第10章基因变异与疾病ppt
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微生物 10-4、5、6第十章 微生物的遗传变异和育种
工程菌的稳定性问题
由工程菌产生的珍稀药物如：胰岛素、干扰素、 人生长激素、乙肝表面抗原、人促红细胞生成 素、重组链激酶等都已先后供应市场，不仅保 证了这些药物的来源，而且使成本大大降低。 但工程菌在发酵生产和保存过程中表现出不稳 定性，具体表现为：质粒的丢失；重组质粒发 生DNA片断脱落；表达产物不稳定。 工程菌的稳定与否，与重组质粒本身的分子组 成、宿主细胞生理和遗传性以及环境条件等因 素有关。
性状稳定的菌种是微生物学工作最重要的基本要求，否 则生产或科研都无法正常进行。 影响微生物菌种稳定性的因素：a）变异；b）污染； c ）死亡。
一、菌种的衰退与复壮
衰退：菌种出现或表现出负变性状
菌种衰退的原因： ①大量群体中的自发突变
自发突变
纯菌种
不纯菌种
传代增殖
衰退菌种
原始个体
突变个体 菌种衰退的原因： ②分离现象。 菌种衰退的原因： ③培养条件与传代。
准性杂交育种
第五节 分子育种（基因工程育种）
一、基因工程 定义：在基因水平上，改造遗传物质，从而使 物种发生变异，创建出具有某种稳定新性状的 生物新品系。
特点：可设计性、稳定性、远缘性、风险性
二、基因工程的基本操作 获得目的基因
选择基因载体
体外重组 外源基因导入 筛选和鉴定
应用
通过基因工程改变后的菌株被称为“工程菌”， 工程菌已逐渐应用于药物的微生物发酵生产中， 主要有以下几个方面：①增加生物合成基因量而 增加抗生素产量；②导入强启动子或抗性基因而 增加抗生素产量；③把两种不同的生物合成基因 在体外重组后再导入受体而产生杂交抗生素；④ 激活沉默基因，以其产生新的生物活性物质或提 高抗生素产量；⑤把异源基因克隆到宿主中表达， 以期彻底改变生产工艺。
细菌学：第十章 细菌基因组学课件
意外的发现
• 另外，此前科学界一致认为鸡没有嗅觉 ，但是分析结果表明鸡具有大量的嗅觉 基因，味觉基因却很缺乏。
• 分析还发现，鸡缺乏人类所具有的产生 乳汁、唾液和牙齿的基因。
鸡基因组研究的意义
• 鸡是研究低等脊椎动物和人类等哺乳动物 的一种比较理想的中介。
• 将人类基因组与鸡等其他生物的基因组进 行比较，有助于更深入理解人类基因的结 构和功能，进而开发治疗疾病的新手段， 对于培育优质鸡种、改善食品安全、控制 禽流感病毒的蔓延也有重要意义。
1. 原核生物基因组的大小--基因组较大的原
• 1997 年9 月,大肠杆菌的完整基因图谱已绘制成 功, 基因组全序列完成, 全长为5Mb ,共有4 288 个基因,同时也搞清了所有基因产物的氨基酸序 列.
• 人们常说，每个分子生物学家都对两种生物感 兴趣，一种是所研究的物种，另一种就是E. coli。研究人员可以利用实验室中的E. coli菌株 克隆DNA、表达蛋白质、分离目的基因等，如 果没有E. coli，实验室将无法工作。
测序微生物的类别
• 几乎所有类别的病毒 • 模式微生物 • 极端环境微生物 • 病原原核生物 • 环境降解微生物 • 其他
Viruses
微生物基因组的特点
类别
特征
染色体结构 基因组大小 编码序列
多为一条环状闭合双链DNA 从0.16-13Mb 占基因组总长度的90%，平均为1Kb左 右
GC含量
鸡的进化研究
• 鸡是种常见的家禽，长期受到进化生物学家的 青睐。它的基因序列也有助于科学家了解农业 和进化学上重要特性的遗传学基础。
转基因小鸡
• 对鸡和人类的基因组进行比较后发现约 七千万个碱基对是共有的。
• 这暗示着在大约三亿一千万年前二个物 种从共同祖先分化出来的时候，遗传物 质具有守恒性。
染色体结构变异(共101张PPT)
如人类第5染色体短臂缺失杂合个 体生活力差、智力迟钝、面部小，患 儿哭声轻，音调高，常发出咪咪声， 通常在婴儿期和幼儿期夭折-猫叫综 合症 .猫叫综合征患者的两眼距离较 远，耳位低下，生长发育缓慢，而且 存在严重的智力障碍。
• 例如，猫叫综合征是人的第5号染色体局 部缺失引起的遗传病，因为患病儿童哭 声轻，音调高，很像猫叫而得名。猫叫 综合征患者的两眼距离较远，耳位低下， 生长发育缓慢，而且存在严重的智力障 碍；果蝇的缺刻翅的形成也是由于一段 染色体缺失造成的
• 位置效应(position effect)：
– 果蝇眼面大小遗传的位置效应 – 位置效应的意义
〔三〕重复的遗传效应
(1)剂量效应：随着细胞内基因拷 贝数增加，基因的表现能力和表 现程度也会随之加强,即细胞内基 因拷贝数越多，表现型效应越显 著
例1 果蝇眼色：红色(v+) 朱红色(v)
果蝇棒眼遗传
〔1〕断头很难愈合，断头可能同另一
有着丝粒的染色体的断头重接， 成为双着丝粒染色体 〔2〕顶端缺失染色体的两个姊妹染色
单体可能在断头上彼此接合，形
成双着丝粒染色体
双着丝粒染色体就会在细胞分裂的后期 受两个着丝粒向相反两极移动所产生的拉 力所折断，再次造成结构的变异而不能稳 定
双着丝粒染色体：
