钙通道阻滞药与作用于RAS的药物
钙通道阻滞剂及利尿剂治疗高血压
SHEP 研究
Objective：To assess the ability of antihypertensive drug treatment to reduce the risk of nonfatal and fatal (total) stroke in isolated systolic hypertension
利尿剂
血管扩张及 ARB
中枢性降压药
ACEI
钙通道阻滞剂
β-B
高血压药物分类
肾素 - 血管紧张素 - 醛固 酮系统抑制剂 肾上腺素能受体阻滞 剂
利尿剂
交感神经抑制剂
钙通道阻滞剂
直接血管扩张剂
02
利尿剂
01
袢利尿剂
作用于髓袢升支粗段髓质 部， 抑制 NaCl 的主动重吸
02
噻嗪类利尿剂
该类药物作用于远曲 小管始端， 减少 NaCl 和水的重吸 收， 属于中效利尿 剂。
噻嗪类利尿剂的多药联合及单片复方制剂
• 3 药联合与氢氯噻嗪联合氨氯地平 、氢氯噻嗪联合缬沙坦或氨氯 地平联合缬沙坦方案相比 ,收缩压和舒张压达标率远 高于 2 药联合,耐受性与两药联合方案无明显差异
03
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂
• 钙通道是细胞膜上对 Ca2+ 具有高度选择性通透能力的亲水性孔 道。 Ca2+ 通过钙通道进入细胞内， 参与细胞跨膜信号转导， 介导兴奋 - 收缩耦联和兴奋 - 分泌耦联， 维持细胞正常形态和功 能完整性、 调节血管平滑肌的舒缩活动等。一旦细胞内钙超载， 将引发一系列的病理生理过程，如高血压等。
等级医院药物治疗现状
医保患者血压控制率为 53.9%、全部高血压患者的达标率仅为 26.8% 联合治疗血压控制比例仅为 23%
药理(抗心律失常,RASS,利尿药
1.抗炎作用2.镇痛作用3.解热作用4.其它NSAIDs 可抑制PG 合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。
对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。
此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。
二、作用机制NSAIDS 的抗炎作用主要与其抑制COX 的活性，抑制PGs 的生成有关。
三、常见不良反应包括胃肠道反应、皮肤反应、肝肾损害、心血管系统不良反应、血液系统反应等。
对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。
非选择性环氧酶抑制药：水杨酸类 苯胺类 吲哚类 芳基乙酸类 芳基丙酸类 烯醇酸类 吡唑酮类 烷酮类 异丁芬酸类钙通道阻滞药分类：选择性作用于L-型钙通道的药物：1.二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平2.苯并噻氮卓类、：地尔硫卓3.苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米非选择性钙通道调节药：1.二苯哌嗪类：氟桂嗪2.其他类：普尼拉明、苄普地尔药理作用1．对心肌的作用（1）负性肌力作用（2）负性频率作用（3）负性传导作用2．对平滑肌的作用（1）血管平滑肌：舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。
动脉中又以冠状血管较为敏感。
脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强,能增加脑血流量。
（2）其他平滑肌：对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。
3．抗动脉粥样硬化作用4．维拉帕米可减缓肿瘤细胞对肿瘤药物的耐药性，用做肿瘤耐药逆转剂。
体内过程口服吸收，首关效应强，生物利用度低（氨氯地平为最高），血浆蛋白结合率高。
在肝脏被氧化代谢为无活性物质，肾排出。
临床应用：1．高血压2．心绞痛3．心律失常4．脑血管疾病（尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞）5．其他外周血管痉挛性疾病预防动脉粥样硬化的发生支气管哮喘偏头痛肿瘤耐药性逆转剂。
药物化学4影响RAS系统的药物
副作用 少数病人出现皮疹和味觉消失等。
特点 与其它降压药相比，该类药物具有以下特点：
①适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快
②长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍
③可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大 ，可发挥直接及间接的心脏保护作用。
OO N
N H O COOH
4.2.7作用于离子通道的药物
1、钙拮抗剂 2、钾通道开放剂 钾通道开放剂的作用十分广泛，特别是作用于ATP敏感钾通道 ，其临床应用前景相当诱人。这些作用包括降压，抗心绞痛， 对心肌缺血的保护作用，治疗外周血管阻塞性疾病，抗哮喘， 对抗平滑肌（膀恍，输尿管等）过敏反应及治疗肌疲劳等。
钾通道开放剂降压作用是最早被发现的药理作用，与钙拮抗剂 不同，钾通道开放剂的降压活性来自对血管平滑肌的直接舒张 作用，降压活性比钙拮抗剂强。目前认为钾通道开放剂的降压 机理是：作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降 低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压下降。
