发挥作用。
另外，酶抑制剂还应具备良好的选择性，即只对目标酶起作用而不干扰其他酶的功能。
1.2 酶抑制剂的设计策略针对不同的酶靶点，设计酶抑制剂的策略也各有不同。
常见的酶抑制剂设计策略包括活性位点竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、亲和辅基酶抑制剂和过渡态类似物等。
这些策略根据酶的作用机制和结构特点来选择，以实现更好的抑制效果。
1.3 酶抑制剂的合成方法在酶抑制剂的合成中，有多种常用的方法可供选择。
常见的合成方法包括有机合成、组合化学、高通量合成等。
根据酶抑制剂的结构和功能需求，选择最适合的合成方法，可以提高合成效率和产率，并且简化合成步骤。
第二部分：酶抑制剂的合成2.1 酶抑制剂合成的关键步骤酶抑制剂的合成过程中，存在一系列关键步骤。
首先，需要确定酶抑制剂的骨架结构，并设计有效的合成路线。
其次，进行关键中间体的合成和纯化。
接着，进行功能基团的引入和官能团的修饰，以增强酶抑制剂的活性和选择性。
最后，对合成产物进行表征和验证，以确保其结构的准确性。
2.2 酶抑制剂合成中的技术手段在酶抑制剂的合成过程中，有多种技术手段可供选择。
例如，可以利用高效液相色谱（HPLC）和质谱（MS）对中间体和产物进行分离和鉴定。
此外，核磁共振（NMR）可以用于酶抑制剂结构的确认。
在现代化学合成中，还可以利用计算化学和分子对接等方法对酶抑制剂进行理论模拟和优化设计。
第三部分：酶抑制剂的应用与前景3.1 酶抑制剂在药物研发中的应用酶抑制剂在药物研发领域具有广泛的应用。
药物化学中的激酶抑制剂设计与合成
药物化学中的激酶抑制剂设计与合成激酶抑制剂是一类广泛应用于药物治疗中的重要药物分子。
它们通过阻断激酶信号转导途径，抑制病理性的信号传导，从而达到治疗疾病的效果。
本文将重点讨论药物化学中激酶抑制剂的设计与合成。
1. 引言激酶是一类酶，在细胞信号传导中发挥着重要的作用。
激酶抑制剂设计与合成是一门综合性的学科，它涵盖了多个领域的知识，包括有机合成化学、药物化学、结构生物学等。
随着对激酶的研究不断深入，越来越多的激酶被发现与多种疾病的发生和发展密切相关，因此激酶抑制剂的研究与开发具有重要的临床意义。
2. 激酶抑制剂的设计原理激酶抑制剂的设计主要基于两个原理：一是激酶与底物之间的结构相似性，二是激酶活性中心的特异性。
2.1 结构相似性原理激酶的底物通常是一种小分子化合物，通过与激酶的底物结构进行分析和比对，可以找到一些共同的结构基团或模体。
这些结构基团或模体在设计激酶抑制剂时可以作为药物分子与激酶结合的关键基团或模体。
2.2 活性中心特异性原理激酶的活性中心通常由一系列氨基酸残基组成，这些氨基酸残基可以与底物结合并催化底物的磷酸化反应。
因此，在设计激酶抑制剂时，需要重点考虑激酶活性中心的特异性，即药物分子与激酶活性中心的结合是否能够阻断催化反应的进行。
3. 激酶抑制剂的合成方法激酶抑制剂的合成是整个药物发现和开发过程中的重要一环。
目前，常用的激酶抑制剂合成方法包括蛋白质工程、高通量合成化学方法、计算机辅助设计等。
3.1 蛋白质工程方法蛋白质工程方法是通过对激酶的基因进行改造，改变激酶的催化活性或结构构象，从而设计和合成特定的激酶抑制剂。
这种方法可以通过酶工程、基因工程等手段实现。
3.2 高通量合成化学方法高通量合成化学方法是指利用自动合成仪等设备，通过一系列快速反应步骤，合成大量的化合物。
这种方法可以通过并行合成、多步添加等技术实现高效的激酶抑制剂的合成。
3.3 计算机辅助设计方法计算机辅助设计方法是指通过计算机模拟技术，对激酶抑制剂的结构进行分析和预测。
细胞信号转导中的酶与酶抑制剂的作用及其在药物设计中的应用
细胞信号转导中的酶与酶抑制剂的作用及其在药物设计中的应用在细胞内，许多重要的生物学过程，例如细胞增殖、细胞分化、代谢调节、细胞死亡等都需要由一系列相互关联、相互作用的分子来进行调节。
这些分子间的通信过程被称为"细胞信号转导"。
细胞信号转导是细胞生物学研究的重点之一，它涉及许多酶的作用。
酶的作用酶是细胞中最重要的催化剂，酶分子催化合成、降解、重组，是细胞内许多代谢过程所必需的。
而酶在细胞信号转导中也扮演着重要的角色。
酶通过催化下游分子的生化反应，将生物信息从一个分子传递到另一个分子。
它们为许多复杂的信号通路提供了必要的催化作用和控制。
酶抑制剂酶抑制剂是对酶的催化作用进行控制的一种方法。
这些化合物或药物在细胞中数量很少或根本不存在，而它们能够与酶结合从而抑制其活性。
在药物设计中，酶抑制剂可以被用来帮助调节酶的活性，这在治疗某些疾病时非常有用。
酶抑制剂被广泛地用于治疗癌症、糖尿病、心血管疾病等多种疾病。
酶抑制剂的应用生命科学中的酶抑制剂广泛应用于药物设计和疾病治疗。
