IL-10在无瘢痕再生愈合中的作用

IL-10在无瘢痕再生愈合中的作用

摘要：众所周知，胎儿伤口在妊娠期可以无瘢痕愈合，而产后伤口愈合则形成伤疤。研究表明，IL-10在胎儿无瘢痕愈合中起关键作用。研究IL-10在胎儿愈合中和产后伤口愈合中的作用，可以为生产抗伤疤药物提供依据。

关键词：IL-10；再生愈合；瘢痕

1 引言

产后伤口愈合形成疤痕，而胎儿伤口愈合是无疤痕的。目前，胎儿再生愈合的机制尚不清楚。研究表明细胞因子IL-10在胎儿再生愈合及产后伤疤的治疗中起重要作用。IL-10通过调节炎症反应、细胞外基质、成纤维细胞和内皮祖细胞来实现再生愈合。进一步通过体外实验和临床动物实验研究IL-10作用的剂量、途径和时间，为研制抗疤痕药物提供依据。伤口再生愈合是一个复杂的过程，需要大量的生长因子、不同类型的细胞和细胞外基质的参与。实验证明胎儿再生愈合是胎儿的内在作用，是一个减毒炎症反应。抗炎症细胞因子IL-10是胎儿再生愈合必不可少的。进一步研究，在产后组织中过表达IL-10研究表明，IL-10可以减弱炎症反应、调节细胞外基质、影响纤维母细胞的增殖和分化、增加内皮祖细胞数量等。有文献报道称IL-10在产后再生愈合中有剂量的依赖性，这一发现对治疗产后疤痕有重要意义，目前IL-10的作用机制尚不完全清楚。

每年有超过一亿伤疤患者，因伤疤造成疾病的发病率很高。因此无瘢痕愈合对外科手术有重大意思。目前市场上虽然有很多治疗伤疤的产品，但效果都不是很好。众所周知，胎儿可以无瘢痕愈合，而IL-10在胎儿再生愈合中起重要作用是毋庸置疑的。研究IL-10作为新的抗疤痕药物已经进入了起步阶段。IL-10有抗伤疤的潜在治疗作用，可以皮内注射、局部应用或者作为生物辅料。

2 胎儿再生愈合

胎儿再生愈合和产后伤口愈合是一个复杂的过程，分为止血、发炎、细胞增殖和重建四个阶段。止血阶段是伤口发生的几分钟到几小时之间，之后进入发炎阶段。发炎阶段有大量的中性粒细胞和巨噬细胞涌入伤口处。增殖阶段和发炎阶段同时开始，纤维组

织母细胞和角化细胞转运到伤口处形成肉芽组织。一但上皮形成，在几个月内经过改造最终形成伤疤。从组织形态上观察，伤疤是没有毛囊或者汗腺的厚状类似胶原蛋白的组织。相反，胎儿愈合可以和正常皮肤一样，这种现象依赖于胎龄和妊娠的第二个三个月，随着胎儿的生长再生能力进入一个过渡的阶段。再生愈合在多种哺乳动物中发现，如老鼠、羊和猴子。多种研究证明再生愈合是胎儿的内在能力与子宫环境羊水无关。用成年羊皮肤移植到胎羊身体上然后返回到子宫的环境中，最终导致伤疤的形成。把人胎儿皮肤转移到有免疫缺陷的老鼠身上却保留再生能力。这些都证明，胎儿再生愈合与子宫和羊水环境无关。

3 细胞因子理论

胎儿伤口抗炎细胞与产后相比渗透性降低，分离胎儿中中性粒细胞和巨噬细胞在体外实验，它们对炎症有一定的作用。这些数据说明，胎儿可以降低炎症反应是胎儿的内在性质而不是免疫缺陷。总的来说，这些发现导致了细胞因子假说的诞生。胎儿再生愈合期抗炎细胞因子浓度高于促炎细胞因子。细胞因子假说认为胎儿的伤口能消炎减少中性粒细胞和巨噬细胞及细胞外分泌物。胎儿再生愈合抑制炎症因子水平高于促炎性细胞因子，总的表现为抑制水平升高（图1）。

