H型高血压的临床诊疗规范

SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Chartbook Health, United States, 2008 .
传统“三高”危险因素在中美人群 对比观察 高血压 高胆固醇血症 美国 32% 31% 中国 19% 3%
糖尿病
24%
17.41±2.03
<0.05
3支病变
37
55.9±1.4
19.49±1.98
<0.006
刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821
血浆hcy水平与II型糖尿病患者生存曲线
Circulation 2000;101:1506-1511.
血浆Hcy增加5µmol/L，中风险增加59%，缺血性心脏病风险增加33%
中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7
2008年公布全国第三次死因调查 卒中是我国人口的首位死亡原因
中美心脑血管疾病死亡率趋势比较
10,000 Deathsper100,000population(logscale) Heart disease
USA
211.1
150
China
138
三、H型高血压治疗常见的问题
1.为什么是ACEI与叶酸进行组方？
• ACEI类有其独特的临床应用优势； • ACEI类与叶酸有内在的协同机制； • 目前高血压药物中只有ACEI与叶酸的组合有循证证据； • 在众多ACEI类药物中只有依那普利与叶酸组合效果最佳。
ACEI独特的RAS和KKS的双系统干预作用
依叶®充分临床前研究 安全性最佳
ACEI类与叶酸相容性比较试验 ACEI类药物中，马来酸依那普利与叶酸的相容性最 好（相互反应最少）
2.可否用降压药与叶酸单方联用 不建议，原因如下： • 1.没有法定适应症；
• 2.单方联用的安全性、有效性和依从性
都比不上固定复方制剂。
依叶®中的叶酸剂量属于安全范围
最新中国高血压防治指南中的小剂量多效固定复方制剂
依那普利叶酸片（依叶）
立足中国6万人群 历经15年研发 自主知识产权 二十年核心专利 相关科研成果被欧美卒中指南引用
中华高血压杂志 2011, 19: 701-743
《卫生部卒中筛防技术方案》原文： H型高血压治疗药物为依那普利叶酸片
卫生部文件原文表述： 推荐“依那普利叶酸片”治疗H型高血压
利尿剂 心力衰竭 心肌梗死后
-阻滞剂 ACE抑制剂
ARB
钙拮抗剂 醛固酮拮抗剂
冠心病高危
糖尿病








慢性肾病
预防再发中 风


引自：JNC7
依叶®协同阻断 H型高血压致病分子通路
Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 49–58
为什么？
高血压
中国
高血脂 患病率低于美国
高血糖
但脑卒中发病率高于美国！
不同危险因素与卒中风险的强度
卒中危险度（OR）
1999年-2004年 美国人群 抽样调查12683人
Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153–157
H型高血压：中国卒中最重要的危险因素
5. 高血压患者 若确诊为H型高血压，应如何换药？
单方替换方案 若患者只用单方治疗,则可以换为依叶； 两联及以上替换方案 1)若联合方案中含有ACEI类药物，则优先替换ACEI类药物。 2)若联合方案中含有ARB,则首选替换ARB,替换后若血压过低 可以使其它联用药品减半服用。 3) 若联合方案中不含 ARB, 含有氢氯噻嗪的则首选氢氯噻嗪进 行替换; 替换后若血压过低可以使其它联用药品减半服用。 4).当方案中不含ACEI、利尿剂和ARB时才考虑替换CCB,血压 不达标考虑加氢氯噻嗪或CCB(或减半CCB)。
Stroke
100
Mortality(1/100000)
100
Stroke
54
46.6
50
CHD
10 1950 1960 1970 1980 Year 1990 2000 2005 0 1985 1990 1995 Year Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007) 2000 2005
卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的抽样数据
H型高血压
高 血 压
总 胆 固 醇
高 密 脂 蛋 白
糖 尿 病
冠 心 病
房 颤
吸 烟
