钙通道阻滞药与作用于RAS的药物

（5）治疗早产、痛经
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钙拮抗药 14
（6）减缓肿瘤细胞对化疗药物的耐药性：多用 维拉帕米。
【体内过程】
吸收：口服快而完全，但因首过效应强，生物利 用度多较低（<60％）。
分布：血浆蛋白结合率较高（≥80％），体内分 布较广。
消除：主经肝代谢，尿中原形药物<10％，故肝
功不全者应减少用量。本类药物半衰期差异 较大。
3）负性传导作用：可减慢窦房结、房室结的传 导（与抑制慢反应细胞0相除极速度有关）。
钙拮抗药 6
（2）保护缺血心肌作用：扩张血管→减轻心脏 负荷→降低心肌耗氧量→防止心肌因缺血致 钙超负荷而发生坏死。
（3）逆转心室重构：抑制钙内流→减少胞内钙 浓度→抑制胞内高钙诱发的AngⅡ等生长因子 的促生长作用→阻止和逆转心室重构。
【药理作用】 选择性阻断AT1-R Fig. 【临床应用】 不能耐受ACEI的高血压、充血
性心衰（目前己成为了一线药）
【不良反应】 因不影响缓激肽代谢，故除不 引起刺激性干咳、血管神经性水肿外，与 ACEI相似。
【常用药物】 Tab.
Summary
CCB 1、基本作用：阻断胞膜电压依赖钙通道 2、用途：心血管疾病；脑血管疾病；其它 3、最重要的不良反应：低血压、心脏抑制。
Angiotension converting enzyme inhibitors， ACEI；captopril；AT1-R blockers ，ARB
第17、19、21章 钙拮抗药 Calcium antagonist
【概念与分类】
概念： 钙通道阻滞药（calcium channel blocker）：是一类能选择性阻滞细胞膜钙 通道，阻滞钙内流的药物。也称钙拮抗药 （Calcium antagonist）。
（1）按药物所含必需基团分
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1）含-SH类：卡托普利等
2）含-COOH类：依那普利、雷米普利、培朵普 利、贝那普利等
3）含-POOH类：福辛普利等
（2）按体外活性分
1）活性药：卡托普利、赖诺普利等
2）前药（prodrug）：依那普利、福辛普利等多 数药物
【药理作用】
作用强，抑 管痉挛性疾病、 尼群地平、非洛地平、
钙拮抗药 9
（3）抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活
5、改善肾功能作用
（1）扩张肾血管→增加肾血流量，而不降低肾 小球的滤过率
（2）抑制肾小管对电解质的转运→排钠利尿
6、其他作用
（1）抑制腺体分泌：胰岛素、促皮质激素、促 性腺激素、促甲状腺激素、催产素、加压素、 肾上腺素、醛固酮、胃液、唾液、泪液。
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基本作用：抑制ACE→抑制AngⅡ形成及缓激肽 降解
1、降低血压
2、保护血管内皮细胞
3、抗心肌缺血与保护缺血心肌
4、增敏胰岛素受体
【临床应用】
1、高血压：为一线药，宜与利尿药合用，对伴 心衰或糖尿病或慢性肾病者为首选药。
Drugs acting on RAS 8
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2、刺激性干咳：可能与肺中缓激肽、PGs、P物 质蓄积有关。常见，为被迫停药的主要原因。 吸入色甘酸二钠可缓解。
3、高血钾：与抑制醛固酮分泌有关，严重肾功 不良者禁，禁与留钾利尿药合用。
4、低血糖：与增敏胰岛素有关。
5、肾功能损害：与舒张肾小球出球小动脉，降 低肾灌注压，减少肾小球滤过率有关。多见于 双侧肾动脉狭窄或硬化者。
Chapter 17
Anti-arrythmic drugs (抗心律失常药)
WHO对钙拮抗药的分类(1987年) Back
分类
常用药物
Ⅰ、选择性钙通道阻滞药
1． 二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、
尼索地平、尼鲁地平、费乐地平
2． 苯烷胺类： 维拉帕米、甲氧维拉帕米
3． 苯硫卓类：地尔硫卓
（2）抑制神经递质释放：NA、Ach等 （3）抑制细胞因子及过敏介质释放
钙拮抗药 10
【临床应用】
钙拮抗药 11
1、心脏疾病
（1）心绞痛：为常用药，不同药物对不同类型
的心绞痛疗效可不一样。
Tab.