两条末端缺失的染色体末端之间相互连接，形成双着丝粒染色体。 用dic表示，如46，X，dic〔Y〕表示X正常，Y是双着丝粒染色 体。
图 6－6 不等交换与果蝇16A区段重复形成
重复区段内不能有着丝粒,否那么重复 染色体就变成双着丝粒的染色体，就会 继续发生结构变异，很难稳定成型。
重复和缺失总是伴随出现的。某染色 体的一个区段转移给同源的另一个染 色体之后，它自己就成为缺失染色体 了。
• 例如，猫叫综合征是人的第5号染色体局 部缺失引起的遗传病，因为患病儿童哭 声轻，音调高，很像猫叫而得名。猫叫 综合征患者的两眼距离较远，耳位低下， 生长发育缓慢，而且存在严重的智力障 碍；果蝇的缺刻翅的形成也是由于一段 染色体缺失造成的
• 位置效应(position effect)：
– 果蝇眼面大小遗传的位置效应 – 位置效应的意义
〔三〕重复的遗传效应
(1)剂量效应：随着细胞内基因拷 贝数增加，基因的表现能力和表 现程度也会随之加强,即细胞内基 因拷贝数越多，表现型效应越显 著
例1 果蝇眼色：红色(v+) 朱红色(v)
果蝇棒眼遗传
〔1〕断头很难愈合，断头可能同另一
有着丝粒的染色体的断头重接， 成为双着丝粒染色体 〔2〕顶端缺失染色体的两个姊妹染色
单体可能在断头上彼此接合，形
成双着丝粒染色体
双着丝粒染色体就会在细胞分裂的后期 受两个着丝粒向相反两极移动所产生的拉 力所折断，再次造成结构的变异而不能稳 定
双着丝粒染色体：
两条末端缺失的染色体末端之间相互连接，形成双着丝粒染色体。 用dic表示，如46，X，dic〔Y〕表示X正常，Y是双着丝粒染色 体。
图 6－6 不等交换与果蝇16A区段重复形成
重复区段内不能有着丝粒,否那么重复 染色体就变成双着丝粒的染色体，就会 继续发生结构变异，很难稳定成型。
重复和缺失总是伴随出现的。某染色 体的一个区段转移给同源的另一个染 色体之后，它自己就成为缺失染色体 了。
医学遗传学第十章群体遗传与进化
3
*
进化综合理论的形成
五、进化综合理论
*
(二)、进化综合理论的主要观点
01
02
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04
05
*
六、分子水平的进化
*
从分子水平研究生物进化的优点
中性学说
分子水平的进化信息研究
(一)、从分子水平研究生物进化的优点
传统的生物进化研究的主要依据是生物个体、细胞水平研究所提供的信息。 分子水平研究发现，在生物大分子中蕴藏了丰富的生物进化的遗传信息；从分子水平研究生物进行具有以下优点： 根据生物所具有的核酸和蛋白质结构上的差异程度，可以估测生物种类的进化时期和速度； 对于结构简单的微生物的进化，只能采用这种方法； 它可以比较亲缘关系极远类型之间的进化信息。
02
虽然基因重组并不直接导致群体基因频率改变，但产生丰富的遗传和表型差异为自然选择提供了基础。
03
基因重组的重要性还在于：重组使不同生物个体中的优良变异组合到一起，极大提高生物选择、进化进度，使不同基因可以实现同步进化，而不是单个、依次的进化。
04
*
第三节 生命的起源与生物进化论
生命的起源 生物进化与环境 生物进化论的产生与发展 近现代遗传学与生物进化 进化综合理论 分子水平的进化
*
(四)、生物进化研究的现代发展
如今最广为人知的生物进化论仅限于上述内容。
1
但是科学研究者从没有停止探索，生物进化机制与历程研究的发展即使不再象它创立时那么突出、辉煌，却从来也没有停止发展。
2
探索的结果是发展、形成了生物进化的新理论，主要包括： 群体遗传水平的“进化综合理论”； 分子遗传水平的“中性学说”。
*
*
第一节 群体的遗传平衡 第二节 改变遗传平衡的因素 第三节 生命的起源与生物进化论 第四节 物种的形成 本章要点
遗传学10 第10章 染色体畸变和突变(第一节)
• 出生时观察到6/1000的可见缺陷；
• 大约11%的不孕不育和6%的智力缺陷。
本部分将讨论染色体畸变的类型、 机制和遗传学效应及其应用。
本部分内容
染色体结构畸变
重复（duplication） 46, XY, dup(4)(q13）
缺失 (deletion) 倒位 (inversion) 46, XX, del(4)(q27） 46, XX, inv(4)(q13::q24)
(四) 疏松环
幼虫发育不同时期，基因在行使其特殊功能时出现的特殊形态 的泡状结构，称为puff，即染色体疏松结构。
疏松环是DNA纤丝 从正常包装状态解旋 松疏的结果，是基因 活跃转录的足迹 。 果蝇3次蜕皮，3次 大量转录蜕皮激素形 成3个疏松环，留下转 录足迹。
二、染色体结构变异的类型和机制
缺 失
1964年证实是第5号染色体短臂部分缺失。
核型：46,XY,5p猫叫样哭声，随年龄增长而消失
智力发育迟缓 眼距宽，外眼角下斜
腭弓高，下颌小
先天性心脏病(50％)
缺失例4：染色体缺失与肿瘤
1）染色体区段的缺失导致原癌基因表达调控区的 丢失，引起原癌基因的过度表达和激活（功能获得 性突变），导致癌基因的形成和肿瘤发生； 如：Burkitt’s 淋巴瘤中c-myc因负调控序列缺失 而过度表达。 2）染色体区段的缺失导致肿瘤抑制基因本身的丢 失（功能丧失性突变），诱导肿瘤发生； 如：视网膜母细胞瘤中的Rb基因的丢失。