例如，氨基酸代谢途径中的酪氨酸羟化酶是一种重要的酶。
该酶在黑色素瘤等肿瘤的细胞增殖中发挥关键作用，因此，采用酶抑制剂可以有效地抑制黑色素瘤的增殖。
另外，生长因子受体酪氨酸激酶在癌症中也有重要的作用，通过这种酶抑制剂的使用，可以在某些情况下减缓癌症细胞的生长速度，从而达到治疗的效果。
酶抑制剂在药物治疗中的应用广泛，值得注意的是，药物注射过量或者不按照医嘱服用药物会对人体健康产生负面影响。
因此，在使用时需要遵循医嘱，并且适量使用，这样就可以减少药物带来的副作用，更好地发挥酶抑制剂的作用。
总结酶在细胞信号转导过程中发挥着重要的作用，和其他生物大分子一样，酶也会在许多情况下失去自身的生物活性。
目前，酶抑制剂被广泛用于药物设计和疾病治疗中。
随着体内代谢和疾病机理的研究不断深入，相信酶在这方面也将会有更广泛的应用前景。
药物设计学_酶抑制剂医学
二氢叶酸还原酶 前列腺素合成酶 胸苷酸合成酶 乙酰胆碱酯酶 琥珀酸脱氢酶 RNA聚合酶 叶酸合成酶 肽基转移酶
2019/7/29
㈡ 抑制剂的作用机制
虽然对于不同的酶，抑制剂的作用特点不同，但阻止酶的
催化反应，使底物积聚浓度提高或使产物浓度降低是其共
同点。
1、
E1
B
抑制剂
• 酶活性受到抑制后，底物A在体内累积，从而增加底物的生理效 应。这种情况下底物一般是激动剂。抑制剂的作用在于弥补底物 的缺乏或不足。
离子,如Cl-、Br-、I-、S2-、SO42-、PO43-等, b.小分子有机物,如抗坏血酸、半胱氨酸等。 c.具有蛋白质性质的大分子物质。这些激活剂实际上
是一些对于本身无催化活性的酶原起激活作用的酶。
2019/7/29
注意： 激活剂不是绝对的, 一种激活剂对某种酶来说有 激活作用, 但对另一种酶而言则可能相反。同一 种物质, 低浓度时是某种酶的激活剂, 而高浓度时 则为该酶的抑制剂。
结合部位决定酶的专一性， 催化部位决定酶所催化反
应的性质
2019/7/29
2019/7/29
调控部位 Regulatory site
酶分子中存在着一些可以与其他分子发生某种 程度的结合的部位，从而引起酶分子空间构象 的变化，对酶起激活或抑制作用。
2019/7/29
酶活性中心的必需基团
其结果使底物的价键状态发生形变或极化，起 到激活底物分子和降低过渡态活化能作用。
1
、 酶 催 化 反 应 过 程 示 意 图
复合物ES的形成
四、 酶激活剂与抑制剂
酶激动剂 凡是能提高酶活力的物质就叫酶的激活剂,激活剂主
要是无机离子或小分子有机物。 a.无机离子 包括金属离子, Na+、K+、Mg2+、Ca2+等阳离子。 阴
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肾素
血管紧张素I 无活性10肽 血管紧张素转 化酶（ACE） 缓激肽 血管扩张
体内调节血压的肾 血管紧张素II 素-血管紧张素系统 活性8肽 大量存在于血管 内皮细胞膜表面
缓激肽降解 间接引起血压上升
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
血管紧张素原 453个氨基酸 ACE 抑制剂
肾素
血管紧张素I 无活性10肽 血管紧张素转 化酶（ACE） 缓激肽 血管扩张
体内调节血压的肾 血管紧张素II 素-血管紧张素系统 活性8肽 血管紧张 大量存在于血管 素II受体 内皮细胞膜表面 AngⅡ拮抗剂 氯沙坦 Antiotensin II Receptor Antagonists
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensin I 肾素 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II 453个氨基酸 无活性10肽 活化 活性8肽 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensinogen Angiotensin II 血管紧张素转 化酶（ACE） Angiotensin-converting enzyme 缓激肽 缓激肽降解 失活 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro Bradykinin
O Tolbutamide (antidiabetic)
NH O
Chlorothiazide (saluretic)
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 促进醛固酮的 重吸收Na+和水，增加血容量 血压上升 合成、分泌 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血管收缩 醛固酮分泌 血管紧张素原 453个氨基酸