4.2.8 利尿剂
4.3抗心律失常药
起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。
疾病如动脉粥样硬化，甲状腺机能亢进以及肺病都可能是始发诱因。
心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。
针对心律失常发生的机制，药物的基本电生理作用概括如下：
1．降低自律性，药物抑制快反应细胞Na+内流或抑制慢反应细胞Ca2+内流 就能降低自律性。药物促进K+外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电 位，也将降低自律性。
Cl N
OH N
NN N NH
特异性的AT1受体拮抗剂。它的作用时间 长，无内在拟All活性。 可用于高血压和充血性心力衰竭。本品没
药理学钙通道阻滞药
哌啶类
总结词
代表药物是盐酸哌克昔林，具有扩张外 周血管、降低血压的作用，主要用于治 疗高血压等症状。
VS
详细描述
哌啶类钙通道阻滞药是一类选择性钙通道 阻滞剂，主要作用于外周血管平滑肌，通 过抑制钙离子内流而发挥扩张血管的作用 。盐酸哌克昔林是哌啶类的代表药物，主 要用于治疗高血压，尤其适用于轻度和中 度高血压患者。
慎用于心动过缓和房室传导阻滞患者
钙通道阻滞药可能加重心动过缓和房室传导阻滞的症状，因此慎用于 这类患者。
钙通道阻滞药的禁忌症与慎用情况
禁忌症
对钙通道阻滞药过敏的患者禁用该类药物。 同时患有窦房结功能不全、高度房室传导阻 滞、重度心力衰竭等病症的患者也禁用钙通 道阻滞药。
慎用情况
患有急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、休克 等病症的患者应慎用钙通道阻滞药。在使用 过程中，如出现过敏反应或严重不良反应， 应立即停药并就医。
如恶心、呕吐、腹泻等，但发生率较 低。
不良反应处理与注意事项
定期监测血压
服用钙通道阻滞药的患者应定期监测血压，以确保药物效果和预防低 血压反应。
避免突然停药
如需停药，应在医生指导下逐渐减量，避免突然停药导致病情反弹或 出现撤药反应。
注意药物相互作用
钙通道阻滞药可能与某些药物存在相互作用，如抗凝药、强心药等， 使用时应予以注意。
苯噻嗪类
总结词
代表药物是地尔硫䓬，具有扩张冠脉、舒张血管的作用，主要用于治疗高血压、心绞痛等症状。
详细描述
苯噻嗪类钙通道阻滞药是一类选择性钙通道阻滞剂，主要作用于心肌和血管平滑肌，通过抑制钙离子内流而发挥 扩张血管和舒张心肌的作用。地尔硫䓬是苯噻嗪类的代表药物，主要用于治疗高血压和心绞痛，尤其适用于合并 心力衰竭的患者。
钙通道阻断药
钙通道阻滞药分类1、钙通道选择性阻滞药Ⅰ、苯烷胺类(PAAs)：维拉帕米Ⅱ、二氢吡啶类（DHPs)：硝苯地平，尼群地平，尼莫地平Ⅲ、苯硫氮卓类（BTZs）:地尔硫卓2、钙通道非选择性阻滞药Ⅳ、氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪Ⅴ、普尼拉明类：普尼拉明Ⅵ、其他类：哌克昔林作用特点1.电压依赖性: 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。
高血压时，去极化程度强，DHPs与失活态钙通道蛋白结合力强，抑制通道的复活2.频率依赖性:通道单位时间内开放的次数越多（心率越快），药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。
苯烷胺类和地尔硫类药物与开放态钙通道结合，对室上性心动过速更有效，DHPs无频率依赖性药理作用：（一）对心肌的作用1.负性肌力作用：（心肌兴奋－收缩脱耦联）作用强度：维拉帕米,地尔硫卓>硝苯地平硝苯地平舒张血管作用强，可反射性兴奋交感N,抵消部分负性肌力作用。
2、负性频率作用和负性传导作用窦房结、房室结Ca2+内流↓→4相自动除极速率↓→自律性↓→0相除极减慢→减慢房室传导作用强度：维拉帕米，地尔硫卓>硝苯地平3、保护缺血心肌：减轻钠泵，钙泵抑制，抑制钙超载4、抗心肌肥厚作用：抑制Ca2+介导的促生长信号通路（二）对血管的作用1、松弛血管平滑肌：舒张A>V；外周阻力↓→后负荷↓；冠脉和脑血管敏感作用强度：硝苯地平>维拉帕米，地尔硫卓2. 松弛其他平滑肌：支气管平滑肌>胃肠道、输尿管及子宫平滑肌（三）对内分泌系统的作用：抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联，抑制多种激素的分泌e.g.催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、醛固酮等（四）对肾脏的作用:1.↓肾血管阻力→↑↑肾血流量，对肾小球滤过率影响小2.水和电解质的重吸收↓→排钠利尿；3.抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环（五）改善组织血流作用1.对红细胞膜的稳定作用：抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超载→红细胞的损伤↓，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。
抗高血压药(2)
AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较 1、AII生成途径除ACE外，还存在非ACE途径，ACEI对非
ACE途径如糜酶途径生成的AII无作用，因此，对AII生 成的阻断作用是不完全的。而AT1受体阻断药能在AT1 受体水平阻断AII的作用，对RAS的阻断作用较完全。