易位 (translocation) 46, XY,t(4; 20)(q25; q12）
6 东北师范大学
一、唾腺染色体是遗传分析的理想材料
果蝇唾腺染色体
(salivary gland chromosome)：双翅 目昆虫幼虫消化道、 唾液腺细胞有丝分裂 间期染色体，有4特点， 是染色体结构变异及 分子遗传研究的好材 料。
微生物学遗传与变异ppt课件
β- 棒状噬菌体
含毒素基因
编码毒素蛋白
• 毒力减弱—— 有毒菌株变异为弱毒或无毒菌株
卡介苗 Bacillus of Calmette- Guerin,BCG : 卡介二氏用有毒的牛 结核分枝杆菌在含甘油、马铃薯的培养基上，经13年连续230次传 代所获得的一毒力减弱但保留有抗原性的变异株。是 用于人工免疫 以预防结核病的活疫苗。
• 染色体DNA chromosome • 质粒 plasmid • 转位因子 transposable element • 噬菌体 phage
• 染色体DNA
chromosome
• 无内含子 • 重复序列少 • 功能相关基因组
成操纵子
• 病原菌中存在
毒力島（pathogenecity Island)
1．形态结构： EM 下 有 三 种 基 本 形 态 ：
蝌蚪型 微球形 丝形
2．化学组成：
• 噬菌体由核酸和蛋白质组成。 • 核酸是噬菌体的遗传物质，根据其组成可为DNA噬
菌体和RNA噬菌体。
• 蛋白质是噬菌体头部衣壳及尾部的主要组成成份，
能保护噬菌体核酸，决定其外形和表面特征。
噬菌体与细菌的关系
4、耐药性变异variation of virulence
细菌对某种抗生素或药物由敏感变为不敏感即为细菌
的耐药现象。
多重耐药株:同时耐受多种抗生素的菌株。 抗生素依赖菌株：如痢疾志贺菌的赖链霉素菌株。
抗生素
抗生素
敏感
耐药
细菌遗传变异的物质基础
material basis of bacterial heredity and variation
转导频率
普遍性转导
局限性转导
裂解期
含毒素基因
编码毒素蛋白
• 毒力减弱—— 有毒菌株变异为弱毒或无毒菌株
卡介苗 Bacillus of Calmette- Guerin,BCG : 卡介二氏用有毒的牛 结核分枝杆菌在含甘油、马铃薯的培养基上，经13年连续230次传 代所获得的一毒力减弱但保留有抗原性的变异株。是 用于人工免疫 以预防结核病的活疫苗。
• 染色体DNA chromosome • 质粒 plasmid • 转位因子 transposable element • 噬菌体 phage
• 染色体DNA
chromosome
• 无内含子 • 重复序列少 • 功能相关基因组
成操纵子
• 病原菌中存在
毒力島（pathogenecity Island)
1．形态结构： EM 下 有 三 种 基 本 形 态 ：
蝌蚪型 微球形 丝形
2．化学组成：
• 噬菌体由核酸和蛋白质组成。 • 核酸是噬菌体的遗传物质，根据其组成可为DNA噬
菌体和RNA噬菌体。
• 蛋白质是噬菌体头部衣壳及尾部的主要组成成份，
能保护噬菌体核酸，决定其外形和表面特征。
噬菌体与细菌的关系
4、耐药性变异variation of virulence
细菌对某种抗生素或药物由敏感变为不敏感即为细菌
的耐药现象。
多重耐药株:同时耐受多种抗生素的菌株。 抗生素依赖菌株：如痢疾志贺菌的赖链霉素菌株。
抗生素
抗生素
敏感
耐药
细菌遗传变异的物质基础
material basis of bacterial heredity and variation
转导频率
普遍性转导
局限性转导
裂解期
微生物 10-1第十章 微生物的遗传变异和育种
R100质粒 质粒(89kb)可使宿主对下列药物及重金属具有抗性： 可使宿主对下列药物及重金属具有抗性： 质粒 可使宿主对下列药物及重金属具有抗性 汞（mercuric ion ，mer）四环素（tetracycline，tet ）链霉素 ）四环素（ ， (Streptomycin, Str)、磺胺 、磺胺(Sulfonamide, Su)、氯霉素 、 (Chlorampenicol, Cm)、夫西地酸（fusidic acid，fus） 、夫西地酸（ ， ） 并且负责这些抗性的基因是成簇地存在于抗性质粒上。 并且负责这些抗性的基因是成簇地存在于抗性质粒上。
3、质粒的类型 、
严谨型质粒(stringent plasmid)：复制行为与核染色体的复制同步，低拷贝数 严谨型质粒 ：复制行为与核染色体的复制同步， 松弛型质粒(relaxed plasmid)：复制行为与核染色体的复制不同步，高拷贝数 松弛型质粒 ：复制行为与核染色体的复制不同步，
窄宿主范围质粒(narrow host range plasmid) 窄宿主范围质粒 只能在一种特定的宿主细胞中复制） （只能在一种特定的宿主细胞中复制） 广宿主范围质粒(broad host range plasmid) 广宿主范围质粒 可以在许多种细菌中复制） （可以在许多种细菌中复制）
