对美国FDA推荐的两个仿制药研发_的解读与点评

由于杂质 B、C、D 和 F 采用相对保留时间定 位，且不计入制剂中的杂质计算，故质量标准中明 确了色谱柱型号 (Symtrex C18 柱，4.6 mm×250 mm， 5 m) 以便重现，准确定位、予以扣除。 2 速释制剂 该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形， 即存在可参照的、公开的质量标准，但即便如此也 应检测原研制剂样品，因“仿产品不是仿标准”[4]， 随后根据测定结果综合决断。但不知为何模板中却 没有检测，是一缺陷。 2.1 杂质来源与特性 ( 表 3) 2.2 杂质测定结果汇总与解析 ( 表 4) 2.3 对杂质测定结果、控制策略的解读 2.3.1 仿制原料药 单杂限度未参照 USP 的 0.1％限度值，而是遵 循 ICH 提高至鉴定限 0.10％。 2.3.2 仿制制剂
自 2013 年 11 月和 2015 年 5 月在本刊相继发 表 “仿制药研发中有关物质研究思路之我见” 和 “再 谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”后
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即没有可参照的、公开的质量标准，只能通过测定 原研制剂样品结果来推断。 1.1 杂质来源与特性 ( 表 1) 1.2 杂质测定结果汇总与解析 ( 表 2) 1.3 对杂质测定结果、控制策略的解读 1.3.1 原研制剂 杂质含量 3.7％，扣除 A ～ F 这些已知杂质后 尚约 0.6％，为原研制剂特有杂质，不在研究范围， 故未列出。 杂质 B 和 D 含量小于 0.05 ％、无需积分 ；但 为对应仿制品，还是予以了测定、并给出了 0.01％ 和≤ 0.02％测定值。 1.3.2 仿制原料药 所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团， 故均按一般杂质限度要求。 杂质 B、C、D 之所以被当作已知杂质、采用 准确法逐一测定，盖因采用笼统法测定时结果均大 于 0.07％，含量已接近、甚至有超过鉴定限 0.10％ 的可能，故此时必须采用准确法测定。该处理十分
表 3 杂质来源与特性
杂质 RC-1 RC-2 RC-3 单杂 与原研制剂的关系 特有 共有 共有 因含量较小，无需关注归属 来源与特性 仿制原料药的工艺杂质 工艺杂质，还为光照产生的降解杂质；在原料药制成0 d制剂有增 加，但在稳定性考核中不增加 工艺杂质，还为光照产生的降解杂质；在原料药制成0 d制剂有增 加，但在稳定性考核中不增加 未鉴定的笼统杂质 是否需知晓结构式 需 需 需 无需 测定法 准确法 准确法 准确法 笼统法
1) 2) 3) 应为 0 d 样品 ； 猜测此处原文有误，应为“所有样品测定结果≤ 0.4％” ； 较原料药 0.07％增加了 0.02％、波动范围在≤ 0.03％以内则可按 注： 4) “无变化”处理 ； 根据主成分每 1 d 最大摄入量为 64 mg，遵循 ICH 规定，原料药鉴定限和质控限分别对应 0.10％和 0.15％，制剂鉴定限对应 0.2％。
科学，没有像国内目前所采取的通常作法 ： 所有报 告限以上杂质均采用准确法测定， 费时费力。同时， 这 3 个杂质含量均远大于原研制剂，但均小于原料 药质控限，完全可以，无必要做到比原研制剂少。 该处理也十分恰当，没有像目前国内对杂质的过度 要求 —— 任何杂质含量都要做到比原研制剂少， 这是一种极为错误的认知，将导致合成工作的劳民 伤财。 杂质 F，由于仿制原料药中的含量已大于质控 限，故仅采用保留时间定位法鉴别与原研制剂为同
未变化、所有 未变化、所有样 样品测定结 品测定结果≤ 0.25％2) 果≤0.4％ 未变化 未变化 所有样品测定 所有样品测定结 果≤0.08％ 结果≤0.09％3) 增加量≤ 增加量≤ 1.4％，所有样 0.5％，所有样 品测定结果≤ 品测定结果≤ 2.8％ 2.0％
3.5％ 由于杂质A在货架期内增加约 1.0％，故放宽至3.5％，但依然 未超出原研制剂含量
B C D E
0.01％ 0.07％ ≤0.02％ 1.0％
0.10％ 0.09％ 0.11％ 0.30％
剂限度反推后酌情 制订 0.15％ 遵循ICH原料药质 控限 0.15％ 同上 0.15％ 1.0％ 同上 同制剂，并未提高 限度
