进一步规范中枢性性早熟的诊疗

７６％。若ＬＨ小于临界值，则需测２４ ｈ后雌二醇水平，雌二醇Ｉ＞２９５ ｐｍｏＬ／Ｌ（８０ ｐｇ／ｎ１１，换算系数３．６６）可考
虑性早熟。１ ０｜。也有报道采用亮丙瑞林皮下注射２０¨ｇ／蝇进行激发试验，注射前及注射后６０ 醇基础值Ｉ＞３７ ｐｍｏｌ／Ｌ，ＬＨ峰值Ｉ＞５．０
ｍｉｎ、１２０ ｍｉｎ
后采血测ＬＨ，注射后２４ ｈ测雌二醇水平，符合下列条件之一，则考虑诊断性早熟：ＬＨ基值ｉ＞０．３ Ｕ／Ｌ，雌二
时病程短，在乳腺开始发育的早期尚未出现明显的生长加速、骨龄未出现超前时行ＧｎＲＨ激发试验，ＬＨ峰值 可能与青春期前的值相重叠，达不到诊断切割值。男性性早熟患儿睾丸的大小通常是通过Ｐｒａｄｅｒ睾丸计进 行睾丸体积的评估，因其具有一定误差，部分青春期前的儿童可被误诊为已经进入青春期而进行激发试验， 结果显示下丘脑－垂体一性腺轴功能未启动。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要
在治疗过程中，需进行治疗效果的评估。ＧｎＲＨａ治疗有效性的评估包括临床指标以及促性腺激素抑制
状态评估心２．２４］。因此，治疗过程中应定期监测生长发育指标、性发育状态、骨龄进展、性激素水平等。ＧｎＲＨ
激发试验是评估下丘脑一垂体一性腺轴是否受抑制的金标准，但因其费时及患者不易接受，目前越来越多的学 者期望通过ＧｎＲＨａ注射后测定单次血ＬＨ水平替代ＧｎＲＨ激发试验来评估ＬＨ抑制情况，但结果不一，与用
程，提出了快进展型青春期、快进展型性早熟、慢进展型性早熟的概念＂１。
性发育起始年龄低于界定年龄（女孩８岁，男孩９岁）是诊断性早熟的首要条件，但同时应注意性发育
的顺序或进程异常。如性发Baidu Nhomakorabea顺序异常可见于外周性性早熟、ＭｃＣｕｎｅ—Ａｌｂｒｉｇｈｔ综合征、单纯阴毛早现、单纯
早初潮等；性发育进程则有助于判断患儿性发育的过程是否为进展型，如性发育进程过快可见于快进展型性 早熟、快进展型青春期等，而性发育进程过慢则应注意评估性发育迟缓等。 快进展型青春期、快进展型性早熟和慢进展型性早熟属不同概念。４引。（１）快进展型青春期（ｒａｐｉｄｌｙ
段，雌二醇分泌与ＬＨ分泌解离等有关。ＦＳＨ峰值及基值对中枢性性早熟的诊断意义不大［５－６，１０－１２］。 ＧｎＲＨ激发试验虽为所谓的中枢性性早熟诊断的“金标准”，但并非唯一诊断指标。ＧｎＲＨ激发试验的
结果分析应充分结合患儿的性发育、生长加速以及骨龄进展情况等进行综合分析。ＬＨ峰值的大小与激发药 物、检测方法等有关，诊断临界值是人为设定的，因此可能出现假阳性及假阴性的情况”屯１０。１ ２｜。如患儿就诊
需求，若患者出现与性早熟直接相关的心理行为问题，可给予ＧｎＲＨａ治疗。但宜谨慎评估，不能任意扩大治
疗范围［３，６Ｉ。
ＧｎＲＨａ的治疗方案与ＧｎＲＨａ的剂型、药物种类、用药方式等有关，但目前国内外并无统一方案Ｍ剖。
ＧｎＲＨａ的制剂有缓释剂和长效缓释剂。可每４周肌肉或皮下注射缓释剂、每３个月肌肉或皮下注射长效缓 释剂或每年皮下植入长效制剂。目前国内仅有３．７５ ｍｇ的缓释剂，以曲普瑞林和亮丙瑞林最为常用。关于
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．述评．