2、ACEI在减少AII生成的同时，也抑制激肽酶II，使体内 缓激肽积聚，可引起扩血管效应，有利于降压，但缓 激肽在肺部积聚是引起ACEI主要不良反应干咳的重要 因素。 AT1受体阻断药则无此作用。
（五）血管扩张药 1、直接舒张血管平滑肌药：肼屈嗪 2、钾通道开放药：二氮嗪
第二节——常用的抗高血压药
一、利尿药
降压机制 1、初期降压机制是排钠利尿，造成体内钠水负平衡，
使细胞外液和血容量减少，导致心排出量降低， 血压下降
2、长期应用利尿药，血容量与心输出量逐渐恢 复正常时，血压仍有持续性降低，机制可能为：
不良反应与注意事项
米诺地尔（minoxidil） 药理作用与机制 钾通道开放药 临床应用 难治性严重高血压 不良反应
二氮嗪（diazoxide） 钾通道开放药
第四节——抗高血压药物的合理应用
原则 （一）有效治疗与终身治疗 （二）保护靶器官 （三）平稳降压 （四）联合用药
膜β2受体，抑制正反馈调节； 5、促进前列环素合成。
临床应用
适用于各型高血压患者，对高血流动力 学及肾素活性偏高的青年高血压患者疗 效较好。
不良反应与注意事项
（二）α受体阻断药 药理作用与机制 α1受体阻断药舒张小动脉、小静脉，降
低立位和卧位血压。
体内过程
临床应用 各型高血压，适用于高血压合并前列腺
6、改善血管内皮功能。
体内过程
药物化学4影响RAS系统的药物
药物化学4：影响RAS系统的药物1. ACE抑制剂（ACE Inhibitors）ACE抑制剂是一类通过抑制血管紧张素转换酶（AngiotensinConverting Enzyme）活性，降低血管紧张素II （Angiotensin II）的，从而扩张血管、降低血压的药物。
代表药物有卡托普利（Captopril）、依那普利（Enalapril）等。
这类药物在治疗高血压、心力衰竭等疾病中具有显著疗效。
2. ARB类药物（Angiotensin II Receptor Blockers）ARB类药物通过阻断血管紧张素II与其受体的结合，从而抑制血管紧张素II的缩血管作用，降低血压。
代表药物有洛萨坦（Losartan）、厄贝沙坦（Irbesartan）等。
ARB类药物在治疗高血压、心肌梗死等疾病中具有重要作用。
3. 醛固酮受体拮抗剂（Aldosterone Antagonists）醛固酮受体拮抗剂通过阻断醛固酮与其受体的结合，减少钠、水的重吸收，降低血压。
代表药物有螺内酯（Spironolactone）、依普利酮（Eplerenone）等。
这类药物在治疗高血压、心力衰竭等疾病中具有辅助治疗作用。
4. RAS系统激活剂在某些特定情况下，如低血压休克，激活RAS系统可起到升压作用。
代表药物有血管紧张素I（Angiotensin I）及其类似物。
这类药物在临床治疗中主要用于急救场合。
影响RAS系统的药物在心血管疾病治疗中具有重要地位。
随着药物化学研究的深入，更多高效、低毒的RAS系统药物将被开发出来，为患者带来福音。
药物化学4：影响RAS系统的药物5. 肾素抑制剂（Renin Inhibitors）肾素抑制剂直接作用于RAS系统的起始环节，通过抑制肾素的活性，减少血管紧张素I的，从而降低血压。
这类药物的代表有阿利吉仑（Aliskiren）。
肾素抑制剂在治疗高血压方面具有独特优势，尤其适用于对其他抗高血压药物反应不佳的患者。
钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(calcium channel blockers)－钙拮抗药（ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ） 选择性作用于电压依赖性钙通道，抑２＋进入细胞内。
制Ｃａ２＋电压依赖性钙通道有６种亚 型：心血管系统主要是 L 和 T 型: 以L型为最重要，是参与心 肌、平滑肌、窦房结、房室结 传导的主要通道。
〔分类〕 1. 根据药物的化学结构及其选择 性： 选择性钙通道阻滞药： Ⅰ类 苯烷胺类：维拉帕米 verapamil Ⅱ类 二氢吡啶类：硝苯地平 nifedipine Ⅲ类 苯硫卓类：地尔硫卓 diltiazem 非选择性钙通道阻滞药： Ⅳ类 二苯哌嗪类：氟桂利嗪 Ⅴ类 普尼拉明类 Ⅵ类 其他2. 根据电压依赖性钙通道的亚型： Ⅰ类 选择性作用于 L型钙通道的药物， 分为4亚类： Ⅰa类 二氢吡啶类：硝苯地平 、尼卡地平 、 尼群地平 、氨氯地平 、 尼莫地平 Ⅰb类 地尔硫卓类：地尔硫卓 Ⅰc类 苯烷胺类：维拉帕米 Ⅰd类 粉防己类：粉防己碱Ⅱ类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道： (1)作用于 T型钙通道 米贝地尔 (2)作用于 N型钙通道 conotoxin (3)作用于 P型钙通道 某些蜘蛛毒 Ⅲ类 非选择性钙通道调节剂： 普尼拉明、氟利桂嗪等。
3. 按应用的时间先后： 第一代：维拉帕米、硝苯地平 、地尔硫卓 第二代 : 非洛地平、尼莫地平、尼卡地平 第三代：氨氯地平、普尼地平 〔体内过程〕生物利用度较低，经肝脏代 谢，肾脏排出。
缓释剂 t½长。
〔药理作用〕 1. 心脏 1)负性肌力作用 2)负性频率和负性传导作用：窦房结和 房室结作用明显－治疗室上性心律失常的 理论基础。
3)缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心 功能损害；二氢吡啶类可缓解心肌肥厚的 产生，长期用药可逆转肥厚的心肌。
2.平滑肌 1) 血管：扩A>V→降低后负荷明显； 对痉挛血管作用显著； 扩冠状血管。
