05神经递质_NO
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神经递质
neurotransmitters
湖北中医药大学 韩永明 hanym575@gmail.com All Rights Reserved
一氧化氮(NO)
一、简介
1.NO的基本性质
NO是一种结构简单、具有自由基性质的气体，具有一个不配对电子，化学 性质活泼，不稳定，半衰期极短(1～5s)。它参与血管舒缩状态的调节、 免疫功能的调制以及神经信息的传递，是一种重要的信息物质。
3.NO作为神经递质的特点
众所周知，作为神经递质，它的合成、贮存、释放、作业方式、失活等方 面要具备若干必需的条件。经典的神经递质如ACh、NA、DA等，它们是 底物在合成酶系的催化下在神经元内合成，贮存于突触囊泡内；在神经 冲动的促进下，囊泡以胞裂外排方式释放出递质，然后与突触后相应受 体结合，通过影响离子通道或第二信使系统而发挥生理效应；最后递质 经重摄取或酶解而失活。 而NO则不同，它是一种有高度反应性的活泼的气体分子，合成后并不贮存 于特殊的囊泡内，因而不是以胞裂外排的方式释放，而是在合成的部位 向四周弥散，影响涉及0.3nm直径范围内的神经细胞、神经胶质细胞、 血管壁细胞，而且并不局限于突触结构。它的生物学效应的发挥，不是 通过与特异性受体的结合，而是通过与一些酶或蛋白质结合而产生不同 的生化反应；NO作业的终止也不是通过重摄取或酶解，而是通过弥散。 NO这种气体分子作为信使物质的发现及其特殊的作用方式，扩大了人们对 传统的化学传递概念的认识。
4.NO与经典递质的比较
NO 合成 酶促合成 酶促合成 经典递质
储存
释放 失活 受体 作用范围
无囊泡
弥散 半衰期短，自行失活 无受体，直接作用于靶酶 不局限于突触部位 双向传递；自突触前释放， 作用于突触后；或自突触后 释放，作用于突触前
囊泡储存
Ca2+依赖性囊泡释放 酶解或重摄取 激活受体作用于离子通道或第 二信使 主要是突触部位 单向传递，自突触前释放，作 用于突触后。
分型 主要细胞来源 亚细胞定位 活性形式 神经元 胞浆 同型二聚体 cNOS nNOS eNOS 内皮细胞 膜联颗粒 寡聚体 胞浆 同型二聚体 iNOS
Mφ、VEC、VSMC、neuroglia
分子量
Ca2+/CaM依赖性 辅助因子(NADPH、BH4)依赖性
源自文库
150～160KDa
依赖 较少依赖
135KDa
2.NO作为生物信使的沿革
NO生物信使作用的发现，源于内皮细胞舒张因子(EDRF)的研究。1980年 Furchgott和Zawadzki报道ACh、缓激肽、ATP等的舒血管作用，由血管 内皮细胞(VEC)释放的EDRF介导。1986年Furchgott等基于EDRF药理作用 与NO药理作用的相似性，提出EDRF可能就是NO。后经一系列研究证实， 两者的生物活性、稳定性和对一些药物的反应性非常一致。尽管对 EDRF 是否就是NO这一问题，至今还有一些不同的看法，对EDRF的本质还在研 究之中，但现有的绝大多数资料支持EDRF就是NO。 1988年Garthwaite等提出NO(当时称为EDRF)在脑内发挥细胞间信使的作用。
依赖 较少依赖
125～135KDa
非依赖 依赖
NO释放持续时间
合成NO的水平 染色体定位(人) 基因跨度(kb，人) mRNA长度(kb，人)
短(数秒)
pmpl(皮摩尔) 160 10
短(数秒)
pmpl(皮摩尔) 21～22 4.0～4.3
长(＞20h)
nmol(纳摩尔) 17号(17p11～17q11) 37 3.4
三、NO在NS中的生理作用
㈠NO的信使和毒素作用
NO的作用极为复杂广泛，其作用几乎遍布哺乳动物各个系统；并且 NO像一 把“双刃剑”，既是有益的信使、调节者，参与机体的功能调节，同时 又具有潜在的毒性。一般而言，由cNOS 诱导产生的NO主要起信息传递、 舒张血管等方面的作用；由iNOS诱导产生的NO则主要介导细胞毒性作用。 NO的信使和毒素作用