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心， 阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 磺胺类药物抑制细菌生长。
底物 酶 反应模式 E S ES → E + P 酶-底物 产物 抑制剂 I Ki 复合物 酶-抑制剂 EI 复合物 特点 A）I与S结构类似； B）抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度； C）排斥性抑制。 丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸）竞争琥珀酸脱氢酶
特点：
E+P
a)抑制剂只与酶－底物复合物结合；
b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度； c) 一种条件性抑制。
可逆性酶抑制剂实例：
实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
OH N N N H N
嘌呤代谢
OH
尿酸过多
OH N 黄嘌呤氧化酶 N N H N N N H N
黄嘌呤氧化酶
HONຫໍສະໝຸດ HOOH次黄嘌呤
N
OH
黄嘌呤
N HS N H Cl CH3
H3C N H2N N
CH3 N NH2
Methylthiouracil (antithyroid)
Cycloguanil (antimalarial)
NH2 H2N SN CH3 Cl O H 2N S O O N S
O S O CH2 NH2 Mafenide (antiinfectious)
②非竞争性抑制 反应模式 E+ S +I ES +I 抑 制 剂 EIS
酶-抑制剂-底物复合物 特点： a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合，底物与抑制剂之间 无竞争关系； b)抑制程度取决于抑制剂的浓度； c)一种旁若无人式抑制
E+P
EI + S
③反竞争性抑制 反应模式 E+ S ES +I ESI
OH N N
尿酸
黄嘌呤氧化酶
N N N H HO
N N H
别嘌醇
奥昔嘌醇
实例②：二氢叶酸合成酶抑制剂
－取代PABA位置生成无功能的 化合物 －阻碍Dihydrfolic Acid 生 OH 物合成 SO2NHR N SO2NHR NH －抑制细菌蛋白质合成 N
H2N
OH N H2N N N N H
二氢叶酸 合成酶
N H
二氢喋啶焦磷酸酯
H2N COOH
磺胺类药物的选择性： 不影响人体的叶酸代谢， 二氢叶酸 （FAH2） 人体可从食物中摄取FAH2； 微生物对磺胺类药物都敏感，微生物靠自身合成FAH2 ，一旦 叶酸代谢受阻，生命不能继续
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
O
磺胺家族的发展
O H2N S O DDS (antileprosy) O H2N S O O C4H9 N H C N H O S NH2
缓激肽降解 间接引起血压上升
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用： –可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 血压上升 –抗高血压药物
结构极为相似： 0.23nm 分子大小 电荷分布
H2N
O O 0.67nm
H N H
O 0.24nm RN S O
-
H N H 0.69nm
SO2NHR
N H2N
OH N N
OH N H2N N N N H NH COOH
NH
SO2NHR
OH N H2N N N N H
O
O
P O P OH O OH OH
O
O
P O P OH O OH OH
二氢叶酸 合成酶
H2N
N
OH N
N H
N
NH
COOH
二氢喋啶焦磷酸酯
为DNA合成中所必需的嘌 呤、嘧啶碱基的合成提供 一个碳单位
H2N COOH
H2N
N
N H
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸
（PABA） 体内合成 构成体内叶酸 叶酸原料 辅酶基本原料 为微生物生 （Folic Acid） 长必要物质
实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升 促进醛固酮的合成、 分泌，重吸收Na+和 水，增加血容量 醛固酮分泌
血管收缩