因子） （2）抗性因子（Resistance factor，R因子） ）抗性因子（ ， 因子
包括抗药性和抗重金属二大类，简称 质粒 质粒。 包括抗药性和抗重金属二大类，简称R质粒。 抗性质粒在细菌间的传递是细菌产生抗药性的重要原因之一。 抗性质粒在细菌间的传递是细菌产生抗药性的重要原因之一。
抗性转移因子（ 抗性转移因子（RTF）：转移和复制基因 ） R质粒 质粒 抗性决定因子： 抗性决定因子：抗性基因
(第九章)第十章体细胞无性系变异及突变体筛选详解
第一节 体细胞无性系变异
六、体细胞无性系变异的特点
3、能基本保持原品种特性 因为体细胞无性系变异大部为单一性状变异，做 能基本保持原品种的特性。 4、潜在隐性性状活化 在体细胞无性系后代中，常见一些原供体植株所 没有的隐性性状变异，象雄性不育性、矮杆、叶绿 体突变等，有些隐性特性对育种实践具有重大利用 价值。 由于体细胞无性系变异具有上述4个特点，因此， 在育种上的应用日益受到重视。
第一节 体细胞无性系变异
三、体细胞无性变异的表现及类型
2、育性上的变异 变异表现为全不育或半不育，如水稻、番茄等。 3、生长势上的变异 （1）抽穗期：早于或迟于原供体植株，如水稻， 玉米。 （2）花期：早于或迟于原供体植株 （3）成熟期：早于或迟于原供体植株 （4）杂种优势：生长势强于原供体植株，如玉米。
第一节 体细胞无性系变异
七、影响体细胞无性系变异的因素
影响体细胞无性系变异频率的因素很多，主 要有： 1、植物的繁殖类型： 2、外植体的来源部位： 3、植物再生的方式： 4、继代培养次数和培养时间： 5、生长调节剂浓度的影响：
第一节 体细胞无性系变异
七、影响体细胞无性系变异的因素
第一节 体细胞无性系变异
三、体细胞无性变异的表现及类型
1、植株外部形态的变异
（1）株高：高于或矮于原供体植株，如水稻、小麦，烟草等； （2）叶形：1）大于或小于原供体植株； 2）形状不同于原供体植株，如烟草； （3）叶色：1）有叶片条纹，如燕麦； 2）叶片缺绿（白化苗），如玉米 （4）茎色：茎有条纹，如甘蔗，茎有黄色条纹（呈黄绿相间）， 像一种竹（斑竹）。 （5）穗型：1）大于或小于原供体植株； 2）密于或疏于原供体植株。 （6）粒型：1）大于或小于原供体植株； 2）大于或短于原供体植株。 （7）粒色：不同于原供体植株。 （8）芒性：1）芒有无；2）芒长短。
10第十章++基因突变
3.基因突变是随机发生的
它可以发生在生物个体发育的任何时期和生物 体的任何细胞。一般来说，在生物个体发育 的过程中，基因突变发生的时期越迟，生物 体表现突变的部分就越少。例如，植物的叶 芽如果在发育的早期发生基因突变，那么由 这个叶芽长成的枝条，上面着生的叶、花和 果实都有可能与其他枝条不同。如果基因突 变发生在花芽分化时，那么，将来可能只在 一朵花或一个花序上表现出变异。
• 主要作用：诱发基因突变、改变DNA 结构、影响复制等。
• 注意：化学诱变剂所诱发的变异，与 自发突变和辐射诱发的变异相似，但 随机稍差。
三、诱变育种（P70）
• 微生物选种 青霉菌
• 植物方面
• 动物方面
一、基因突变类型（表型特征）(P48)
• 形态突变 • 生化突变 • 致死突变 不同时期、不同程度
显性致死：在杂合状态下即有致死效应 隐性致死：在纯合状态下才有致死效应
• 条件致死突变
致死基因的分类
第四章
按致死时期
配子致死 合子致死
按致死基因 显性致死：基因的致死效应
显隐性
在杂合中表现
隐性致死：基因纯合时才能致死
♀
翻翅杂合体
Cy
Cy
F3 Cy
Cy
纯合致死
翻翅杂合体
翻翅杂合体
野生型 ？
分析 纯合致死 Cy F3 Cy
翻翅杂合体 Cy
翻翅杂合体 野生型？
Cy
1、如果最初第二染色体不带致死基因，则33% 左右的野生型
2、如果最初第二染色体带致死基因，则只有翻 翅果蝇
3、如果最初第二染色体含有隐性可见突变，则 除翻翅果蝇外，还有33%左右的突变型
• 电离辐射的特点：
辐射剂量与频率正相关； 辐射具有累积效应
基因突变和基因重组PPT课件
动一下脑:为什么会出现这样的性状?
1949年，美国鲍林博士首先意 识到，红细胞中血红蛋白分子的异常 引起红细胞变形。 血红蛋白究竟出了什么问题？
1956年，英国科学家英格拉姆发现 镰刀型细胞贫血症患者血红蛋白的肽链上， 有一处的谷氨酸被缬氨酸取代。 正常 …－脯氨酸－谷氨酸－谷氨酸—…
异常
…－脯氨酸－缬氨酸－谷氨酸 —…
基因突变的原因
外因(诱发突变) 1.物理因素:紫外线,X射线及其他辐射 例如:太空椒,皮肤癌等 2.化学因素:亚硝酸,碱基类似物等 3.生物因素:某些病毒 特别提醒: 我们应该保护环境,远离这些因 素, 养成良好的饮食,卫生习惯. 内因(自发突变) DNA复制时偶尔发生错误
基因突变的特点
普遍性
THANK
YOU
SUCCESS
2019/4/8
基因突变的实例——碱基数目增减 +G此处插入一个碱基对 突 --ATG-GAT-ATC-CTC-GGG-TAA-变 DNA --TAC-CAT-TAG-GAG-CCC-ATT-前 +C mRNA：-AUG-GAU-AUC-CUC-GGG-UAA肽链： 突 变 后
