临床药理学个体化药物治疗与精准医学
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转录后修饰，21-23bp的非编码功能性RNA，结合到目标转录本 的3’-UTR，降低靶基因的表达 一般来说，高乙酰化与激活基因表达、低乙酰化与抑制基因表达 有关
改变染色质构象或阻止转录因子与DNA的结合从而降低翻译水平
个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP)
90%以上的人类变异是由SNP引起
药物治疗反应个体差异是普遍现象
无效浓度
安全有效浓度
毒性浓度
无效人群
安全有效人群
毒性反应人群
使用相同剂量后体内药物浓度和总量
药物平均有效率不到40-60%
Oncolo肿gy瘤
阿滋海默症
Alzhe ime失r's禁 Inco丙n肝ti病ne毒n感ce染
骨质疏松
He patit类is风C湿v关ir节us炎 Oste opor偏os头is痛
由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元；
1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物
被撤出市场的药物
阿洛司琼（Alosetron） 阿司咪唑（Astemizole） 西立伐他汀（Cerivastin） 西沙必利（Cisapride） 右芬氟拉明（Dexfenfluramine） 罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx) 特非那定（Terfenadine） 地来洛尔（Dilevalol） 西布曲明（Sibutramine ） 舍吲哚 (Sertindole) 特罗地林（Terodiline）
药物 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
剂量范围 500－2000mg/日 2.5～20mg/日
1－6mg/日 15～180mg/日
5－10mg/日 4－8mg/日 15－30mg/日 0.5－4mg 60－120mg 25-75mg/日 250mg－750mg/日
遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节
药物
环境因素
药物反应 个体差 异
药物相互作用
遗传因素
转运体
药物靶点
代谢 细胞
变异类型 单核苷酸多态性 SNP 可变数目串联重复序列 VNTR 拷贝数变异 CNV MicroRNA 组蛋白乙酰化
DNA甲基化
遗传变异的类型
要点
遗传变异的主要形式，90%
微卫星：2-6碱bp重复 小卫星：>6bp重复 大片段DNA重复或缺失，>1000bp
2015年1月30日
个体化医学现状和基本原理
药物不良反应很严重
每年220万患者出现药物不良反应 每年需花费1770亿美元 药物撤离市场的最主要原因之一 导致5%住院率 每年70万人伤残或死亡 排在1998年以来美国住院病人死因的第6位 59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致
死亡原因 心脏病
体重/身高 性别
遗传
年龄 老年，儿童，新生 儿
无效
安全有效
毒性
决定性因素
环境因素 食物 /吸烟 /
合并用药
相同治疗方案
病程
合并症
器官功能 肝脏, 肾脏, 心脏
与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应 基因组 基因
基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
导致人类药物代谢和反应差异的主要原因
C G
SNPຫໍສະໝຸດ BaiduGT突变
T A
10q24.2
430C>T (Arg144Cys)
5 ’
G A G G A C CT G T G T
T
C
A
A
3 ’
Glu Asp CAyrgs
Val Gln
CYP2C9 gene
CYCPY2PC29C*19*2
9 Exon 55kb 490 AA
NNooremnzayl menaztiycmaacttiicviatyctivity
10q24.2 Chromosome 10
X
X
X
SNPs的基因型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
恶性肿瘤 心脑血管疾病 下呼吸道疾病
意外事故 药物不良反应
死亡人数 652,091 559,312 143,579 130,933 117,809 106,000
National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data
临床药理学个体化药物治疗与精 准医学
药物基因组学和精准医学 Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obama’s Introductory Remarks March 23, 2007
奥巴马总统宣布“精准医学计划” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine)
药物有效性的个体差异
降压药的剂量范围
降糖药的剂量范围
药物 呋塞米 依地尼酸 氨苯蝶啶 普萘洛尔 美托洛尔 卡托普利 异喹胍 缬沙坦 维拉帕米 利血平
剂量（mg） 20 - 250 50 - 400 25 - 200 10 - 240 12.5 - 200 6.25 - 25 20 - 400 80 – 320 80 – 480 0.125 -1
心律失常
Rheumatoid arthri哮tis喘
M igrane
Cardiac Arrythmias
Asthma
有效率
25% 25%
3300%% 4400%% 4477%% 4488%% 5500%% 5511%% 6600%% 6600%%
Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001
适用症
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 高血压 肥胖 精神分裂症 尿失禁
毒性
缺血性结肠炎 QT 延长 横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速 肝毒性 心血管病风险 QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