同 型 半 胱 氨 酸
甘 油 三 脂
低 密 度 脂 蛋 白
高血压和高HCY具有协同作用
H型高血压
H型高血压增加血管事件风险28倍
H型高血压发生率
2006年美国AHA指南 Hcy升高以 >10umol/L为标准
JANA.2004；7；11-24 Circulation 2006;113;e409-e449
我国最新版高血压指南 也明确指出HCY升高的诊断标准为：≥ 10μ mol/L
血Leabharlann Baidu型半胱氨酸升高 （ ≥ 10μ mol/L ）
二、 H型高血压的规范治疗 • 依据指南 1、依据《2010版中国高血压指南》明确指出 “多效固定复方制剂有利于改善综合干预的依从 性和效果”。 2、严格按药品的法定适应症进行处方。 • 依据循证 1、要长期干预达3年以上；
Hcy “二十一世纪的胆固醇”
BVTT
高Hcy水平增加了冠心病的风险
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80 60
相对危险度（%）
1
对照组 男性 女性
冠心病风险
全球38项病例对照研究荟萃分析证实：Hcy水平每升高5μ mol/L的冠心病 风险相当于TC（总胆固醇）每升高20mg/dL的风险
同型半胱氨酸增加 5μmol / L
多项大型流行病学研究荟萃分析
研究类型 缺血性心脏病: MTHFR
前瞻性研究* 深部静脉血栓: MTHFR 脑卒中: MTHFR
研究数
例数
相对危险度
合计危险度
46
16 26 7
12193 1.43(1.11 to 1.84)
3144 1.32(1.19 to 1.45) 3439 1.60(1.15 to 2.22) 1217 1.65(0.66 to 4.13) 1.33(1.22 to 1.46)
0.5 0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 -3.5
对照组
4周 依叶
8周
依那普利+叶酸
400例，不同给药方案治疗降tHcy疗效随机对照比较**
•服用叶酸加依那普利与依叶降Hcy疗效有198%-256%的显著差别 •这与药代动力学协同吸收及生物利用度明显有关
* 孙宁玲 霍勇 葛均波 等《中国新药杂志》2009 vol10 178-17 ** 毛广运，霍勇等，依叶注册临床研究
替换中需要注意的几个情况
H型高血压患者在换用依叶时不可避免的会出现血压波动 的情况，这是正常现象，但替换时还需注意以下几点。 • 1. 高血压患者一般不会单用 β 受体阻制剂，除非有其强适应 症，这时替换要注意，不能马上撤掉 β 受体阻制剂以防血压 反跳。此时要在β 受体阻制剂基础上加上依叶，之后再逐渐 将β 受体阻制剂减量，直到血压平稳。 • 2.社区老年人较多，更要求平稳降压。根据VALUE研究，只 要患者在 3 个月内血压控制平稳就可以获得较好的预防心脑 血管疾病的结果，超过3个月预后要差一些。3个月内每2周 查一次血压并调整一下药物即可。 • 3.不主张快速降压，如1－2周就把血压降至正常不被提倡， 要求平缓平稳降压。尤其是在老年人当中更应该注意。老年 人被诊断为 H型高血压建议原用药减量加依叶，然后把被替 换的药品逐渐减量至最低或撤掉。
2、HCY的水平下降要达到基线水平的20%以上。
同型半胱氨酸要长期干预、有效干预
来自1966-2006全球 8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析，结果发现长期有效干 预同型半胱氨酸，可减少脑卒中风险18% (RR 0.82, 95% CI 0.68-1.00; p=0.045)
Lancet 2007; 369: 1876-82
4.部分患者咳嗽怎么办？
• ACEI类的使用使缓激肽水平升高,这是咳嗽出现的最重要的因素.而缓 激肽又是心血管重要的保护因素 ,所以这类患者可能对 ACEI类药物特 别敏感,有更好的血管保护作用 ,因此建议患者继续服用一段时间。大 部分患者坚持服用一段时间后咳嗽的现象都会有所缓解,而一旦能耐受 ACEI,不但获得了更佳的血管保护的效果,而且还可有降低全因死亡率 10% 的获益。若仍不能耐受且严重的影响了日常的生活 ,则建议停药。
叶酸中的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内反应而失活。马 来酸依那普利由于其分子中具有亲核和亲电子基团，有利 于叶酸的稳定性。
依叶片在生产运储存及体内消化吸收过程中 均有效防止叶酸内环反应与失活