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂展开全文钙通道阻滞剂钙通道阻滞药(calcium channel blockers)又称钙拮抗药(calcium antagonists)，是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
临床上常用的钙通道阻滞药主要包括苯烷胺类(如维拉帕米verapamil等)、二氢吡啶类(如硝苯地平nifedipine等)和地尔硫卓类(如地尔硫卓diltiazem等)。
维拉帕米是最早发现的钙通道阻滞药。
1967年德国Fleckenstein等发现维拉帕米对心脏的作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，能降低心脏的收缩性，而不影响膜电位的变化和幅度，故称之为钙拮抗药。
自此大量的钙通道阻滞药便开始应用于临床。
一、细胞内Ca2+的作用与来源在体内Ca2+广泛参与组织细胞的生物反应，总结一下主要有以下几个方面：①肌肉（包括骨骼肌、心肌、各种平滑肌）的收缩。
②自律性细胞的自律性动作电位的形成。
③各种腺体的分泌。
④血小板的聚集、释放、收缩、胞排。
⑤肥大细胞的释放反应（脱颗粒）；多型核白细胞的运动、溶酶体酶的释放。
⑥神经递质的释放。
⑦大多组织在受损伤时，细胞内Ca2+增加，这种状态叫做Ca2+超载或Ca2+超负荷，Ca2+超负荷进一步加重细胞的损伤。
许多组织细胞要产生生物反应需要胞浆内的游离Ca2+浓度升高到一定水平，由于这些钙离子可使细胞激动，故又称激动钙(activator calcium)。
细胞静息时，细胞浆内游离Ca2+ 的浓度小于１μmol／L，细胞外液约为1.5mmol／L。
激动钙的来源主要有三：①经电位依赖性慢通道(potential dependent calcium channel, PDC)跨膜内流；②经受体操纵性钙通道(receptor-operated calcium channel, ROC)内流；③从细胞内贮存或结合部位释放。
此三种来源常相互影响。
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质，细胞内Ca2+浓度增加，使肌肉收缩加强，引起血压升高、心率加速。
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，作用于收缩肌细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降；同时，使血管舒张，外围血管阻力降低，减轻心脏负担。
因而，钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。
Ca2+通道有多种亚型，其中L型最为重要，是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。
钙拮抗剂按结构可分为1，4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。
依据钙拮抗剂与离子通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂，前三类对L通道具有选择性，后两类属于非选择性钙拮抗剂。
1，4-二氢吡啶类1，4二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高，作用最强的一类，这类药物能选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛及抗高血压药，且在整体条件下不抑制心脏，副作用小。
临床上使用的1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。
二氢吡啶类钙拮抗剂可用通式9-36表示，构效关系研究表明：1）1，4-二氢吡啶环是必要的，N1上不宜带有取代基，若带有取代基或将二氢吡啶变为哌啶或吡啶，则活性大为降低，甚至消失。
2）苯环上邻位或间位取代，活性较大；对位取代或无取代，活性降低。
3）C3、C5位上的羧酸酯取代优于其它基团。
若为其它吸电子基团，则拮抗活性减少，甚至可能表现为激动活性。
例如，当以-NO2取代依拉地平的3位羧酸酯时，则从钙通道阻断药变为钙通道开放剂或激动剂。
【药理学总结】钙通道阻滞药(钙拮抗药)
【药理学总结】钙通道阻滞药（钙拮抗药）钙通道阻滞药（钙拮抗药）钙拮抗药选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的Ca2+通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。
钙拮抗药的分类 (WHO)选择性钙通道阻滞药苯烷胺类：维拉帕米等、双氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等、地尔硫卓类:地尔硫卓等；非选择性钙通道阻滞药氟桂利嗪类：氟桂利嗪、氟多利嗪；普利拉明类：普尼拉明；其它类哌克昔林等药理作用钙拮抗药影响心血管系统的特点钙通道的开关呈电压依赖性；频率（使用）依赖性；组织选择性：选择性扩张血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平；减慢心率和传导，如维拉帕米，地尔硫卓。
对心肌的作用⑴负性肌力作用ver > dil ，氧消耗减少，扩血管，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负性肌力作用，以 Nif 最强。
扩管降低后负荷，进一步降低氧耗。
⑵ 负性频率, 负性传导（ver、dil）对窦房结、房室结的0相和4相0相（Vmax、APA、传导速度、ERP） 4相（自律性）除极为Ca2+内流所致。