图1

研究表明，在出生后的伤口环境中，促炎性细胞因子增加，而在产前环境中的伤口促炎细胞因子减少和抗炎细胞因子增加，总促炎性细胞因子水平下降。在小鼠模型实验中，胎儿皮肤和成人皮肤损伤炎症细胞因子水平都增加，而成人转录至少持续72h。进一步调查表明，胎儿皮肤有其他炎症细胞因子水平下降，如IL-2，IL-12，γ-干扰素和肿瘤坏死因子-α，强效抗炎细胞因子水平升高。IL-10是一个强有力的抗炎细胞因子，分子量为35kD的二聚体，可由多种细胞产生，如T细胞、单核细胞、巨噬细胞等。在皮肤再生愈合过程中，角质形成细胞能够产生IL-10。细胞因子IL-10也称为合成抑制因子，它强烈地刺激巨噬细胞和降低炎症细胞因子的产生。除了其潜在的抗炎作用，IL-10还有调节细胞的纤维化，调控生长因子（TGF-β）信号转导途径的作用。IL-10二聚体可以绑定到一个四聚体受体复合物，包括两分子IL-10R1和两分子IL-10R2，可以磷酸化二聚化STAT3。磷酸化的STAT3转位核内，激活下游靶基因（图2）。

图2 IL-10信号主要是通过复杂的IL-10Ra四聚体，导致JAK／STAT3的活化。磷酸化的STAT3移位核中，激活下游靶基因，如透明质酸合酶。

值得注意的是，IL-6也通过STAT3信号起作用。IL-6是一个已知的炎症细胞因子并且发挥多种作用，与抗炎细胞因子IL-10对立。IL-6能增加炎性细胞数量。通过共享的转录因子调节SOCS蛋白家族。SOCS3有负反馈调节的抗炎作用，能应答多个细胞因子调节作用，包括竞争性抑制STAT目标受体，多聚泛素化和降解。IL-10和IL-6在调节SOCS

蛋白家族机制尚不完全清楚。更多的研究，SOCS蛋白家族在组织损伤伤口愈合中参与复杂的信号级联传递。IL-10在胎儿发育中作为一种有效的抗炎细胞因子扮演重要的角色（图3b）。随着妊娠的进展，IL-10水平降低，在新生儿时期表达量最小（图3A）。胶原蛋白是皮肤重塑中的一个重要因素。在胎儿的再生愈合过程中，胶原沉积在胞外形成细网状的结构。这与产后疤痕中胶原蛋白厚实，沿平行组织阵列形成鲜明对比。此外，虽然I型胶原是胎儿和产后伤口中重要的组成部分，在胎儿的伤口中Ⅲ型胶原的比例比I型胶原更高。损伤及重建后，III型胶原占成人总胶原的10–20%，而占胎儿伤口的30–60%。III型胶原束小于I型且更具弹性。这种差异在胎儿的网状的沉积组合物中可以证明。病理性瘢痕疙瘩是由I型胶原过量沉积产生。IL-10有保护胶原过度沉积的作用。

胎儿再生愈合的另一特点是高水平的多糖，如透明质酸。透明质酸钠是一种亲水性的糖胺聚糖，有利于细胞外基质扩大和细胞快速迁移。与晚期妊娠胎儿的伤口形成的瘢痕比较能够无瘢痕愈合的组织有透明质酸水平的增加（图4A，C。图4b，D。免疫组化体外器官培养模型说明透明质酸的含量的变化）。胎儿伤口再生治疗过程中，它们持续性升高，出生后透明质酸水平短暂增加，并迅速返回正常。实验表明，IL-10能提高胎儿透明质酸的含量。透明质酸是再生生物学中伤口愈合的早期阶段重要的组成部分，高分子量透明质酸可以促进胎儿III型胶原水平升高和TGF-B3表达，而低分子量的透明质酸有利于瘢痕与I胶原型刺激形成成纤维细胞（图3）。

图3 出生后的小鼠皮肤（一）（棕色），胎儿皮肤（B）。