原因 遗传变异
基因变异是引起药物反应个体差异的决定性原因
转录后修饰，21-23bp的非编码功能性RNA，结合到目标转录本 的3’-UTR，降低靶基因的表达 一般来说，高乙酰化与激活基因表达、低乙酰化与抑制基因表达 有关
改变染色质构象或阻止转录因子与DNA的结合从而降低翻译水平
个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP)
90%以上的人类变异是由SNP引起
药物治疗反应个体差异是普遍现象
无效浓度
安全有效浓度
毒性浓度
无效人群
安全有效人群
毒性反应人群
使用相同剂量后体内药物浓度和总量
药物平均有效率不到40-60%
Oncolo肿gy瘤
阿滋海默症
Alzhe ime失r's禁 Inco丙n肝ti病ne毒n感ce染
骨质疏松
He patit类is风C湿v关ir节us炎 Oste opor偏os头is痛
由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元；
1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物
被撤出市场的药物
阿洛司琼（Alosetron） 阿司咪唑（Astemizole） 西立伐他汀（Cerivastin） 西沙必利（Cisapride） 右芬氟拉明（Dexfenfluramine） 罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx) 特非那定（Terfenadine） 地来洛尔（Dilevalol） 西布曲明（Sibutramine ） 舍吲哚 (Sertindole) 特罗地林（Terodiline）
药物 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
剂量范围 500－2000mg/日 2.5～20mg/日
1－6mg/日 15～180mg/日
5－10mg/日 4－8mg/日 15－30mg/日 0.5－4mg 60－120mg 25-75mg/日 250mg－750mg/日
遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节
药物
环境因素
药物反应 个体差 异
药物相互作用
遗传因素
转运体
药物靶点
代谢 细胞
变异类型 单核苷酸多态性 SNP 可变数目串联重复序列 VNTR 拷贝数变异 CNV MicroRNA 组蛋白乙酰化
DNA甲基化
遗传变异的类型
要点
遗传变异的主要形式，90%
微卫星：2-6碱bp重复 小卫星：>6bp重复 大片段DNA重复或缺失，>1000bp
2015年1月30日
个体化医学现状和基本原理
药物不良反应很严重
每年220万患者出现药物不良反应 每年需花费1770亿美元 药物撤离市场的最主要原因之一 导致5%住院率 每年70万人伤残或死亡 排在1998年以来美国住院病人死因的第6位 59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致
死亡原因 心脏病
体重/身高 性别
遗传
年龄 老年，儿童，新生 儿
无效
安全有效
毒性
决定性因素
环境因素 食物 /吸烟 /
合并用药
相同治疗方案
病程
合并症
器官功能 肝脏, 肾脏, 心脏
与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应 基因组 基因
基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
导致人类药物代谢和反应差异的主要原因
C G
SNPຫໍສະໝຸດ BaiduGT突变
T A
10q24.2
430C>T (Arg144Cys)
5 ’
G A G G A C CT G T G T
T
C
A
A
3 ’
Glu Asp CAyrgs
Val Gln
CYP2C9 gene
CYCPY2PC29C*19*2
9 Exon 55kb 490 AA
NNooremnzayl menaztiycmaacttiicviatyctivity
10q24.2 Chromosome 10
X
X
X
SNPs的基因型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
恶性肿瘤 心脑血管疾病 下呼吸道疾病
意外事故 药物不良反应
死亡人数 652,091 559,312 143,579 130,933 117,809 106,000
National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data
临床药理学个体化药物治疗与精 准医学
药物基因组学和精准医学 Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obama’s Introductory Remarks March 23, 2007
奥巴马总统宣布“精准医学计划” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine)
药物有效性的个体差异
降压药的剂量范围
降糖药的剂量范围
药物 呋塞米 依地尼酸 氨苯蝶啶 普萘洛尔 美托洛尔 卡托普利 异喹胍 缬沙坦 维拉帕米 利血平
剂量（mg） 20 - 250 50 - 400 25 - 200 10 - 240 12.5 - 200 6.25 - 25 20 - 400 80 – 320 80 – 480 0.125 -1
心律失常
Rheumatoid arthri哮tis喘
M igrane
Cardiac Arrythmias
Asthma
有效率
25% 25%
3300%% 4400%% 4477%% 4488%% 5500%% 5511%% 6600%% 6600%%
Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001
适用症
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 高血压 肥胖 精神分裂症 尿失禁
毒性
缺血性结肠炎 QT 延长 横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速 肝毒性 心血管病风险 QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
原因 遗传变异
基因变异是引起药物反应个体差异的决定性原因