消除折返激动，抗心律失常。
⑶对缺血心肌的保护作用：缺血-能量代谢障碍-心功能减退；泵受抑制、Ca2+ 被动转运加强，胞内Ca2+超负荷§减少胞内Ca2+，减少细胞凋亡及坏死，保护心肌；(4) 逆转心室重构（非短效制剂）；对血管的作用舒张血管平滑肌：Nif ⑸ > Ver ⑷ > Dil ⑶⑴扩张动脉降低BP，Nif作用最强⑵扩张冠脉增加冠脉流量和侧支循环， Nif作用最强⑶扩张脑血管Nimodipine、氟桂利嗪作用最强§⑷扩张外周血管治疗雷诺病等，扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收—利尿，肾脏保护；保护血管内皮细胞：抗动脉粥样硬化、降低血管平滑肌的迁移、增殖；减少细胞外基质（ECM）；减少多种生长因子的释放；逆转血管重构；抑制血小板的聚集；增加红细胞变形能力；松弛其他平滑肌临床应用心血管系统疾病高血压：Nif、Dil、Ver；轻、中、重度高血压；高血压危象，尤适用于高血压合并冠心病的患者；心绞痛稳定型心绞痛：增加患者的运动耐量，减少心绞痛的发作次数，减少硝酸甘油的用量，改善缺血性心电图变化 (S-T段降低)，减轻疼痛。
心力衰竭(西医教学)
在初始的心肌损伤以后，有多种内源性的
神经内分泌和细胞因子的激活，包括去甲肾上 腺素、血管紧张素II（AngII）、醛固酮，其他 如内皮素、肿瘤坏死因子等，在心力衰竭患者 均有循环水平或组织水平的升高。神经内分泌 细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑， 加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神 经内分泌细胞因子等，形成恶性循环。因此， 当代治疗心力衰竭的关键是阻断神经内分泌系 统，阻断心肌重塑。
1、ß受体阻滞剂（改善心肌的顺应性使心室的容量~压力曲线下 移，表明舒张功能改善） 2、钙通道阻滞剂（降低心肌细胞内钙浓度，改善舒张功能，主 要用于肥厚型心肌病） 3、ACE I（控制血压，抑制血管和心肌重构) 4、维持窦性心律 5、肺淤血症状明显者—静脉扩张剂、利尿剂 6、禁用正性肌力药物
特殊类型心衰的治疗
实验室检查
一、X线检查 心影形态及大小 肺野：
肺静脉压增高：肺门血管影增强、上肺血 管影增多 肺间质水肿：Kerley B线 肺泡水肿：肺门呈蝴蝶状，肺野可见大片 融合影
实验室检查 二、超声心动图
心腔大小 收缩功能：射血分数（EF）＞50%（Nor) 舒张功能：E/A >1.2
三、核素心血池显影 四、心－肺吸氧运动试验
1 ACEI 2 AT1受体阻断药 3 醛固酮受体拮抗药
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
1981年第一个口服有效的卡托普利问世 以来，已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE I有：
卡托普利（captopril）， 依那普利（enalapril）， 雷米普利（ramipril）， 群多普利（trandolapril ）， 赖诺普利（lisinopril）等。
钙离子通道阻滞剂
钙离子通道阻滞剂能够阻断钙离子进入细胞，从而降低心肌收缩力，减缓心率，达到降压效果。
在高血压治疗中，钙离子通道阻滞剂通常作为一线药物使用，尤其适用于老年人和合并冠心病的高血压患者。
钙离子通道阻滞剂在长期治疗中具有较好的耐受性和依从性，不良反应相对较少。
钙离子通道阻滞剂可以单独使用或与其他降压药物联合使用，以达到更好的降压效果。
钙离子通道阻滞剂可以扩张血管，降低血压，缓解动脉粥样硬化引起的血管痉挛
钙离子通道阻滞剂可以抑制血管平滑肌细胞的增殖，防止动脉粥样硬化的进展
钙离子通道阻滞剂可以抑制炎症反应，减少动脉粥样硬化斑块的形成和破裂的风险
钙离子通道阻滞剂可以改善内皮功能，增加血管内皮细胞对一氧化氮的合成和释放，从而保护血管内皮细胞的功能
钙离子通道阻滞剂能够抑制钙离子进入心肌细胞，降低心肌收缩力，从而减缓心率，用于治疗心律失常。
临床上常用的钙离子通道阻滞剂包括维拉帕米、地尔硫䓬等，对于室上性心动过速、房颤等心律失常具有较好的疗效。
钙离子通道阻滞剂在治疗心律失常时需注意剂量和用药时机，避免出现不良反应，如低血压、心动过缓等。
动脉粥样硬化治疗中的应用
服用钙离子通道阻滞剂期间，应避免突然停药或更改剂量，以免引起病情恶化或反跳现象。
禁忌症
禁忌人群：孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人等特殊人群
药物相互作用：避免与其他药物同时使用，如需合用应咨询医生
注意事项：严格遵医嘱用药，避免自行增减剂量或停药
不良反应：可能出现头痛、头晕、心悸、胸闷等不良反应，严重者应及时就医
04
钙离子通道阻滞剂的药理作用
抗高血压作用
钙离子通道阻滞剂通过阻止钙离子进入细胞，松弛血管平滑肌，降低血压
钙通道阻滞药与作用于RAS的药物
Drugs acting on RAS 9
2、刺激性干咳：可能与肺中缓激肽、PGs、P物 质蓄积有关。常见，为被迫停药的主要原因。 吸入色甘酸二钠可缓解。
3、高血钾：与抑制醛固酮分泌有关，严重肾功 不良者禁，禁与留钾利尿药合用。
4、低血糖：与增敏胰岛素有关。
5、肾功能损害：与舒张肾小球出球小动脉，降 低肾灌注压，减少肾小球滤过率有关。多见于 双侧肾动脉狭窄或硬化者。
Chapter 17
Anti-arrythmic drugs (抗心律失常药)
WHO对钙拮抗药的分类(1987年) Back
分类
常用药物
Ⅰ、选择性钙通道阻滞药