进一步规范中枢性性早熟的诊疗
梁雁罗小平
随着社会环境的改变、生活水平的提高以及医疗意识的加强，儿科内分泌门诊因“性早熟”就诊的患儿 日益增加。为规范儿童中枢性性早熟的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组及卫生部先后制 定了“中枢性（真性）性早熟诊治指南”和“性早熟诊疗指南（试行）”＿１引。但在临床实践中，仍存在诊断不明
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ
ｐｕｂｅｒｔｙ），是指在正常发育年龄开始青春期发育，但发育进程较快，性发育从一个发育分期到下一 个发育分期的时间小于６个月，短期内出现生长加速、骨龄快速增长超过实际年龄，可影响患儿的终身高。
（２）快进展型性早熟（ｒａｐｉｄｌｙ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ
ｐｕｂｅｒｔｙ）和慢进展型性早熟（ｓｌｏｗｌｙ
或血肿瘤生化指标等，及时评估诊断及病因¨孓１７ ｏ。
中枢性性早熟诊断确立后，还应注意排除是否继发于先天性甲状腺功能低下症、先天性肾上腺皮质增生 症等疾病。先天性肾上腺皮质增生症合并性早熟，应警惕睾丸肾上腺残余瘤（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ
ａｄｒｅｎａｌ
ｒｅｓｔ
ｔｕｒｎｏｕｔｓ，
ＴＡＲＴ），定期行睾丸彩超检查¨８。１９ Ｊ。长期未经治疗的严重先天性甲状腺功能减低症可致垂体反应性增生， 头颅ＭＲＩ可示垂体增大，常误诊为垂体瘤。经左甲状腺素钠治疗数月后复查ＭＲＩ通常会见到垂体明显缩 小，应注意避免误诊垂体瘤而进行手术治疗闭ｍ Ｊ。
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ
ｐｕｂｅｒｔｙ）则均属中枢性性早熟，是指女孩８岁、男孩９岁前由于下丘脑．垂体．性腺轴功能提前启动而导致的
性发育。二者的区别在于性发育的进程，快进展型出现性发育进程快，骨龄进展迅速，影响最终成人身高；而 慢进展型则表现为骨龄进展、生长加速不明显，骨龄身高在正常范围内，对患儿的最终成人身高无显著影响。 明确这几个概念，可更好地掌握促性腺激素释放激素类似物（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇ
儿出现快速性发育迹象或出现神经系统表现时，亦应考虑行头颅ＭＲＩ检查旧］。 对垂体ＭＲＩ正常的男性ＣＰＰ患儿，还应注意进行肿瘤相关指标，特别是１３－ｈＣＧ的检测，以排除生殖细 胞瘤。特别对高度怀疑肿瘤，而垂体ＭＲＩ正常的患儿，应注意监测ｐ－ｈＣＧ水平，必要时定期复查垂体ＭＲＩ。 在治疗过程中，应注意患儿有无神经系统异常的表现，如头痛、视物不清等症状，必要时及时复查垂体ＭＲＩ
万方数据
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平进行判断¨“。因此，各临床中心及实验室宜建立自己的激发试验方法以及临床诊断临界值。
根据ＧｎＲＨ激发试验结果评价下丘脑一垂体一性腺轴功能是否启动时，ＬＨ峰值具有重要诊断意义，而ＬＨ