起始---缬---异亮---亮---甘---终止 --ATG-GGA-TAT-CCT-CGG-GTA---TAC-CCA-TTA-GGA-GCC-CAT--
第55章基因突变及其他变异第一节基因突变和基因重组?染色体变异?类型?不遗传的变异?可遗传的变异?基因重组?基因突变生物的变异表现型基因型环境不能遗传的变异遗传的变异基因重组染色体变异基因突变诱因改变改变改变讨论
第5章 基因突变及其他变异
第一节 基因突变和基因重组
生物的变异
（不能遗传的变异） •不遗传的变异 •基因重组 • 类型 表现型 基因型（改变） 环境 （改变） （改变） •可遗传的变异 •基因突变 诱 基因重组 •染色体变异 因 （遗传的变异） 基因突变
山东大学分子生物学章节习题及参考答案10基因诊断与基因治疗
第十章基因诊断与基因治疗一．选择题【A型题】1．关于基因变异致病的叙述，错误的是A．绝大多数疾病与基因异常密切相关B．基因表达的各个环节异常都可致病C．基因结构异常可致病D．基因变异致病包括内源基因变异和外源基因入侵E．人类的疾病都是由基因变异引起的2．内源基因变异不包括A．点突变B．缺失或插入突变C．外源基因入侵D．表达异常E．基因结构变异3．结构突变不包括A．基因失活B．基因重排C．染色体易位D．基因扩增E．插入突变4．关于镰状细胞贫血的叙述，正确的是A．β-珠蛋白基因第6位密码子点突变B．α-珠蛋白基因第6位密码子点突变C．β-珠蛋白基因的T变为AD．β-珠蛋白的Glu取代ValE．α-珠蛋白的Val取代Glu5．关于RFLP分析，错误的是A．可诊断甲型血友病B．可诊断苯丙酮尿症C．用特异限制性片段长度多态性作为遗传标志D．判断是否为致病基因的携带者E．基本原理是根据DNA杂交6．关于ASO杂交法的叙述，正确的是A．该方法仅用于诊断已知突变B．该方法可发现新的突变基因类型C．仅能检测纯合子D．原理是依据DNA片段长度多态性E．原理是利用限制性内切酶位点的改变7．与PCR联合进行基因诊断的方法，不包括A．PCR / ASOB．PCR / SSCPC．PCR / WesternD．PCR / RFLPE．PCR / 限制酶谱法8．常用于基因诊断的核酸杂交方法不包括A．基因序列测定B．限制性内切酶酶谱分析法C．RFLP分析法D．ASO杂交法E．DNA限制性片段长度多态性分析9．基因诊断的常用方法不包括A．核酸分子杂交B．PCRC．ASO法D．基因测序E．Western blotting10．RNA诊断的常用方法,不包括A．RNA点杂交B．Northern blottingC．定量逆转录PCRD．Southern blottingE．mRNA差异显示PCR11．关于RNA的诊断,错误的是A．对基因转录产物进行定性分析B．对基因转录产物进行定量分析C．以mRNA、rRNA、tRNA为检测对象D．可检测外显子的变异E．可检测剪接、加工的缺陷12．关于基因诊断的应用，错误的是A．预防癌症B．遗传病检测C．传染病检测D．优生E．流行性疾病检测13．关于基因治疗，错误的是A．正常基因整合到细胞基因组校正致病基因B．正常基因整合到细胞基因组置换致病基因C．某些目的基因不与宿主细胞整合，也可短暂发挥作用D．目的基因只有整合与宿主基因重组才能发挥作用E．将某些遗传物质移入患者细胞内，达到治疗作用14．基因治疗的方法，不包括A．基因失活B．基因置换C．染色体易位D．基因增补E．基因矫正15．与基因失活无关的是A．肽核酸B．基因敲除C．核酶D．基因矫正E．反义核酸16．关于自杀基因的叙述，错误的是A．细菌产生的酶催化无毒性药物转变为细胞毒性物B．常用的有HSV-TK、EC-CD等C．可用于肿瘤的治疗D．携带该基因的受体细胞被杀死E．可用于遗传病的基因治疗17．关于治疗性基因的选择，错误的是A．野生型基因可用于单基因缺陷的治疗B．ADA可用于治疗SCIDC．VEGF基因可用于血管栓塞性疾病治疗D．ADA用于治疗心血管病E 反义核酸能抑制肿瘤生长18．基因治疗中常用的载体，不包括A．病毒载体B．质粒C．腺病毒载体D．逆转录病毒载体E．腺相关病毒载体19．内源基因结构突变发生在生殖细胞可引起的疾病是A．肿瘤B．感染性疾病C．遗传性疾病D．心血管疾病E．肝病20．非病毒介导基因转移的物理方法，不包括A．基因枪技术B．脂质体介导C．电穿孔D．DNA直接注射E．显微注射【X型题】21．关于基因诊断方法的叙述，正确的是A．Mst Ⅱ酶切图谱诊断镰状贫血B．ASO杂交可检测基因突变C．DMD的诊断可用多重PCR技术D．对基因转录产物进行定性、定量分析22．基因治疗所采用的方法包括A．基因矫正B．基因置换C．基因增补D．基因重组23．基因治疗的载体包括A．腺病毒B．质粒C．腺相关病毒D．逆转录病毒24．关于基因治疗载体的叙述，正确的是A．有病毒和非病毒载体两类B．临床治疗中多选用病毒载体C．腺病毒载体可插入9kb外源基因D．腺病毒载体是RNA病毒25．基因治疗的基本过程包括A．治疗性基因的选择B．基因载体的选择C．靶细胞的选择D．基因转移E．回输体内26．内源基因变异包括A．点突变B．表达异常C．基因重排D．基因置换27．结构突变包括A．点突变B．缺失C．插入D．基因重排二、名词解释1. 基因诊断2. gene therapy三、简答题1．基因诊断的特点是什么。