增加1.2％，所 增加0.5％，所 有样品测定结 有样品测定结 果≤2.0％ 果≤1.3％ 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化
Байду номын сангаас
RC-1 RC-2 RC-3 单杂
未规定 未规定 0.25％ 0.25％ 0.1％ 0.5％ 0.5％ 0.2％
总杂 降解杂 质总量
0.75％ 未规定
0.30％
0.75％
1.5％
-
1.5％
1) 注： 根据主成分每 1 d 最大摄入量 10 ～ 100 mg，遵循 ICH 规定，原料药鉴定限和质控限分别对应 0.10％和 0.15％，制剂鉴定限和质控限对应
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
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供试品溶液浓度为 2 mg/ml，自身对照溶液浓 度为 0.01 mg/ml，系 0.5％自身对照、而非目前国 内流行采用的 0.2％～ 0.1％自身对照。Y 轴的此种 比例，使得观察视野设置得当、合理。否则，视野 被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。 系统适用性试验规定 ： 自身对照溶液连续进样 5 次、RSD 不超过 10％，可见发达国家对杂质测定 结果的准确度要求很低 ； 而我国为了追求准确测定， 做了大量“精益求精”工作， 这些都是“用力过猛、 研发过度”的表现。 系统适用性试验用溶液仅采用杂质 B 来验证 该杂质峰与主成分峰的分离度，而未再采用其他杂 质，盖因杂质 B 与主成分峰离得最近 ( 各杂质与 主成分峰相对保留时间依次为 ： 杂质 E/0.49、杂质 A/0.70、杂质 B/0.89、杂质 C/1.44、杂质 D/1.66、 杂质 F/2.55 )，只要该杂质峰与主成分峰分离，其 他杂质峰就一定能与主成分峰分离。
一杂质略显不足 ( 其他共有杂质可以 )，此时应采 用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度定性 验证。 其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行 处理。 1.3.3 仿制制剂 计算制剂总杂质时未计入杂质 B、C、D 和 F， 因为这 4 个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增 加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。 1.3.4 其他
谢沐风
(上海市食品药品检验所，上海 201203)
XIE Mufeng
(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203) 摘要 ： 美国 FDA 属下药品审评中心内的仿制药审评办公室于 2006 年推出了两个仿制药研发模板 ： “原料药 + 速释口服固 体制剂”和“原料药 + 缓控释口服固体制剂” 。本文通过解读和厘清其中的杂质控制策略和质量标准的制订，提供了科学 理性的杂质研究思路。 关键词：FDA；仿制药研发模板；杂质控制策略；解读 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2015)08-0909-06 DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2015.08.026
，收
到大量同仁来电来函。在讨论交流“什么是客观科 学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地 制订仿制药杂质控制策略和质量标准”时，笔者想 到美国 FDA 属下药品审评中心 ( CDER ) 内的仿制 药审评办公室 (OGD) 于 2006 年推出的两个仿制药 研发模板 ： “原料药 + 速释口服固体制剂”和“原 料药 + 缓控释口服固体制剂” 。 该两模板十分经典， 历经 9 年未有大的更改。由此，想到撰写一篇研究 心得，力争通过具体案例让大家能更精准、更科学 地认知与接受之前两篇文章中的观点。 1 缓控释制剂 该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，