3. 降压效果不理想怎么办？
• 1 ）降压要在 1 － 2 个月内血压降至正常为好，要平稳降压，
不能太快。VALUE研究发现3个月内血压控制达标准可以 获得更好的预防心脑血管事件的效果。 • 2）若2个月后仍不达标，建议联合使用氢氯噻嗪或CCB。
JAMA 1995;274:1049-1057
Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关
Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多
冠动脉造影 例数 年龄 血浆Hcy P值
正常
16
52.1±2.6
10.59±0.43
<0.02
单支病变
29
47.1±1.6
15.2±1.81
=0.16
双支病变
35
54.7±1.6
六大城市研 究（北京，上 海，南京，沈 阳，哈尔滨， 西安）显示：
中国高血压人
群75%是H型 高血压。
Hu and Xu: J Chinese Intern Med 2008 Li J et al. J Peking University (Health Sciences) 2007;(39)614-618
无活性肽
-
缓激肽
扩张血管 Prostacyclin NO tPA
对抗血管紧张素 II作用的蛋白
ACEI
-
血管紧张素I
血管紧张素II
收缩血管 VCAM-1等 生长因子 氧自由基形成 PAI-1 平滑肌细胞增生 基质降解
内皮功能异常 炎症反应 凝血 动脉粥样硬化
Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.
10%
SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Report on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009) N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版) 2007(39)
疗效差异1：依叶片特殊工艺 带来的药代动力学变化相关
叶酸溶出曲线比较
依叶中叶酸与依那普利溶出曲线
依叶片中叶酸的溶出度明显好于叶酸单方制剂，且与依那普利溶出曲线呈 现高度的重合，两个主药几乎同时达到血药浓度，最大程度实现两个药物 在体内的协同作用。
疗效差异2:特殊工艺中依那普利 对叶酸稳定性和生物活性的持续保护
H型高血压的危害与临床诊疗规范
第一部分 H型高血压的背景
第二部分 H型高血压的危害
第三部分 H型高血压的临床诊疗规范 第四部分 依叶的临床运用
第一部分 H型高血压的背景
H型高血压（H-type Hypertension）
伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为 ——H型高血压 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as ——H-type hypertension.
前瞻性研究*
8
676 1.59(1.29 to 1.96)
1.59(1.30 to 1.95)
BMJ,2002,325:1202-1206
第三部分 H型高血压的临床诊疗规范
一、 H型高血压的诊断标准
• 依据《2010版中国高血压指南》确认为原发性高血 压的患者，血浆Hcy水平≥10µmol/L即可诊断为H 型高血压。 为什么是≥10µmol/L？ 第一、循证证据 第二、国内外指南
美国医学研究所推荐 成人每天从补充剂和强化食品中摄取的叶酸应不超过1mg
更大剂量的叶酸并不能更有效减少卒中发生 滥用不明剂量叶酸可能造成锌代谢失衡与肿瘤风险
目前市场上尚没有0.8mg剂量的叶酸。 但即使同剂量的叶酸与依那普利联用， 与依叶片相比疗效也有显著差异
循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别*
中国高血压患者危险分层的新因素
最新版中 国高血压 指南明确 指出：血 浆同型半 胱氨酸升 高是高血 压患者的 重要危险 因素 。
第二部分 H型高血压的危害
同型半胱氨酸（Hcy）历史
• 1931年由Vigneaud首次从膀 胱结石中分离得到。1955年获 得了诺贝尔化学奖。 • 1969年，McCully从病理上发 现Hcy代谢酶缺陷的小孩动脉内 有纤维性斑块，弹性消失。 70 年代，他通过动物模型证实可 Hcy导致类似血管损害。