冠心病中医证候动物模型研究进展

冠心病中医证候动物模型研究进展

作者：耿亚马月香

来源：《中国中医药信息》2016年第08期

摘要：冠心病（coronary artery heart disease，CHD）是心血管疾病常见病种。CHD动物模型是现代医学研究疾病发展转归及评价药物作用疗效必不可少的工具，而针对于中医证候的动物模型是在中医基本思想的指导下在动物身上模拟出人类疾病的某些特征，制备出与人类疾病症状和病理变化相似或相同的动物模型。目前，建立CHD中医证候动物模型的方法多种多样，本文从痰瘀互结、心脾阳虚、寒凝血瘀、痰浊血瘀、心气虚、气虚血瘀方面综述了这几类模型的研究进展，以期为冠心病的研究提供参考。

关键词：冠心病；中医证候；动物模型；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.08.035

中图分类号：R259.414 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）08-0129-04

冠心病（coronary artery heart disease，CHD）是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞，或/和冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病，又称缺血性心脏病（IHD）。根据CHD临床致病特点，可归属中医学“胸痹”“真心痛”等范畴。在CHD研究中，动物模型的建立是主要研究方法之一，近年许多研究者在冠心病中医证候动物模型研究中取得一定成效，但也存在诸多与中医基本思想不协调的问题。笔者通过检索中国知识资源总库2005-2015年文献，对有关CHD中医证候动物模型文献做一梳理，现总结如下。

1 痰瘀互结证小型猪模型

林氏等[1]以高脂饲料（每100 kg饲料含胆固醇2 kg，胆盐0.5 kg，猪油10 kg）每日每只900 g喂养

小型猪2周，并以介入法对冠状动脉血管内皮进行损伤，术后继续以高脂饲料每日每只900 g喂养8周。观察测量并分别记录小型猪高脂2、6、10周的体质指数、舌象、心电图，以及无创血流动力学参数，包括心输出量、每搏输出量、外周血管阻力、左心做功。

在实验动物中，因小型猪的生理解剖、血脂指标和人类非常相近[2]。生理生化方面，猪的血液学、血流动力学、血液生化指标方面已被证实与人类相似，而且品种纯正、体质量较小、生长缓慢，近年来，在中医证候动物模型研究中应用越来越突出[3-4]。有学者以《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》为参照，对小型猪冠心病模型痰瘀互结证候进行诊

断与评分，制定了CHD痰瘀互结证小型猪模型的评分标准，对主症、兼症、舌象、脉象进行评分，根据评分标准判断CHD痰瘀互结证小型猪模型是否建立[1，5]。

动物实验意在模拟中医过食肥甘厚味而引起脾运失健，痰湿壅盛，进而导致血脉痹阻的痰瘀互结的中医证候，以高脂饮食和冠状动脉血管内皮损伤术复制出CHD痰瘀互结证动物模型。

2 心脾阳虚证大鼠模型

韦氏等[6]先适应性饲养大鼠1周，然后对大鼠施行肩胛骨间棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）切除，术后在19 ℃环境下以高脂饲料（83%基本饲料，15%三酰甘油，2%胆固醇）饲养21 d，第22日皮下多点注射垂体后叶素（10 U/kg），第29日对大鼠施以中药。观察测量并分别记录大鼠行为（活动度、摄食行为、毛发改变、体质量变化等）、肛温、体温、心电图、心肌单相动作电位，以及心率、动作电位时程、动作电位0相幅值、动作电位50%复极化时程、90%复极化时程。因心脾阳虚包括阳虚症状（畏寒喜温、形寒肢冷等）和脾虚症状（消瘦、乏力、纳少、便溏及腹泻、脘腹胀痛等）两大症状群，可在实验中根据大鼠模型组行为、心电图、心脏指数、肛温，以及体质量与对照组比较，对差异指标进行数理统计学分析[6]，依差异是否有统计学意义，评价CHD心脾阳虚证动物模型是否建立。在CHD中医证候中，单纯心阳虚证在临床上较少见，多为混合阳虚证，如心脾阳虚等[7]。中医认为，心脾阳虚多因饮食不节、寒邪伤阳等，致脾胃运化失健，遂聚湿生痰，上犯心胸，阻遏心阳。本实验通过BAT切除术、注射垂体后叶素、高脂饮食、寒冷刺激的方式，模拟“饮食不节，寒邪伤阳”，使CHD心脾阳虚大鼠动物模型在病因病机上更加符合心脾阳虚证型。

3 寒凝血瘀证大鼠模型

王氏等[8]先用20%乌拉坦5 mL/kg对大鼠腹腔注射进行麻醉，并将大鼠仰卧固定于鼠台，连接生理记录仪并记录大鼠标准Ⅱ导联心电图，然后经口对大鼠气管插管，连接动物呼吸机，解剖并分离出股静脉进行静脉置管，5 s恒速注射注入垂体后叶素（6 U/kg，浓度为2