作用方式
二、NO的生物合成
㈠反应式
NO的合成前体是L-精氨酸(L-Arg)，经一氧化氮合酶(NOS)催化，由还 原型尼克酰胺腺苷酸二核苷酸磷酸(NADPH)作为电子供体，氧化生 成NO和L-瓜氨酸。
㈡NOS
1.分型及其特性
就目前而言，已经纯化和克隆的NOS有三种同工酶：NOSⅠ(即神经元型 NOS，nNOS)、NOSⅡ(诱导性NOS，iNOS)、NOSⅢ(内皮型NOS，eNOS)。 eNOS、nNOS又合称为结构型或原生型NOS(cNOS)。 三种NOS同工酶特性的比较
组织/系统 血管 心脏 肺 肾 CNS 免疫系统 胰腺 NO的信使作用 EDRF，抗血栓，缺血保护，抗AS 抗血小板粘附 冠脉灌注，负性肌力作用 通气-灌注平衡，支气管纤毛动力 管球反射，肾小球灌注，肾素释放 突触形成，突触传递可塑性，记忆形成， 脑血流，神经内分泌功能，视觉，嗅觉 抗微生物，抗肿瘤 内分泌及外分泌功能 NO的毒素作用 败血性休克，炎症，再灌注损伤， 微血管渗漏，动脉粥样硬化(AS) 心肌顿挫，败血性休克，缺血再灌注损伤 免疫复合物诱导的肺泡炎 急性肾衰，肾小球肾炎 神经毒性，惊厥前期，偏头痛，痛觉过敏，脑 缺血再灌注损伤 抗异体移植，移植物抗宿主反应，炎症， 败血性休克，组织损伤 胰岛B细胞破坏
12号(12q24.2～24.3) 7号(7q36～36)
㈡NOS
2.NOS在CNS中的分布
不同类型NOS的纯化和克隆可 使我们使用免疫组织化学 技术、原位杂交技术显示 NOS及其mRNA的分布。 NOS在CNS中分布广泛。从大 鼠到人类，nNOS主要分布 在大脑皮层(无棘突细胞)、 海马(CAI区中间神经元、 齿状回颗粒细胞)、纹状体、 下丘脑(视上核、室旁核)、 中脑(上、下丘表层)和小 脑(颗粒细胞及其平行纤维、 篮状细胞)等处 eNOS主要分布在脑血管内皮细胞；海马锥体细胞也含eNOS。 iNOS主要在巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、VEC、VSMC等细胞中经 诱导产生。
胃肠道
血运，蠕动，外分泌，粘膜保护
粘膜损伤
㈡NO在NS的生理作用
目前比较明确的NO在CNS中的功能主要有： 1.参与自主神经系统和肠神经系统非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经的信息 传递，松弛多种平滑肌(胃肠道、血管、呼吸道、泌尿道平滑肌)。 2.参与突触的可塑性，包括长时程突触传递增强(LTP)和长时程突触传递抑 制(LTD)的形成和维持。而突触可塑性被认为是学习记忆的细胞基础。 3.参与痛觉、视觉及嗅觉等信号的传导。 ⑴NO对痛觉的调制与NO的量及作用部位有关。在外周，少量NO引起痛敏作 用，NO过多则通过cGMP途径抑制外周伤害性感受器的兴奋，从而镇痛。 在脊髓，NO亦可通过cGMP和/或Ca2+的协同效应导致痛敏。在脊髓以上水 平，NO致痛机制未明。 ⑵NO-sGC-cGMP操纵的离子通道途径参与视网膜光感受细胞的视觉信号传导。 ⑶嗅球的许多细胞含NOS和sGC。 4.通过NO-sGC-cGMP途径舒张脑血管，影响脑微循环血流，间接影响神经元 的功能。 5.此外，NO还参与阿片耐受和成瘾的中枢机制；参与下丘脑的神经内分泌、 摄食、体温调节；在脑干水平参与对外周心血管系统功能的调节。
二、NO的作用机制
NO是一个小分子生物活性 物质，具有疏水性(脂溶 性)，可自由通过细胞膜， 直接作用于细胞内的靶 分子，不需要任何受体 的介导。 NO具有多方面的生物效应， 其主要信号转导系统是 NO-sGC-cGMP信号转导系 统：NO激活可溶性鸟苷 酸环化酶(sGC)，升高细 胞内的cGMP水平，进而 激活或调节不同酶的活 性、或操纵离子通道， 表达生物学效应。