1． 二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、
尼索地平、尼鲁地平、费乐地平
2． 苯烷胺类： 维拉帕米、甲氧维拉帕米
3． 苯硫卓类：地尔硫卓
2、松驰平滑肌作用：血管（小动脉和冠脉>小 静脉；可逆转血管重构）>支气管>胃肠、输 尿管、子宫
钙拮抗药 7
3、抗动脉粥样硬化作用：钙与动脉粥样硬化病 理过程中的平滑肌增生、脂质沉积和纤维化有 关。
机制：
（1）抑制钙内流→减轻钙超载引起的动脉壁损 害。
（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成→增 加血管顺应性。
ACEI and ARB ACEI与ARB的比较 Tab.
Questions
1、钙拮抗药有哪些药理作用、临床应用和不 良反应?
2、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂嗪 和有何主要特点?
3、ACEI和ARB各自有哪些药理作用、临床应 用和不良反应?
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二、RAS的功能： Fig.
钙通道阻滞药
？ 阐明细胞生物电现象的本质、疾病
发生原因和疾病的防治（药物作用 的分子机制）
钙通道阻滞药
离子通道(ion channels)
功能:是细胞产生生物电活动的基础
钙通道阻滞药
离子通道的分类
A 按对离子选择性 钠通道、钾通道、钙通道、氯通道
B 按通道激活方式 1. 电压门控离子通道 钠通道 钾通道 钙通道 2. 化学门控离子通道 N-型Ach门控通道、氯通道
第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓
用于心律失常、高血压、心绞痛等疾病的治疗
第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平
选择性扩血管
第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔
扩血管， 作用久
钙通道阻滞药
作用方式
✓维拉帕米具有频率依赖性（使用依赖性） 通道开放的频率与药物的阻滞作用呈正
相关。维拉帕米作用开放态，频率依赖性显 著，效果好，地尔硫卓明显
尼莫地平、氟桂嗪、地尔硫卓等）的特点。
钙通道阻滞药
3rew
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
钙通道阻滞药
改善组织供血供养、防止血栓形成
钙通道阻滞药
资料 钙通道阻滞药的抗动脉粥样硬化、保护红
细胞，增加红细胞变形能力、抑制血小板聚 集降低血液粘滞度，在治疗高血压、心绞痛、 脑血管性疾病等方面也具有辅助性治疗意义。
钙通道阻滞药
5.对肾脏功能的影响
排钠利尿，不引起水钠潴留 增加肾血流量，保护肾脏 适用于伴有肾功能不全的高血压病 以尼卡地平、非洛地平肾脏保护作用明显
钙通道阻滞药
化学门控离子通道
钙通道阻滞药
电压门控离子通道的分子结构
钙通道阻滞药
钙通道阻滞剂概述
降低自律性：4相去极化速率延缓 减少或消除后除极 减慢房室结传导，终止折返：抑制动作电位0相上升的最
大速率和振幅 减慢心室率：房扑、房颤 延长ERP：窦房结、房室结
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维拉帕米
达峰时间2-3h,维持6h，首过明显，生物利用度10-30%，蛋白 结合率90%， t1/2为3-7h，严重肝功能不全时清除半衰期延 长至14～16小时.经CYP3A4代谢，并抑制该酶，活性代谢物为 去甲维拉帕米。约75%经肾排泄，血液透析不能清除
97.5%，表观分布容积21L/Kg,终末消除半衰期35-50h,肝功 能60不%代全谢患物者尿t排1/2。为56h，qd给药，7-8天达稳态。10%原型和 初始剂量为1片（5mg），qd,最大剂量10mg,qd,虚弱或老 年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为2.5mg; 治疗心绞 痛有效剂量为2片（10mg）/日,qd；左旋氨氯地平 2.5mg ,qd，最大5mg。
血压、心梗、充血性心衰、肺水肿、皮疹
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禁忌症
已知对硝苯地平或本品中任何成份过敏者。 心源性休克。 有KOCK小囊的患者（直肠结肠切除后作回肠造口）。 不得与利福平合用 怀孕20周内和哺乳期妇女 重度主动脉瓣狭窄，近期心梗（最近4周内） 心力衰竭及严重主动脉瓣狭窄的患者，当血压很低时，
慎用
肝肾功能损害、老年人 肌肉萎缩病人静脉应用 颅内压增高者静脉应用时小心
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相互作用
抗心律失常药、β受体阻滞剂、吸人性麻醉剂、抗高血压 药物、利尿剂和血管扩张剂： 增强对心血管系统的影响（重度房室传导阻滞、重度心率 减慢、心衰发生、增强降压作用）
减少地高辛的肾脏排泄，增加血药浓度50～75%。 增加阿霉素的血药浓度 本品抑制CYP3A4和/或P-gp，可能会升高秋水仙碱的血浆
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排泄，哺乳妇忌用。
Drugs acting on RAS 10
7、血管神经性水肿：与缓激肽及其代谢物有关。 多见于唇、舌、口腔、鼻部；偶见于喉部， 但可致命，一旦出现应停药。
8、-SH引起的不良反应：味觉障碍、皮疹、白 细胞减少等。不含-SH者一般不产生。
二、RAS的功能： Fig.