（2）心律失常：对房室结折返及后除极触发活 动所致的室上性心动过速效果良好。常用维拉 帕米。
（3）肥厚型心肌病：通过改善左室顺应性，缓 解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕米较 常用。
（2）诱发或加重心衰：与负性肌力作用有关， 多见于地尔硫卓、维拉帕米。
（3）诱发心律失常：硝苯地平可反射性兴奋交 感神经，引起心动过速；维拉帕米、地尔硫 卓可引起心动过缓和房室传导阻滞。
（4）诱发低血压：与扩张周围血管有关，硝苯 地平多见。
【常用药物】
1、基本情况 Tab.
2、重要代表药：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕
VOC：电压依赖性 钙通道
ROC：受体调控性 钙通道
RyRs：ryanodine受 体钙释放通道
IP3Rs：IP3受体钙释 放通道
L型钙通道的分子结构 (示意) Back
Out side
Ca2+
二氢吡啶类 结合位点
细胞膜 In side
1 2
细胞膜
苯烷胺类 结合位点
苯硫卓类 结合位点
钙通道的功能态与药物作用 Back
分类：1987年WHO的分类 Tab.
【作用机理】 Fig.
钙拮抗药 2
阻断胞膜电压依赖性钙通道→抑制钙内流 →降低胞内游离钙离子浓度。
1、钙通道类型
（1）电压依赖性钙通道（DOC）：主要位于细 胞膜，是钙通道阻滞药主要作用的钙通道。Tab.
（2）受体调控性钙通道（ROC）：主要位于细 胞器（内质网、肌浆网）膜，可被内流钙触发 而释放贮存钙。
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2、L型钙通道的分子结构与药物结合点 Fig.
3、钙通道阻滞药的作用特点：
（1）使用（频率）依赖性：维拉帕米>地尔硫 卓>硝苯地平（几无）
（2）不同药物对不同功能态的通道影响不同
4、[Ca2+]i的生理作用
Fig.
（1）参与细胞的出胞活动：神经递质、细胞 因子、过敏介质的释放及腺体的分泌。
Review
1、为什么镇痛药用于治疗内脏绞痛时必须合 用阿托品？
2、哪些镇痛药不能用于分娩止痛?
3、哪些非甾体抗炎药不具有明显的抗炎作用?
第17、19、21章 钙拮抗药 Calcium antagonists 第18、21章
作用于肾素-血管紧张素系统的药物 Drugs acting on RAS
The department of pharmacology： 辛志伟
【不良反应】
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一般短效制剂安全性较差，心血管不良反 应发生率明显高于长效制剂。
1、一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、 便秘、踝部水肿等。与其扩张血管，降低血 压、抑制胃肠平滑肌等有关。
2、严重反应（心血管反应）
（1）加重心肌缺血：与过度降压反射性兴奋交 感神经有关，硝苯地平多见。
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（4）心功不全：通过扩张血管，减轻心脏负荷 而改善心功。可用硝苯地平。但其临床价值 尚有待考查。
2、血管疾病
（1）高血压：为一线药。疗效：二氢吡啶类 (适用于较重者)>维拉帕米和地尔硫卓(适用于 轻中度者)。伴冠心病者宜选硝苯地平；伴脑 血管病者宜选尼莫地平；伴过速型心律失常 者宜选维拉帕米。
二、RAS的功能： Fig.
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第2节 血管紧张素转化酶抑制剂
Angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI
【结构与分类】 1、构效关系 ★ACE活性中心是含锌结合点。 ★对含锌结合点的亲和力：-COOH>-SH或POOH，故含羧基的药物作用较强而持久。 2、分类
米
Tab.
第18、21章 肾素-血管紧张素系统药理
Drugs acting on RAS
第1节 RAS简介
Renin-angiotension system，RAS
一、组成： 肾素、血管紧张素（Ⅰ～Ⅲ） 、 血管紧张素受体（AT1 和 AT2） ★肾素水平决定该系统功能
★促肾素分泌的因素 Tab.