neurotransmitters
湖北中医药大学 韩永明 hanym575@gmail.com All Rights Reserved
一氧化氮(NO)
一、简介
1.NO的基本性质
NO是一种结构简单、具有自由基性质的气体，具有一个不配对电子，化学 性质活泼，不稳定，半衰期极短(1～5s)。它参与血管舒缩状态的调节、 免疫功能的调制以及神经信息的传递，是一种重要的信息物质。
3.NO作为神经递质的特点
众所周知，作为神经递质，它的合成、贮存、释放、作业方式、失活等方 面要具备若干必需的条件。经典的神经递质如ACh、NA、DA等，它们是 底物在合成酶系的催化下在神经元内合成，贮存于突触囊泡内；在神经 冲动的促进下，囊泡以胞裂外排方式释放出递质，然后与突触后相应受 体结合，通过影响离子通道或第二信使系统而发挥生理效应；最后递质 经重摄取或酶解而失活。 而NO则不同，它是一种有高度反应性的活泼的气体分子，合成后并不贮存 于特殊的囊泡内，因而不是以胞裂外排的方式释放，而是在合成的部位 向四周弥散，影响涉及0.3nm直径范围内的神经细胞、神经胶质细胞、 血管壁细胞，而且并不局限于突触结构。它的生物学效应的发挥，不是 通过与特异性受体的结合，而是通过与一些酶或蛋白质结合而产生不同 的生化反应；NO作业的终止也不是通过重摄取或酶解，而是通过弥散。 NO这种气体分子作为信使物质的发现及其特殊的作用方式，扩大了人们对 传统的化学传递概念的认识。
4.NO与经典递质的比较
NO 合成 酶促合成 酶促合成 经典递质
储存
释放 失活 受体 作用范围
无囊泡
弥散 半衰期短，自行失活 无受体，直接作用于靶酶 不局限于突触部位 双向传递；自突触前释放， 作用于突触后；或自突触后 释放，作用于突触前
囊泡储存
Ca2+依赖性囊泡释放 酶解或重摄取 激活受体作用于离子通道或第 二信使 主要是突触部位 单向传递，自突触前释放，作 用于突触后。
分型 主要细胞来源 亚细胞定位 活性形式 神经元 胞浆 同型二聚体 cNOS nNOS eNOS 内皮细胞 膜联颗粒 寡聚体 胞浆 同型二聚体 iNOS
Mφ、VEC、VSMC、neuroglia
分子量
Ca2+/CaM依赖性 辅助因子(NADPH、BH4)依赖性
源自文库
150～160KDa
依赖 较少依赖
135KDa
2.NO作为生物信使的沿革
NO生物信使作用的发现，源于内皮细胞舒张因子(EDRF)的研究。1980年 Furchgott和Zawadzki报道ACh、缓激肽、ATP等的舒血管作用，由血管 内皮细胞(VEC)释放的EDRF介导。1986年Furchgott等基于EDRF药理作用 与NO药理作用的相似性，提出EDRF可能就是NO。后经一系列研究证实， 两者的生物活性、稳定性和对一些药物的反应性非常一致。尽管对 EDRF 是否就是NO这一问题，至今还有一些不同的看法，对EDRF的本质还在研 究之中，但现有的绝大多数资料支持EDRF就是NO。 1988年Garthwaite等提出NO(当时称为EDRF)在脑内发挥细胞间信使的作用。
依赖 较少依赖
125～135KDa
非依赖 依赖
NO释放持续时间
合成NO的水平 染色体定位(人) 基因跨度(kb，人) mRNA长度(kb，人)
短(数秒)
pmpl(皮摩尔) 160 10
短(数秒)
pmpl(皮摩尔) 21～22 4.0～4.3
长(＞20h)
nmol(纳摩尔) 17号(17p11～17q11) 37 3.4
三、NO在NS中的生理作用
㈠NO的信使和毒素作用
NO的作用极为复杂广泛，其作用几乎遍布哺乳动物各个系统；并且 NO像一 把“双刃剑”，既是有益的信使、调节者，参与机体的功能调节，同时 又具有潜在的毒性。一般而言，由cNOS 诱导产生的NO主要起信息传递、 舒张血管等方面的作用；由iNOS诱导产生的NO则主要介导细胞毒性作用。 NO的信使和毒素作用
