肿瘤免疫治疗

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肿瘤免疫治疗

正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。

中文名

肿瘤免疫治疗

外文名

Tumor immunotherapy

目录

1分类

2肿瘤生物标记物

分类

（一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂

1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子

配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。 [4]

PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

近年来，已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

2.CTLA-4 抑制剂

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。[5-6]

数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高，据此研发了抗CTLA-4 的特异性单克隆抗体。 [7-8]

目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗， [9]而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。

3.其它类型单克隆抗体

其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。

4.免疫检查点抑制剂常见不良反应及管理

由于免疫检查点抑制剂治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿

瘤， [10]能够解除免疫系统的抑制状态，因此免疫检查点抑制剂的相关不良事件包括几乎所有的器官。如皮肤（斑丘疹、白癜风、银屑病、莱尔综合征、药物相关多器官迟发超敏反应）、胃肠道（小肠结肠炎、胃炎、胰腺炎、乳糜泻）、内分泌器官（甲状腺功能亢进或减低、垂体炎、肾上腺功能不全、糖尿病）、肺（免疫性肺炎、胸膜炎、肺肉瘤）、外周和中枢神经系统（外周神经病变、无菌性脑膜炎、格林巴利综合症、脑神经病变、脊髓炎、脑膜脑炎、肌无力）、肝脏（免疫性肝炎）、肾脏（间质性肾炎、狼疮性肾小球肾炎）血液系统（溶血性贫血、血小板减少症、粒细胞减少症、三系减少症）、肌肉关节系统（关节炎、肌肉病变）、心脏（心包炎、心肌炎）、眼睛（葡萄膜炎、结

膜炎、视网膜炎、脉络膜炎、眼睑炎、眶周肌炎）等。所引发的毒性事件严重程度也不一样，有的症状较轻，易于管理，也有的症状严重，能够危及生命。 [11-13]免疫相关不良反应的整体发生率低于化疗的不良反应，耐受性良好，治疗出现的最常见不良反应为疲乏、食欲下降、恶心、无力和皮疹等，整体严重不良反应（3/4级不良反应）发生率7-13%， [14-17]大部分不良反应均可逆且可管理。免疫治疗过程中应做好免疫相关不良反应的预防、评估、检查、治疗和监测，及时发现治疗相关不良反应，调整用药剂量并使用皮质类固醇激素进行相应治疗。

(1) 预防高危人群：个人或者家族的自身免疫疾病史；肿瘤弥漫性浸润，如癌性淋巴管炎，肿瘤浸润合并周围炎症；机会性感染，慢性感染等，已引起T 细胞耗竭和凋亡；某些药物如抗心律失常药、降压药、抗生素、抗痉挛药、或抗精神病药等本身就与自身免疫疾病有关。

(2) 检查：免疫毒性常伴有的症状有皮肤症状、胃肠道症状、内分泌症状。此外，还包括神经症状、呼吸系统症状、风湿症状、肝病症状、血液学症状、肾病症状、心血管症状以及眼科症状。免疫异常毒性在任何时间都有可能发生。根据发病时间中位数，免疫异常毒性可以分为早期（< 2个月）和晚期（> 2个月）毒性。早期毒性包括皮肤（5周）、胃肠（7.3周）、以及肝脏（7.7周），而晚期毒性包括肺部（8.9周）、内分泌（10.4周）以及肾脏（15.1周）。有的免疫异常毒性会延迟发生，有的甚至在接受免疫治疗1年后才会发生。

(3) 治疗：增强T细胞免疫反应带来的副作用就是潜在的正常组织发生自身免疫性炎症。大多数情况下，使用免疫调节的药物即可以控制这些副作用。对抗这