基因突变
18
基因突变的一般特征
有害性：大多数基因突变有害
果蝇残翅，植物脆秆，镰刀型贫血病……
无害性：少数突变无害，不影响正常代谢过程，甚至对生存有 利
作物抗病、早熟，牛高泌乳性……
平行性：亲缘关系相近的物种，常常发生同型的基因突变
水稻芒的有无，小麦籽粒的颜色
19
基因突变的一般特征
50
51
天然的移码现象也存在基 因中，移码效率根据基因 产物
错义突变（missense mutation）
无义突变（nonsense mutation）
沉默突变（silent mutation）
53
1、错义突变
错义突变
碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基
碱基之间，导致碱基移码突变
74
5-BU引起的DNA碱基对的改变
5-溴尿嘧啶（5-BU）与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。如 果5-BU取代T以后一直保持与A配对，所产生的影响并不大；若与G 配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对
75
好多抗肿瘤药物为烷化剂
76
77
78
79
播方式的一种，从热源沿直线向四周发射出去
光线、无线电波等电磁波的传播也叫辐射
65
种类：
粒子辐射：α射线、β射线、质子、中子 电磁波辐射：X射线、γ射线
方法：
外照射：中子、X射线、γ射线
内照射：α射线、β射线
原理：基因的化学物质(DNA)发生电离作用
原发电离与次级电离 碱基对、碱基结构破坏、改变基因突变 磷酸二酯键断裂、染色体断裂重接 染色体结构变异 66
第01章-基因PPT课件
● 常见的上游启动子元件
3.增强子(enhancer） 是一种较短的DNA序列，能够被反式作用因子识别与结合。与增强子元件结合后能够增强邻近基因转 录。位于转录起始点上游－100～－300 bp处
4. 反应元件 一类能介导基因对细胞外的某种信号产生反应的 特异的DNA序列 ●特点 具有较短的保守序列 通常位于启动子附近、启动子内或增强子区域
第二节 结构基因中贮存的遗传信息
一、 RNA的结构信息 二、 结构基因中贮存的蛋白质序列信息
●编码区 一个特定蛋白质多肽链的序列信息，也称 为开放阅读框（open reading frame，ORF） 功能 决定蛋白质分子的一级结构
RNA 聚合酶
转录因子
启动子类型
启动子构成
含有该类启动子的基因
I
TFI
I
核心元件， 上游调控元件
rRNA
II
TFII
II
TATA盒（TATA box）、几个上游启动子元件和转录起始位点
5.poly(A)信号 II类基因除了调控转录起始的序列外，在结构 基因的3‘端下游还有加尾信号。由AATAAA序列和GT丰富区，或T丰富区组成。 作用: 终止mRNA转录和为其加上poly(A)尾
(三) 基因的基本结构特点 1.原核生物基因的基本结构 5′-启动子－结构基因－转录终止子-3 ′ ●操纵子（operon） 功能上相关联的数个结构基因串联在一起， 由一套转录调控序列控制其转录，构成的基因 表达单位.
四、基因的结构特点
● 组成 一个编码特定多肽链的DNA序列+与蛋白质编码 无关的DNA序列(调控序列)
● 结构特点
1.原核生物结构基因的特点 结构基因在DNA上是连续的 2.真核生物结构基因的特点 结构基因在DNA上是不连续的（断裂基因）
3.增强子(enhancer） 是一种较短的DNA序列，能够被反式作用因子识别与结合。与增强子元件结合后能够增强邻近基因转 录。位于转录起始点上游－100～－300 bp处
4. 反应元件 一类能介导基因对细胞外的某种信号产生反应的 特异的DNA序列 ●特点 具有较短的保守序列 通常位于启动子附近、启动子内或增强子区域
第二节 结构基因中贮存的遗传信息
一、 RNA的结构信息 二、 结构基因中贮存的蛋白质序列信息
●编码区 一个特定蛋白质多肽链的序列信息，也称 为开放阅读框（open reading frame，ORF） 功能 决定蛋白质分子的一级结构
RNA 聚合酶
转录因子
启动子类型
启动子构成
含有该类启动子的基因
I
TFI
I
核心元件， 上游调控元件
rRNA
II
TFII
II
TATA盒（TATA box）、几个上游启动子元件和转录起始位点
5.poly(A)信号 II类基因除了调控转录起始的序列外，在结构 基因的3‘端下游还有加尾信号。由AATAAA序列和GT丰富区，或T丰富区组成。 作用: 终止mRNA转录和为其加上poly(A)尾
(三) 基因的基本结构特点 1.原核生物基因的基本结构 5′-启动子－结构基因－转录终止子-3 ′ ●操纵子（operon） 功能上相关联的数个结构基因串联在一起， 由一套转录调控序列控制其转录，构成的基因 表达单位.