作用方式
二、NO的生物合成
㈠反应式
NO的合成前体是L-精氨酸(L-Arg)，经一氧化氮合酶(NOS)催化，由还 原型尼克酰胺腺苷酸二核苷酸磷酸(NADPH)作为电子供体，氧化生 成NO和L-瓜氨酸。
㈡NOS
1.分型及其特性
就目前而言，已经纯化和克隆的NOS有三种同工酶：NOSⅠ(即神经元型 NOS，nNOS)、NOSⅡ(诱导性NOS，iNOS)、NOSⅢ(内皮型NOS，eNOS)。 eNOS、nNOS又合称为结构型或原生型NOS(cNOS)。 三种NOS同工酶特性的比较
组织/系统 血管 心脏 肺 肾 CNS 免疫系统 胰腺 NO的信使作用 EDRF，抗血栓，缺血保护，抗AS 抗血小板粘附 冠脉灌注，负性肌力作用 通气-灌注平衡，支气管纤毛动力 管球反射，肾小球灌注，肾素释放 突触形成，突触传递可塑性，记忆形成， 脑血流，神经内分泌功能，视觉，嗅觉 抗微生物，抗肿瘤 内分泌及外分泌功能 NO的毒素作用 败血性休克，炎症，再灌注损伤， 微血管渗漏，动脉粥样硬化(AS) 心肌顿挫，败血性休克，缺血再灌注损伤 免疫复合物诱导的肺泡炎 急性肾衰，肾小球肾炎 神经毒性，惊厥前期，偏头痛，痛觉过敏，脑 缺血再灌注损伤 抗异体移植，移植物抗宿主反应，炎症， 败血性休克，组织损伤 胰岛B细胞破坏
12号(12q24.2～24.3) 7号(7q36～36)
㈡NOS
2.NOS在CNS中的分布
不同类型NOS的纯化和克隆可 使我们使用免疫组织化学 技术、原位杂交技术显示 NOS及其mRNA的分布。 NOS在CNS中分布广泛。从大 鼠到人类，nNOS主要分布 在大脑皮层(无棘突细胞)、 海马(CAI区中间神经元、 齿状回颗粒细胞)、纹状体、 下丘脑(视上核、室旁核)、 中脑(上、下丘表层)和小 脑(颗粒细胞及其平行纤维、 篮状细胞)等处 eNOS主要分布在脑血管内皮细胞；海马锥体细胞也含eNOS。 iNOS主要在巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、VEC、VSMC等细胞中经 诱导产生。
胃肠道
血运，蠕动，外分泌，粘膜保护
粘膜损伤
㈡NO在NS的生理作用
目前比较明确的NO在CNS中的功能主要有： 1.参与自主神经系统和肠神经系统非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经的信息 传递，松弛多种平滑肌(胃肠道、血管、呼吸道、泌尿道平滑肌)。 2.参与突触的可塑性，包括长时程突触传递增强(LTP)和长时程突触传递抑 制(LTD)的形成和维持。而突触可塑性被认为是学习记忆的细胞基础。 3.参与痛觉、视觉及嗅觉等信号的传导。 ⑴NO对痛觉的调制与NO的量及作用部位有关。在外周，少量NO引起痛敏作 用，NO过多则通过cGMP途径抑制外周伤害性感受器的兴奋，从而镇痛。 在脊髓，NO亦可通过cGMP和/或Ca2+的协同效应导致痛敏。在脊髓以上水 平，NO致痛机制未明。 ⑵NO-sGC-cGMP操纵的离子通道途径参与视网膜光感受细胞的视觉信号传导。 ⑶嗅球的许多细胞含NOS和sGC。 4.通过NO-sGC-cGMP途径舒张脑血管，影响脑微循环血流，间接影响神经元 的功能。 5.此外，NO还参与阿片耐受和成瘾的中枢机制；参与下丘脑的神经内分泌、 摄食、体温调节；在脑干水平参与对外周心血管系统功能的调节。
二、NO的作用机制
NO是一个小分子生物活性 物质，具有疏水性(脂溶 性)，可自由通过细胞膜， 直接作用于细胞内的靶 分子，不需要任何受体 的介导。 NO具有多方面的生物效应， 其主要信号转导系统是 NO-sGC-cGMP信号转导系 统：NO激活可溶性鸟苷 酸环化酶(sGC)，升高细 胞内的cGMP水平，进而 激活或调节不同酶的活 性、或操纵离子通道， 表达生物学效应。