峰值／ＦＳＨ峰值仅辅助诊断一’６ Ｊ。ＬＨ基值对中枢性性早熟的诊断意义有限，大多文献报道当ＬＨ基值Ｉ＞０．３ Ｕ／Ｌ时，可提示下丘脑－垂体一性腺轴功能启动，但ＬＨ基值＜０．３ Ｕ／Ｌ不能排除中枢性性早熟［５。６，１２ ３。因约 ５０％左右Ｔａｎｎｅｒ １１一Ⅲ期的女孩ＬＨ基础值可在青春期前的水平，可能与ＬＨ峰值延迟或在ＣＰＰ的早期阶
时应重复进行ＧｎＲＨ激发试验。也有部分儿童ＧｎＲＨ激发试验ＬＨ峰值已达诊断阈值，但无生长加速，无骨
龄超前。甚至部分青春期前的儿童也可能出现ＬＨ峰值＞５．０ Ｕ／Ｌ，应注意结合临床分析其结果口屯１０‘１
２。。
此外，ＧｎＲＨ激发试验也应掌握适应证。并非所有出现乳腺发育的儿童均需行ＧｎＲＨ激发试验。如单 纯乳腺早发育，好发于２～３岁以下的婴幼儿。患儿出现乳腺发育，但无生长加速、骨龄超前，并不一定需要 行ＧｎＲＨ激发试验进行诊断及鉴别诊断。已经初潮的女性患儿无需进行ＧｎＲＨ激发试验。ＬＨ基值Ｉ＞０．３
药方式、检测方法、采血时间等相关［２２－２４］。Ｂｒｉｔｏ等［２２１认为皮下注射亮丙瑞林３．７５ ｍｇ（８９～３４０斗∥ｋｇ）后
２
ｈ采血测ＬＨ＜６．６ Ｕ／Ｌ（ＩＦＭＡ）即提示ＬＨ受抑制。Ａｃｈａｒｙａ等旧副利用肌肉注射第一针亮丙瑞林１１．２５
ｍｇ
（８９。３４０斗∥ｋｇ）后３ ｈ采血测定ＬＨ，若ＬＨ＜３．３ Ｕ／Ｌ（化学发光法），考虑ＬＨ受抑制。Ｄｅｍｉｒｂｉｌｅｋ等［２４ Ｊ采 用第３针亮丙瑞林肌肉注射（６９～１７９斗ｇ／ｋｇ）后９０ ｍｉｎ采血测ＬＨ水平，ＬＨ＜２．５ Ｕ／Ｌ（ＩＣＭＡ）考虑性腺轴 抑制（敏感性和特异性分别为１００％和８８％），但部分未达诊断临界值的患儿再次经ＧｎＲＨ激发试验后显示
ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎａｌｏｇｓ，
ＧｎＲＨａ）的治疗适应证‘３，６Ｉ。
要点二：正确评价ＧｎＲＨ激发试验及其在中枢性性早熟诊断过程中的作用。
促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ）激发试验是中枢性性早熟诊断及鉴别诊断的重要依据，但激发试验所采
用的药物、采血时间以及检测方法不同，诊断临界值亦有不同¨’６…。不推荐常规应用ＧｎＲＨａ作为ＧｎＲＨ激 发试验药物，但若因药物来源因素而采用ＧｎＲＨａ作为激发药物时，应考虑到不同制剂的生物活性、不同采血 时间、不同检测方法对试验结果的影响。国外文献报道采用ＧｎＲＨａ作为激发药物评价下丘脑一垂体．性腺轴 功能时，诊断临界值各有不同，部分需结合雌二醇水平进行分析¨０。１１ Ｊ。如有前瞻性临床研究利用曲普瑞林 皮下注射０．１ ｍｇ／ｍ２（最大０．１ ｍｇ）做激发试验，３ ｈ后采血测黄体生成素（ＬＨ）≥７．０ Ｕ／Ｌ（免疫荧光法， ＩＦＭＡ），或ＬＨＩ＞８．０ Ｕ／Ｌ（电化学发光免疫法，ＥＣＬＩＡ）可考虑诊断性早熟。但其特异性为１００％，敏感性
Ｕ／Ｌ，２４
ｈ后雌二醇≥１８４ ｐｍｏｌ／Ｌ（ＬＨ：免疫化学发光法；雌二醇：放射
免疫分析法）。但有４３％左右的性早熟患儿ＬＨ基值水平低于诊断临界值，需结合注射后２４ ｈ的雌二醇水
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８—１３１０．２０１５．０６．００２
