抗抑郁药地昔帕明与抗癌药物的相互作用_杜佳

抗抑郁药地昔帕明与抗癌药物的相互作用
杜佳
上海长宁区中心医院肿瘤科，上海 长宁 200336
【摘要】目前，肿瘤发病率逐年上升，肿瘤患者在治疗中发生抑郁症发病率高出一般人 5 倍。抗抑郁药物地昔帕明目前越来越多应用于肿瘤治疗中，地
昔帕明通过肝脏细胞色义的相互作用。细胞毒性抗癌药物具有很强的毒性，复杂的药
综上所述，在胃癌的生长及转移过程中，VEGF 对肿瘤血管形成的影响 已经成为一个重要而有效 的 靶 点。 近 年 来，随 着 分 子 生 物 学 以 及 细 胞 生 物 学技术的飞速发展，VEGF 的特点及生物学功能也被研究的越 来 越 清 楚， VEGF 对于胃癌治疗的应用价值也变得越来越重要，因此对于这一领域进行 进一步的深入研究和探讨显得尤其必要。
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肝脏细胞色素 P450 系统（ CYP） 是药物代谢的主要位置，也是药物相互 作用发生的位置。对于口服药物，消化道壁的 CYP3A 也可能是主要的药物 － 药物，药 物 － 外 源 物 质 相 互 作 用 的 调 节 因 素 之 一。 很 多 抗 癌 药 物 由 CYP3A4 系统清除，例如，乳腺癌术后化疗常用药物： CTX． 异环磷酰胺和紫 杉醇类等。因此，抗癌药物与非细胞毒性药物之间，只要通过相同的 CYP 系 统，均存在药物 间 相 互 作 用。所 以 CTX． 异 环 磷 酰 胺 和 紫 杉 醇 类，与 其 他 CYP3A4 代谢药物联合，存在明显危险性。［2］地昔帕明主要在肝脏代谢，通 过肝脏细胞色素 P450 系统代谢，虽然地昔帕明对肝线粒体 CYP2D6 的抑制 作用较大多数选择性 5 － HT 再摄取抑制剂为小，但是在与上诉药物联合应 用时，仍应注意 减 少 剂 量，防 止 药 物 毒 性 作 用。 必 要 时 可 监 测 地 昔 帕 明 浓
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药物相互作用（ DDI） 是指合并用药改变了另一个药物在某一剂量时的 特性、作用强度或持续作用时间。DDI 是由相关药物的药效学（ PD） 和药代 动力学（ PK） 特性决定的。发生 DDI 的 PK 机制包括如下因素： 蛋白结合率、 I 相代谢酶（ CYPs 和非 CYPs） 、Ⅱ相代谢酶、ABC 转运体和核受体。下面从 几方面说明地昔帕明与抗癌药物的相互作用。 1． 药代动力学
不仅药代动力学相互作用 有 重 要 的 临 床 意 义，两 个 不 存 在 药 代 动 力 学 相互作用的药物，能 够 以 相 加、协 同 或 拮 抗 的 方 式 在 药 效 学 上 存 在 相 互 作 用。在使用相关药物时，有些药物可以减轻另一药物的副反应，或是增加另 一种药物的毒性，抑或是增 加 另 一 种 药 物 的 疗 效，改 善 临 床 症 状。 目 前，多 项研究已经明确情绪低落、抑郁可使人体淋巴细胞的数目及活力大大降低， 故而长期抑郁可使患者免 疫 力 低 下，并 发 多 种 疾 病 可 能。 肿 瘤 患 者 因 为 生 活质量较前下降，并常常伴发疾病治疗中的疼痛，并发抑郁率较高。有报道 抗抑郁药可提高癌症病人的 NK 细胞数目，从而提高病人的免疫能力。Holland［5］报道地昔帕明协同化疗药物治疗 6 周后能显著改善癌症患者生活功 能指数及汉密尔顿焦虑量表，改善癌症病人的抑郁及焦虑情绪，提高生命质 量。对病人常见的焦虑及谵妄等精神疾患均有改善。
度。阿霉素和长春碱由 CYP2D6 代谢，具有一定的心脏毒性，地昔帕明能引 起 QT 间期延长［3］，当阿霉素和长春碱抗癌药物与三环类抗抑郁药、抗心律 失常药物合用可能发生相互作用。偶尔会发生危及生命的心律失常。故在 应用阿霉素为主的化疗方案中，应谨慎使用三环类抗抑郁药，必要时监测血 药浓度，加强心脏监测，及早发现心率失常。
地昔帕明是三环类抗 抑 郁 药 物，常 用 于 控 制 情 绪 低 落，忧 郁，消 除 焦 虑 紧张状态。由于肿瘤患者病程较长，发生慢性疼痛比例高，容易影响患者生 活质量，故后期肿瘤患者发生抑郁症的比例较高。据报道，肿瘤病人的抑郁 症发病率高出一般人群 3 倍。目前，抗抑郁药地昔帕明越来越多的用于肿 瘤病人的抑郁症治疗。
ergistically and Inhibit Angiogenic and Survival Factors and Induce Cell Cycle Arrest to Promote Apoptosis in Human Malignant Neuroblastoma SH － SY5Y and SK － N － BE2 Cells． Neurochem Res，2011．