四、基因的结构特点
● 组成 一个编码特定多肽链的DNA序列+与蛋白质编码 无关的DNA序列(调控序列)
● 结构特点
1.原核生物结构基因的特点 结构基因在DNA上是连续的 2.真核生物结构基因的特点 结构基因在DNA上是不连续的（断裂基因）
第十章传染病流行病学详解
➢ 2003年12月17日，英国一名病人因输血感染疯牛病而
致死，这是世界上第一例可能通过血液传播的疯牛病， 它打破了人类了常规认识，使人们更加重视新发传染病 的传播方式。
5.病死率高，社会危害大
➢ 埃博拉出血热、军团病、禽流感等疾病的病死率 很高。
➢ 据我国国家统计局预算，2003年SARS疫情导致内地
➢ 近几年流行的甲型H1N1流感、禽流感、SARS、艾滋病等的 病原体都是病毒。
➢ 细菌、原虫等的防治技术日益成熟，而病毒性疾病的特效治 疗和疫苗相对未成熟，可能是新发的传染病中病毒成为主要 病原体的原因之一。
➢
细菌及病毒基因突变的可能加大及速度加快使得新发病 原体不断增加，新发传染病的流行成为可能。
Ⅱ类：以显性感染为主，少数死亡 举例：麻疹病毒
Ⅲ类：大部分死亡
举例：狂犬病病毒
隐性 轻型 中型 重型 死亡
3 第三节 传染病的传染过程及感染谱
病原体
细菌 病毒
一、传染病发生的基本条件
寄生虫
宿主
途径
得传染病
传染病是由病原体（细菌、病毒和寄生虫）引起的能在 人与人或人与动物之间传播的疾病
二、传染病流行过程的三个环节
➢ 例如，甲型H1N1流感原是猪的急性呼吸道疾病，艾滋病原是非 洲灵长类动物的疾病，疯牛病是食用换疯牛病的牛肉引起的， 埃博拉出血热是非洲猎人吃了得病的野兽肉后换上的，尼帕病 毒脑炎是在马来西亚由带病毒的蝙蝠传给猪又传给人引起 的。
2.病毒和细菌是新发传染病主要的病原体
➢ 1972年以来新确认的48种新发传染病，有30种疾病的病原体 是病毒。
分类
➢ 空气传播 ➢ 经水传播
➢ 食物传播
➢ 接触传播 ➢ 媒介节肢动物传播 ➢ 土壤传播
致死，这是世界上第一例可能通过血液传播的疯牛病， 它打破了人类了常规认识，使人们更加重视新发传染病 的传播方式。
5.病死率高，社会危害大
➢ 埃博拉出血热、军团病、禽流感等疾病的病死率 很高。
➢ 据我国国家统计局预算，2003年SARS疫情导致内地
➢ 近几年流行的甲型H1N1流感、禽流感、SARS、艾滋病等的 病原体都是病毒。
➢ 细菌、原虫等的防治技术日益成熟，而病毒性疾病的特效治 疗和疫苗相对未成熟，可能是新发的传染病中病毒成为主要 病原体的原因之一。
➢
细菌及病毒基因突变的可能加大及速度加快使得新发病 原体不断增加，新发传染病的流行成为可能。
Ⅱ类：以显性感染为主，少数死亡 举例：麻疹病毒
Ⅲ类：大部分死亡
举例：狂犬病病毒
隐性 轻型 中型 重型 死亡
3 第三节 传染病的传染过程及感染谱
病原体
细菌 病毒
一、传染病发生的基本条件
寄生虫
宿主
途径
得传染病
传染病是由病原体（细菌、病毒和寄生虫）引起的能在 人与人或人与动物之间传播的疾病
二、传染病流行过程的三个环节
➢ 例如，甲型H1N1流感原是猪的急性呼吸道疾病，艾滋病原是非 洲灵长类动物的疾病，疯牛病是食用换疯牛病的牛肉引起的， 埃博拉出血热是非洲猎人吃了得病的野兽肉后换上的，尼帕病 毒脑炎是在马来西亚由带病毒的蝙蝠传给猪又传给人引起 的。
2.病毒和细菌是新发传染病主要的病原体
➢ 1972年以来新确认的48种新发传染病，有30种疾病的病原体 是病毒。
分类
➢ 空气传播 ➢ 经水传播
➢ 食物传播
➢ 接触传播 ➢ 媒介节肢动物传播 ➢ 土壤传播
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一、基因变异包括DNA多态性和致病突变
依据基因变异在人群中的分布和生物学效应，将其分 为DNA多态性和致病突变 DNA多态性 着重说明DNA序列在人群中不同个体、
不同等位基因间的差异性 致病突变 强调遗传变异会引起基因功能的显著改变 中性突变：发生在结构基因上而不影响基因功能 的基因突变
CNV 人类基因组中大小从≥1kb到超过
有100万个，约占 人DNA序列的3%
目前尚不清楚， Mb不等的DNA片度的拷贝数变异， 估计≥50kb的LCV 它包括到位、缺失、插入重复等的 约占人DNA序列 的12% 拷贝数变异，人群中出现的频率 >1%时，称为拷贝数多态性
Molecular biology
在特定位点增加了 使插入点序列重排导致受 一段数十到数千碱 累基因表达失活或激活 基对DNA片段 特定位点的DNA片 通常可使基因表达产物剂 重排 段的排列顺序改变， 量增加或影响基因表达， 如倒位、重复等 导致细胞功能的紊乱 三联体 DNA中的三个核苷 一般发生在结构基因区， 重复扩 酸重复序列的拷贝 通过影响基因的表达导致 数异常扩增 受累基因功能异常
Molecular biology
使基因功能增强的变异
转录增强作用
一部分调节序列的变异会增强基因转录， 使基因表达水平提高，产生异常表型
人类遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（HPFH） 另一方面，一些转录因子与某些DNA特异性序列 结合，可抑制基因转录活性 当该转录因子的编码基因发生变异或者与之结合
Molecular biology
使基因功能增强的变异
获得性RNA堆积
不同致病基因缺陷引起具有共同临床表型 强直性肌营养不良症
肌营养不良
白内障
肌强直
性腺衰竭 胰岛素耐药性
心血管畸形
Molecular biology
总结
基因突变对于基因功能的影响，其本质性生物 学效应可以理解为以下两方面
突变使受累基因所表达的蛋白质发生剂量改变（剂 量不足或过量），从而影响其功能。 蛋白质结构的改变，此类变异可伴有或不伴有基因 表达水平的改变，即突变使受累基因所表达的蛋白
质发生结构改变（一级结构导致高级结构改变）从
而影响其功能。
总结
名词解释： 基因变异 生殖系突变 中性突变 单倍型 显性负效应 简答题：
简述基因突变的常见类型
简述基因突变的生物学效应
构发生的改变，从而引起性状的改变 拷贝数多态性
单核苷酸多态性
进化的源泉
意 义
表型多样性和疾病易 感性的遗传学基础 遗传病产生的根源
前言
致病突变：导致疾病发生的基因变异 生殖系突变 子传递给后代，使后代产生遗传病，
是人类遗传病的本质之一 生殖细胞以外的突变
突变基因可通过生殖细胞产生的配
体细胞突变 是引发肿瘤的重要因素