作者单位：４３００３０武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 通信作者：罗小平，Ｅｍａｉｌ：ｘｐｌｕｏ＠ｔｊｈ．ｔｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求，经医生的评估后谨慎停药Ｈ’６１。儿科内分泌医师应充分
了解了ＧｎＲＨａ的作用机制，特别是起始治疗的“点火效应”。应与家长进行充分沟通，说明治疗的必要性，
以及需坚持长疗程治疗，杜绝患儿应用ｌ～２针后停药或治疗过程中出现反复任意停药后再用药的情况 发生。 要点五：注重中枢性性早熟ＧｎＲｔｔａ治疗过程中及停药后的监测。
确、治疗不规范、随访不完善等问题。为进一步规范儿童中枢性性早熟的诊疗，中华医学会儿科学分会内分
泌遗传代谢学组组织专家进行讨论，重新修订了儿童中枢性性早熟诊疗共识。３ ｏ，并在本期刊登。此次共识 强调在中枢性性早熟的诊疗过程中应注意以下几个方面： 要点一：中枢性性早熟的诊断在强调起病年龄的同时，应注意性发育的顺序及进程。并针对性发育的进
要点四：中枢性性早熟的治疗应强调病因治疗，并注意并非所有患者均需ＧｎＲＩ－Ｉａ治疗，避免过度医疗。
中枢性性早熟诊断确立后，需进一步明确患儿性发育进程以及预测身高受损情况。若患儿为快进展型 中枢性性早熟、预测成人身高受损严重或为影响患儿终身高的快进展型青春期者，均可考虑ＧｎＲＨａ治疗。 而慢进展型中枢性性早熟以及预测成人身高不受损的患者则不需立即治疗。需监测随访，但应定期复查身 高和骨龄变化、性发育状态，再评估治疗的必要性。另外，ＧｎＲＨａ治疗时也可适当考虑患者及其家长的心理
万方数据
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ＧｎＲＨａ的治疗剂量，国内外推荐的剂量并不统一。如亮丙瑞林美国推荐剂量为每４周２００～３００
Ｉｘｇ／ｋｇ；而
欧洲推荐剂量为每４周８０～１２０ Ｉｘｇ／ｋｇ。国内推荐缓释剂首剂３．７５ ｍｇ，此后剂量为每４周８０～１００斗ｇ／ｋｇ，
并根据性腺轴功能抑制情况进行调整。总之，ＧｎＲＨａ的治疗强调个体化治疗。选用药物时也应考虑不同的
药物，作用强度不同；不同的注射方式，药物的药代动力学不同。
关于停药时机，国内外普遍认为停药时机取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续 ２年以上；骨龄女孩达１２岁，男孩１３岁。但停药时机亦需个体化，可酌情考虑对身高的满意度、治疗的依从
Ｕ／Ｌ时，结合临床其他性征发育及生长情况、骨龄可考虑中枢性性早熟［５－６，１２］。
要点三：中枢性性早熟诊断确定后，明确病因尤为重要。 中枢性性早熟以女孩多见，多为特发性中枢性性早熟。但年龄越小开始性发育的女性ＣＰＰ患儿，中枢 神经系统异常的比例越高；男性中枢性性早熟虽相对少见，但中枢神经系统异常比例显著高于女性患 儿。６’”。１ ７｜。关于中枢性性早熟患儿是否常规行垂体核磁共振（ＭＲＩ）检查，国外指南推荐，６岁以下女性患儿 及所有男性性早熟患儿均需行头颅ＭＲＩ检查Ｍ Ｊ。但国内诊疗指南则强调除此之外，６—８岁的性早熟女性患