（2）肺动脉高压：常用硝苯地平。
钙拮抗药 13
（3）外周血管痉挛性疾病：常用硝苯地平。
（4）脑血管疾病：可用于防治因蛛网膜下腔出 血引起的脑血管痉挛、脑梗塞及因脑缺血而引 起的突发性耳聋、偏头痛等。常用尼莫地平、 氟桂利嗪等。
3、其它疾病
（1）预防动脉粥样硬化
（2）辅助治疗支气管哮喘
（3）治疗食管贲门失驰缓症 （4）辅助治疗胃肠绞痛
硝苯地平
维拉帕米 地尔硫卓
Back
三个代表药对心绞痛的疗效
药物 硝苯地平 地尔硫卓 维拉帕米
稳定型
+++ +++ +++
不稳定型
++ +++ +++
变异型
+++ ++ ++
类别
主扩周 围血管 的药物
主要抑 制心脏 的药物
主扩脑 血管的 药物
常用钙通道阻断药
Back
特点
主要用途
药物
扩周围血管 高血压、周围血 硝苯地平、氨氯地平、
6、致畸作用：孕妇禁用；脂溶性高者可经乳汁
排泄，哺乳妇忌用。
Drugs acting on RAS 10
7、血管神经性水肿：与缓激肽及其代谢物有关。 多见于唇、舌、口腔、鼻部；偶见于喉部， 但可致命，一旦出现应停药。
8、-SH引起的不良反应：味觉障碍、皮疹、白 细胞减少等。不含-SH者一般不产生。
ACEI and ARB ACEI与ARB的比较 Tab.
Questions
1、钙拮抗药有哪些药理作用、临床应用和不 良反应?
2、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂嗪 和有何主要特点?
3、ACEI和ARB各自有哪些药理作用、临床应 用和不良反应?
To prepare Lessons for Next Class
钙拮抗药 4
（2）参与各种肌肉的兴奋-收缩偶联：骨骼肌、 心肌、平滑肌。
（3）参与心肌电生理的调节：主要影响心肌慢 反应细胞
【药理作用】
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1、对心脏的作用 （3个方面）
（1）抑制心肌作用：硝苯地平等例外。
1）负性肌力作用：同时降低其耗氧量。
2）负性频率作用：可降低窦性频率(与降低慢 反应细胞4相自动除极速度有关) 。
Ⅱ、非选择性钙通道阻滞药（兼能阻滞钠通道）
4． 二苯哌嗪类：氟桂嗪、桂利嗪、利多氟嗪
5． 二苯丙胺类：普尼拉明、芬地林
6． 其它类：哌克昔林、苄普地尔（苄丙咯）
The mechanism of CCB Back
Ca2+
VOC
CCB
[Ca2+]i
生理效应
ROC: RyRs IP3Rs
Ca2+ 内质网或肌浆网
（3）抑制脂质过氧化→保护血管内皮细胞。
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（4）硝苯地平尚可增加细胞内cAMP→提高溶 酶体酶和胆固醇酯的水解活性→促进动脉壁 脂蛋白代谢→降低胞内胆固醇水平。
4、对血细胞的作用
（1）红细胞：抑制钙内流→抑制磷脂酶→减少 膜磷脂水解→稳定红细胞膜，降低其脆性。
（2）血小板：地尔硫卓可抑制TXA2产生和 ADP、Adr、5-HT等对血小板的激活→抑制 血小板聚集
目的和要求
To be master：钙拮抗药、血管紧张素转化酶抑 制药的药理作用、临床应用和不良反应。
To be familiar with：硝苯地平、地尔硫卓、维拉 帕米、氟桂嗪和ARB的特点。
To be known：其他钙拮抗药的特点。
Professional terms：calcium channel blockers， CCB；nifedipine；diltiazem；verapamil;
2、松驰平滑肌作用：血管（小动脉和冠脉>小 静脉；可逆转血管重构）>支气管>胃肠、输 尿管、子宫
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3、抗动脉粥样硬化作用：钙与动脉粥样硬化病 理过程中的平滑肌增生、脂质沉积和纤维化有 关。
机制：
（1）抑制钙内流→减轻钙超载引起的动脉壁损 害。
（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成→增 加血管顺应性。
2、慢性心衰及心肌梗死：对CHF为一线药，可 降低死亡率，改善生活质量，改善预后，延长 寿命；对MI可改善血流动力学和器官灌流， 防止并发心衰，降低死亡率。
3、糖尿病肾病和其他肾病：可增敏机体对胰岛 素的敏感性，阻止肾功恶化，改善肾功，减少 尿蛋白。
【不良反应】
1、首剂低血压：多见于口服生物利用度高，吸 收快的药物。
【常用药物】 Tab.
卡托普利（captopril）; 依那普利（enalapril）； 赖诺普利（lisinopril）; 贝那普利 （benazepril）；福新普利（fosinopril）
Drugs acting on RAS 11
第3节 血管紧张素受体拮抗药
AT1-R blockers，ARB