每一类基因变异均包含DNA多态性和致病突变
人基因组中三类常见的DNA多态性 定义 变异 人基因组中的 类型 频率 SNP 给定人群中基因组的给定位点发现 人基因组中约有
的单个核苷酸变异，人群中出现的 1000万个 频率>1%
重复序列，一般总长度<200bp
STR 可变数目的1~6bp核心单元组成的 人基因组中至少
Molecular biology
ShangWJ
Molecular biology
第一节
基因变异的基本概念
基因变异：是指DNA的序列组成或结构在传递过
程发生了改变，也称基因突变 一、基因变异包括DNA多态性和致病突变 二、人基因组中有多种类型的基因变异 三、基因变异是可以遗传的
Molecular biology
功能失去性突变
使基因功能减弱
功能获得性突变
使基因功能增强
转录增强作用 增强子的位置效应 剂量效应 SNP创造新启动子 获得性RNA堆积
Molecular biology
使基因功能减弱的变异
单倍型不足
单倍型：人体二倍体细胞中成对染色体中的一 条染色体的全部基因组
给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突
的DNA序列产生突变时，其结合性能改变，从而
使其对下游的靶基因失去转录抑制作用
WT1与Wilms肿瘤
Molecular biology
使基因功能增强的变异
增强子的位置效应
增强子：距离调控的靶基因启动子1～30Kb 通过调节特有的染色质高级结构及其特异性 蛋白因子的结合作用接近被调节的靶基因
δβ-地贫
Molecular biology
二、人基因组中有多种类型的基因变异
依据：DNA序列变异的物理形态及其对基因功能的影响
点突变（point mutation）
大片段突变（gross mutation）
短串联重复突变（short tandem repeat mutation,
STR mutation） 拷贝数变异（CNV）
mRNA非翻译区的变异导致mRNA稳定性下降
α-珠蛋白变异与α-地贫
Molecular biology
使基因功能减弱的变异
显性负效应
基因变异导致参与组成蛋白质复合体的某一成
员蛋白产生功能缺陷，该突变蛋白虽仍能与野生
型蛋白形成多蛋白复合体，但却是该蛋白复合体
完全或部分丧失了功能，引发显性表型
P53与肿瘤 长Q-T间期综合征
无义突变
基因终止密码子之一
Molecular biology
几种常见的结构基因突变
突变类型 剪接突变 定义
位于内含子与外显子 内或交界处影响RNA 剪接的突变 因转录的突变
点突变
生物学效应
使剪接效率降低或产生异 常剪接子，抑制正常基因 表达 使受累基因转录水平抑制 或增强 突变位点以下的所有氨基 酸序列发生改变，由于其 下游出现新终止密码使产 生缩短或延长的多肽链， 蛋白质失活或功能异常
第二篇
疾病的分子生物学基础
生物化学与分子生物学教研室 李有杰
疾病的分子机制
疾 病
基因型
基因或基因组中存在的变异 或多态性
基因表型
{
基因变异在表达产物的表现
蛋白质修饰状态的改变→功 能改变
Molecular biology
第十章
基因变异与疾病
前言
性状：生物所具有的形态、功能或生化的特点
基因变异：在世代传递过程中，基因的组成和结
变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持 正常的细胞功能
GATA3与HDR综合征
抑癌基因失活与肿瘤
Molecular biology
使基因功能减弱的变异
反义RNA转录/ 基因组修饰
结构完整的基因由于反义RNA封闭和甲基化 作用而沉默
×
Molecular biology
使基因功能减弱的变异
Molecular biology
启动子突变 位于启动子区影响基
移码突变
在DNA分子中插入、 缺失少数几个非三的 整倍数的碱基
几种常见的结构基因突变
突变类型 定义
大片段突变和STR突变
生物学效应
大 片 段 突 变
STR 突变
缺失 插入
在特定位点减少了 结构基因序列丢失使基因 一段数十到数千个 产物缺如；重排造成编码 碱基对DNA片段 产物异常或影响基因表达
Molecular biology
使基因功能增强的变异
剂量效应
基因拷贝数的变异是使基因功能增强
的主要机制之一
PMP22基因扩增与腓骨肌萎缩病的 C-MYC基因扩增与肿瘤
Molecular biology
使基因功能增强的变异
SNP创造新启动子
SNP：给定人群中基因组的给定位点发现的 单核苷酸变异 不直接影响基因编码功能，但有一些有 潜在的调节功能 α-地贫
转录因子基因变异
转录因子的基因发生突变，产生异常的调节因 子，即会影响其调节的下游基因的正常转录， 导致基因功能减弱的生物学效应 GATA1与β-地贫 HSF4与儿童白内障
β -珠蛋白正常表达
β-珠蛋白正常表达量减少 Molecular biology
使基因功能减弱的变异影源自mRNA稳定性 的变异增Molecular biology
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返回目录
基因变异与蛋白质的活性改变的关系
Molecular biology
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三、基因变异是可以遗传的
Molecular biology
第二节
基因变异的生物学效应
单倍型不足 反义RNA转录/基因组修饰 转录因子基因变异 影响mRNA稳定性的变异 显性负效应
ShangWJ
Molecular biology
几种常见的结构基因突变
突变类型
同义突变
点突变
生物学效应
定义
发生在三联密码子的 仍编码相同的氨基酸， 不影响蛋白质结构，可 第三位碱基
不产生表型变化
错义突变
通常涉及三联密码的 氨基酸发生改变，当影 头二位碱基中的一个 响蛋白质活性中心时，
影响其功能，有时不影 响蛋白质的活性，无明 显表型改变 突变使编码氨基酸的 多肽链合成提前终止， 密码子变成三个人类 通常产生无活性的多肽 链
Molecular biology
第二节
基因变异的生物学效应
单倍型不足 反义RNA转录/基因组修饰 转录因子基因变异 影响mRNA稳定性的变异 显性负效应
功能失去性突变
使基因功能减弱
功能获得性突变
使基因功能增强
转录增强作用 增强子的位置效应 剂量效应 SNP创造新启动子 获得性RNA堆积