表 4 杂质测定结果汇总与解析
美国药典(USP) 杂质 原料药 制剂 仿制原料药 测定结果 质量标准 ＜0.05％ ＜0.05％ 0.10％ ≤0.05％ 0.15％ 0.25％ 0.25％ 0.10％ 制订依据 遵循ICH原 料药质控限 参照USP 参照USP 遵循ICH原 料药鉴定限 参照USP 0 d样品 测定结果 ＜0.05％ 无变化趋势，结果 0.1％～0.2％ 无变化趋势，结果 0.2％ 0.1％～0.2％ 均值0.1％，波动范 无变化趋势，结果 0.05％～0.1％ 围0.05％～0.15％ 有增加趋势，测定 0.65％ 结果均值0.7％，范 围0.5％～0.8％ 0.2％ 无变化趋势，结 果0.1％～0.2％ 无变化趋势，结 果0.1％～0.2％ 无变化趋势，结 果0.05％～0.15％ 无增加趋势，测 定结果均值＜0.3 ％，范围＜0.3％ 仿制制剂 稳定性试验样品 加速试验12周 长期试验12月 货架期样品 质量标准 制订依据 未针对性 制订 0.5％ 0.5％ 0.2％ 参照USP 参照USP 遵循ICH 制剂鉴定限1) 参照USP
表 1 杂质来源与特性
杂质 A B C D E F 单杂 与原研制剂的关系 共有 共有 共有 共有 共有 共有 因含量较小、无需关注归属 来源与特性 水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物；在临床上无安全 性问题；原料药制成0 d制剂和0 d制剂在货架期内含量均有 所增加 工艺杂质、含量不增加 工艺杂质、含量不增加 工艺杂质、含量不增加 氧化生成的降解杂质；原料药制成0天制剂略有增加，但在 稳定性考核中不增加 工艺杂质、含量不增加 未鉴定的笼统杂质 是否需知晓结构式 需 需 需 需 需 需 无需 测定法 准确法 准确法 准确法 准确法 准确法 准确法 笼统法
表 2 杂质测定结果汇总与解析
原研制剂 杂质 近效期样品 测定结果 A 1.5％ 仿制原料药 测定结 制订质 量标准 果1) 0.20％ 0.5％ 制订依据 根据该杂质在制剂 效期内增加量和制 0 d样品 测定 放行 结果 标准 0.8％ 1.5％ 仿制制剂 稳定性试验样品 加速试验12周 长期试验12月 货架期样品 质量 制订依据 标准 2.5％ 由于在稳定性考核中有增加， 故放宽至2.5％；虽含量和限度 值均比原研制剂高、但该杂质 无安全性问题，故可行 无需 已在原料药中控制，故制剂 制订 质量标准中无需再控制 无需 同上 制订 无需 同上 制订 1.0％ 根据近效期原研制剂样品测定 结果制订 无需 制订 0.2％ 已在原料药中控制，故制剂 质量标准中无需再控制 遵循ICH制剂鉴定限4)
同原 无需 料药 制订 同原 无需 料药 制订 同原 无需 料药 制订 0.4％ 1.0％
F 单杂 总杂
0.50％ ≤0.05％ 3.7％
0.50％ 根据近效期原研制 剂样品测定结果 ≤0.07％ 0.10％ 遵循ICH原料药鉴 定限 1.4％ 2.0％ 根据自我样品测定 结果酌情制订
0.30％
同原 无需 料药 制订 0.07％ 0.2％ 1.5％ 2.5％
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
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药学管理与信息
对美国 FDA 推荐的两个仿制药研发模板 ( 原料药 + 制剂 ) 解读与点评
——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略和质量标准 Some Advices for the Impurity Control Based on the Generic Drug Product Development Formats of FDA for Raw Material and Drug Product: How to Develop Impurity Standards Objectively?
收稿日期：2015-06-29 作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价 与研发。 Tel：021-38839900×26832 E-mail：xiemufeng@sina.com
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)