U/mL），造模30 min后进行各项指标观测。观察测量并分别记录大鼠体温、体征（唇周、爪子、耳朵、尾巴的颜色，大便形态）、心电图、微静脉管径、红细胞流速、6-酮-前列腺素

F1α、血浆血栓素B2。将模型组与正常组检测指标比较，根据差异是否具有统计学意义判断CHD寒凝血瘀证大鼠模型是否建立。

中医认为，寒主收引，可抑遏阳气，使血行瘀滞。《素问·调经论篇》曰：“厥气上逆，寒气积于胸中而不泻，不泻则温气去，寒独留，则血凝泣，凝则脉不通。”研究表明，造模大剂量注射垂体后叶素具有寒邪致病特点，提示大鼠因寒邪内侵而复制出的动物模型为寒凝血瘀动物模型[9]。

4 痰浊血瘀证兔模型

张氏等[10]首先对雄性家兔以高脂饲料（胆固醇1%、蛋黄粉15%、猪油15%、基础饲料79%）饲养35 d，第36日采取冠状动脉结扎术，以30 mg/kg戊巴比妥腹腔注射，剪毛，常规消毒，开胸，对冠状动脉左前降支完全结扎，心电图监测。观察测量并分别记录实验前后全血黏度高切变率、全血黏度低切变率、血浆黏度、纤维蛋白原、血清白细胞介素-6。将模型组与正常组检测指标比较，根据差异是否具有统计学意义判断CHD痰浊血瘀证兔模型是否建立。中医认为，过食肥甘厚味可使脾运失健，津液不布，遂聚为痰，痰上扰心胸，致心脉痹阻。本实验中对家兔冠状动脉左前降支完全结扎及高脂喂养，旨在模拟痰阻心胸，血行失畅，脉络不利，心脉痹阻，以复制出痰浊血瘀证动物模型。

5 心气虚证大鼠模型

唐氏等[11]使用近交系Wistar大鼠采取游泳法建模，大鼠静息状态下喂养精饲料5 g/100 g，在水温25～28 ℃条件下以强迫负重（大鼠自身质量5%）方式游泳至力竭（头没入水下10 s不上浮），进行2次，前后间隔10 min，第18日起在游泳基础上连续4 d灌服心得安溶液2.4 mg/100 g。观察测量并分别记录实验前后大鼠行为状态、精神状态、体征、左心室动力学指标、心脏功能。将模型组与正常组检测指标比较，根据数据差异是否具有统计学意义，判断CHD心气虚证大鼠模型是否建立。

心气虚证是心血管病系统中尤为常见的证型[12]，而且在动物模型的构建中很难建立无兼证的心气虚证模型[13]。《素问·刺志论篇》有“谷盛气盛，谷虚气虚”。“气为血之帅，血为气之母”，“气能行血”，血的正常运行有赖于气的推动及谷气的充盈，而心脏的正常搏动在于气血的正常运行。本实验在饮食方面只给予大鼠每日基础需要量，并增加其消耗量，意在模拟“谷虚气虚”“劳则气虚”；心得安溶液具有抑制心肌细胞钙离子和钠离子内流的作用，也是非选择性β受体阻断剂，大剂量或长期使用可引起心肌缺氧等，实验中在大鼠力竭运动后灌服心得安溶液，加重心气耗损，以复制出CHD心气虚证动物模型。

6 气虚血瘀证小型猪模型

在CHD中医证候中，气虚和血瘀证候最为常见[14-16]。该模型首先对小型猪进行麻醉，无菌条件下肋间开胸，于左回旋支冠状动脉放置Ameroid收缩环，缝合，建立慢性心肌缺血模型[17]。郭氏等[18]在此基础上观察并采集术前正常状态及术后4周的四诊信息、心电图、冠状动脉造影、颈部前腔静脉血5 mL、超声心动图，并以此评价小型猪血瘀证模型的建立情况。经过观察，该模型4～8周由血瘀证向气虚血瘀证证型转变，在8～12周该模型表现为气虚血瘀证[18-19]。

首先建立慢性心肌缺血小型猪模型，在造模第4周对小型猪进行冠状动脉造影、毒理学、微球流量、病理组织学、磁共振扫描检查，以检查结果评价是否建立心肌缺血模型[17]；然后参照血瘀证诊断标准[20]进行诊断，通过对比模型组与正常组的四诊信息、冠状动脉造影、心电图、血液流变学等指标进行评价[18]，通过数理统计分析差异是否具有统计学意义，判断血