理学特性、狭窄的治疗范围，当与地昔帕明合用时，药物间的相互作用可能更明显，文章对地昔帕明与抗癌药物合用治疗中的药物相互作用作一综述。
【关键词】地昔帕明； 抗癌药物； 药物相互作用
doi： 10． 3969 / j． issn． 1006 － 1959． 2011． 08． 346
文章编号： 1006 － 1959（ 2011） － 08 － 3817 － 02
同时，在控制抗癌药物引 起 的 肿 瘤 疼 痛 方 面，近 来，地 昔 帕 明 越 来 越 受 到重视。以往控制肿瘤疼痛往往重视阿片类药物的使用，然而，阿片类药物 在神 经 性 疼 痛 控 制 方 面，效 果 不 尽 如 人 意，且 所 需 剂 量 较 大，副 反 应 较 多。 目前，已有临床实践已证实抗抑郁药对多种神经性疼痛疗效确切。例如，近 来在胃肠道肿瘤，肺 癌、乳 腺 癌 及 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤 中 广 泛 应 用 的 奥 沙 利
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铂，因其存在严重的外周性 神 经 不 良 反 应，包 括 肢 体 末 端 感 觉 异 常，或 伴 有 痛性痉挛，常常使患者不能耐受而被迫中断治疗。目前，抗抑郁药物地昔帕 明正越来越多的应用到各项实验中。在高小玲的研究中［6］，一次性腹腔注 射奥沙利铂（ 30mg / kg） 制备神经病理性疼痛小鼠模型； yon Frey 纤毛法测定 小鼠的机械刺激缩足反射 阈 值，作 为 神 经 病 理 性 疼 痛 模 型 小 鼠 痛 觉 超 敏 反 应的指标； 地昔帕明及氟西汀灌胃 1h 后观察 MWT 的变化。结果发现地昔 帕明及氟西汀均明显升高神经病理性疼痛模型小鼠的 MWT 值，且此作用可 被阿片受体拮抗药纳洛酮 阻 断。 由 此 可 见，抗 抑 郁 药 物 不 仅 可 以 改 善 患 者 抑郁状态，且具 有 直 接 的 阵 痛 作 用，可 以 减 轻 化 疗 药 物 的 神 经 性 疼 痛。 同 时，地昔帕明的前体药物丙米嗪可抑制长春新引起的小鼠的痛觉超敏。［7］另 外有研究发现［8］抗抑郁药对许多慢性疼痛都有效，可能是对介导镇痛的递 质具有作用。除本身具有直 接 的 镇 痛 作 用，与 吗 啡 等 镇 痛 药 合 用 具 有 良 好 的协同作用，可能与其诱 导 阿 片 受 体 的 表 达 有 关。 地 昔 帕 明 与 吗 啡 类 药 物 合用可缓解晚期胰腺癌、乳腺癌等癌症引起的疼痛，对癌症病人者常见的突 发性疼痛也有效。
参考文献 ［1］ N． Ferrara，W． J． Henzel． Pituitary follicular cells secrete a novel heparin －
binding growth factor specific for vascular endothelial cells． Biochem Biophys Res Commun，1989，161： 851 － 858．
综述
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No． 08 2011
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体： 利用单克隆抗体可以特异性结合抗原的能力，用抗 VEGF 抗体，封闭已分 泌的 VEGF，用抗 VEGFR 抗体封闭体内的 VEGFR，阻断 VEGF 与其受体结合 发挥生理作用，从而抑制肿瘤 血 管 生 成 和 肿 瘤 的 进 一 步 生 长［9］ 。 ② 可 溶 性 VEGF 受体： 可溶性 VEGFR 是正常 VEGF 受体的一个亚基，不具备受体跨膜 区和细胞内酪氨酸激酶结构域，利用可溶性 VEGFR 可以竞争性结合分泌的 VEGF，消耗肿瘤细胞产生的 VEGF，阻断 VEGF 与功能受体的信号转导，抑 制 VEGF 诱导的生物学功能。③VEGF 片段： 利用从 VEGF 上分离出的片段 肽断，能够阻断 VEGF 与其受体 KDR 的结合，抑制下游信号通路的激活，因 而达到了抑制血管生成的目的。④抗 VEGF 核酶： 核酶是一段具有催化活性 的 RNA，而抗 VEGF 核酶可通过催化转磷酸酯和磷酸二酯键水解反应，参与 VEGF RNA 剪切、加工过程，特异性切割靶 RNA 序列。⑤通过 RNA 干扰技 术： 利用目前已经趋于成熟的 RNA 干扰技术，抑制 VEGF mRNA 的翻译，从 而抑制 VEGF 的分泌。⑥其他小分子抑制剂： 其他小分子抑制剂通过直接抑 制血管内皮细胞生长，阻断基质分解和受 体 磷 酸 化 作 用 抑 制 剂［10］ 等 机 制 阻 止新生血管的生成，从而抑制肿瘤的生长及转移。