Drugs acting on RAS 5
第2节 血管紧张素转化酶抑制剂
Angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI
【结构与分类】 1、构效关系 ★ACE活性中心是含锌结合点。 ★对含锌结合点的亲和力：-COOH>-SH或POOH，故含羧基的药物作用较强而持久。 2、分类
Angiotension converting enzyme inhibitors， ACEI；captopril；AT1-R blockers ，ARB
第17、19、21章 钙拮抗药 Calcium antagonist
【概念与分类】
概念： 钙通道阻滞药（calcium channel blocker）：是一类能选择性阻滞细胞膜钙 通道，阻滞钙内流的药物。也称钙拮抗药 （Calcium antagonist）。
【常用药物】 Tab.
卡托普利（captopril）; 依那普利（enalapril）； 赖诺普利（lisinopril）; 贝那普利 （benazepril）；福新普利（fosinopril）
Drugs acting on RAS 11
第3节 血管紧张素受体拮抗药
AT1-R blockers，ARB
【不良反应】
钙拮抗药 15
一般短效制剂安全性较差，心血管不良反 应发生率明显高于长效制剂。
1、一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、 便秘、踝部水肿等。与其扩张血管，降低血 压、抑制胃肠平滑肌等有关。
2、严重反应（心血管反应）
（1）加重心肌缺血：与过度降压反射性兴奋交 感神经有关，硝苯地平多见。
钙拮抗药 16
硝苯地平
维拉帕米 地尔硫卓
Back
三个代表药对心绞痛的疗效
药物 硝苯地平 地尔硫卓 维拉帕米
稳定型
+++ +++ +++
不稳定型
++ +++ +++
变异型
+++ ++ ++
类别
主扩周 围血管 的药物
主要抑 制心脏 的药物
主扩脑 血管的 药物
常用钙通道阻断药
Back
特点
主要用途
药物
扩周围血管 高血压、周围血 硝苯地平、氨氯地平、
钙拮抗药 9
（3）抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活
5、改善肾功能作用
（1）扩张肾血管→增加肾血流量，而不降低肾 小球的滤过率
（2）抑制肾小管对电解质的转运→排钠利尿
6、其他作用
（1）抑制腺体分泌：胰岛素、促皮质激素、促 性腺激素、促甲状腺激素、催产素、加压素、 肾上腺素、醛固酮、胃液、唾液、泪液。
钙拮抗药 3
2、L型钙通道的分子结构与药物结合点 Fig.
3、钙通道阻滞药的作用特点：
（1）使用（频率）依赖性：维拉帕米>地尔硫 卓>硝苯地平（几无）
（2）不同药物对不同功能态的通道影响不同
4、[Ca2+]i的生理作用
Fig.
（1）参与细胞的出胞活动：神经递质、细胞 因子、过敏介质的释放及腺体的分泌。
钙拮抗药 12
（4）心功不全：通过扩张血管，减轻心脏负荷 而改善心功。可用硝苯地平。但其临床价值 尚有待考查。
2、血管疾病
（1）高血压：为一线药。疗效：二氢吡啶类 (适用于较重者)>维拉帕米和地尔硫卓(适用于 轻中度者)。伴冠心病者宜选硝苯地平；伴脑 血管病者宜选尼莫地平；伴过速型心律失常 者宜选维拉帕米。
目的和要求
To be master：钙拮抗药、血管紧张素转化酶抑 制药的药理作用、临床应用和不良反应。
To be familiar with：硝苯地平、地尔硫卓、维拉 帕米、氟桂嗪和ARB的特点。
To be known：其他钙拮抗药的特点。
Professional terms：calcium channel blockers， CCB；nifedipine；diltiazem；verapamil;
VOC：电压依赖性 钙通道
ROC：受体调控性 钙通道
RyRs：ryanodine受 体钙释放通道
IP3Rs：IP3受体钙释 放通道
L型钙通道的分子结构 (示意) Back
Out side
Ca2+
二氢吡啶类 结合位点
细胞膜 In side
1 2
细胞膜
苯烷胺类 结合位点Байду номын сангаас
苯硫卓类 结合位点
钙通道的功能态与药物作用 Back
Review
1、为什么镇痛药用于治疗内脏绞痛时必须合 用阿托品？
2、哪些镇痛药不能用于分娩止痛?
3、哪些非甾体抗炎药不具有明显的抗炎作用?
第17、19、21章 钙拮抗药 Calcium antagonists 第18、21章
作用于肾素-血管紧张素系统的药物 Drugs acting on RAS
The department of pharmacology： 辛志伟
钙拮抗药 4
（2）参与各种肌肉的兴奋-收缩偶联：骨骼肌、 心肌、平滑肌。
（3）参与心肌电生理的调节：主要影响心肌慢 反应细胞
【药理作用】
钙拮抗药 5
1、对心脏的作用 （3个方面）
（1）抑制心肌作用：硝苯地平等例外。
1）负性肌力作用：同时降低其耗氧量。
2）负性频率作用：可降低窦性频率(与降低慢 反应细胞4相自动除极速度有关) 。
Ⅱ、非选择性钙通道阻滞药（兼能阻滞钠通道）
4． 二苯哌嗪类：氟桂嗪、桂利嗪、利多氟嗪
5． 二苯丙胺类：普尼拉明、芬地林
6． 其它类：哌克昔林、苄普地尔（苄丙咯）
The mechanism of CCB Back
Ca2+
VOC
CCB
[Ca2+]i
生理效应
ROC: RyRs IP3Rs
Ca2+ 内质网或肌浆网
作用强，抑 管痉挛性疾病、 尼群地平、非洛地平、
分类：1987年WHO的分类 Tab.
【作用机理】 Fig.
钙拮抗药 2
阻断胞膜电压依赖性钙通道→抑制钙内流 →降低胞内游离钙离子浓度。
1、钙通道类型
（1）电压依赖性钙通道（DOC）：主要位于细 胞膜，是钙通道阻滞药主要作用的钙通道。Tab.
（2）受体调控性钙通道（ROC）：主要位于细 胞器（内质网、肌浆网）膜，可被内流钙触发 而释放贮存钙。
【药理作用】 选择性阻断AT1-R Fig. 【临床应用】 不能耐受ACEI的高血压、充血
性心衰（目前己成为了一线药）
【不良反应】 因不影响缓激肽代谢，故除不 引起刺激性干咳、血管神经性水肿外，与 ACEI相似。
【常用药物】 Tab.
Summary
CCB 1、基本作用：阻断胞膜电压依赖钙通道 2、用途：心血管疾病；脑血管疾病；其它 3、最重要的不良反应：低血压、心脏抑制。
Drugs acting on RAS 9
2、刺激性干咳：可能与肺中缓激肽、PGs、P物 质蓄积有关。常见，为被迫停药的主要原因。 吸入色甘酸二钠可缓解。
3、高血钾：与抑制醛固酮分泌有关，严重肾功 不良者禁，禁与留钾利尿药合用。
4、低血糖：与增敏胰岛素有关。
5、肾功能损害：与舒张肾小球出球小动脉，降 低肾灌注压，减少肾小球滤过率有关。多见于 双侧肾动脉狭窄或硬化者。
（2）肺动脉高压：常用硝苯地平。
钙拮抗药 13
（3）外周血管痉挛性疾病：常用硝苯地平。
（4）脑血管疾病：可用于防治因蛛网膜下腔出 血引起的脑血管痉挛、脑梗塞及因脑缺血而引 起的突发性耳聋、偏头痛等。常用尼莫地平、 氟桂利嗪等。
3、其它疾病
（1）预防动脉粥样硬化
（2）辅助治疗支气管哮喘
（3）治疗食管贲门失驰缓症 （4）辅助治疗胃肠绞痛
Drugs acting on RAS 7
基本作用：抑制ACE→抑制AngⅡ形成及缓激肽 降解
1、降低血压
2、保护血管内皮细胞
3、抗心肌缺血与保护缺血心肌
4、增敏胰岛素受体
【临床应用】
1、高血压：为一线药，宜与利尿药合用，对伴 心衰或糖尿病或慢性肾病者为首选药。
Drugs acting on RAS 8
（2）抑制神经递质释放：NA、Ach等 （3）抑制细胞因子及过敏介质释放
钙拮抗药 10
【临床应用】
钙拮抗药 11
1、心脏疾病
（1）心绞痛：为常用药，不同药物对不同类型
的心绞痛疗效可不一样。
Tab.
（2）心律失常：对房室结折返及后除极触发活 动所致的室上性心动过速效果良好。常用维拉 帕米。
（3）肥厚型心肌病：通过改善左室顺应性，缓 解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕米较 常用。
2、慢性心衰及心肌梗死：对CHF为一线药，可 降低死亡率，改善生活质量，改善预后，延长 寿命；对MI可改善血流动力学和器官灌流， 防止并发心衰，降低死亡率。
3、糖尿病肾病和其他肾病：可增敏机体对胰岛 素的敏感性，阻止肾功恶化，改善肾功，减少 尿蛋白。
【不良反应】
1、首剂低血压：多见于口服生物利用度高，吸 收快的药物。
Chapter 17
Anti-arrythmic drugs (抗心律失常药)