第二十五章 镇痛药

药理作用
（1）镇痛、镇静： 镇静作用部位在边缘系统、蓝斑核 能改善由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反
应，加强吗啡的镇痛作用。
药理作用 （2）抑制呼吸
降低呼吸中枢对CO2的敏感性以及抑制脑桥呼吸 调节中枢 ① 治疗量可抑制呼吸
使呼吸频率↓潮气量↓每分通气量↓； 急性中毒时呼吸频率可减慢至2～3次/分，为急 性中毒时致死的主要原因。 ② 发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与 其他药物合用密切相关。
第二十五章 镇痛药 （analgesics）
镇痛时，意识清醒，其他感 觉不受影响；镇痛作用强， 反复应用易于成瘾。
镇痛药
中枢性镇痛药Leabharlann 剧痛、锐痛－强镇痛药、麻醉性镇痛药
炎症发烧慢性钝痛－非甾体类抗炎药
脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药
镇痛药
血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药
抗抑郁药－在非抑郁症时有镇痛作用 三叉神经痛－抗癫痫药，卡马西平 偏头痛－麦角胺
2. 存在阿片受体的证明

吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构效关系及立体特 异性，在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应，并能 为特异性拮抗剂纳洛酮所阻断。这些都表明体内可能存在 着同阿片类物质有特异性结合的阿片受体。 1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性 的阿片结合。 1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高 比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。 此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。

阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多 种生物碱。如吗啡和可待因罂粟碱。 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除 焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。


1803年法国化学家F· 泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来吗啡 的纯品。
他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果 狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏 醒；他本人吞下这些粉末后也长眠不醒。据此他用希腊神 话中的睡眠之神吗啡斯(Morphus)的名字将这些物质命名 为“吗啡 ”
阿片受体大脑内的分布
丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水 管周围灰质—疼痛刺激传入、痛觉的 整合及感受 边缘系统及蓝斑核—情绪及精神活动 延脑孤束核—呼吸及咳嗽 脑干后极区及迷走神经背核—胃肠活 动 阿片受体也存在于肠道核输精管

4. 阿片受体的多型性

通过对整体动物、离体器官以及阿片 受体的放射受体结合试验的研究，现比 较清楚的阿片受体的亚型有三种：、 和型。
镇痛药
镇痛药分为
1.阿片生物碱类镇痛药 阿片受体激动药：吗啡、可待因 阿片受体部分激动药：丁丙诺啡、烯丙吗啡 2.人工合成镇痛药 阿片受体激动药：哌替啶、芬太尼、 美沙酮、曲马朵 阿片受体部分激动药：喷他佐辛 3.其他镇痛药 罗痛定、奈福泮、高乌甲素
第一节 阿片类镇痛药
1. 阿片及其阿片生物碱
又名度冷丁（dolantin）、麦啶（meperidine） 特点：人工合成镇痛药，主要激动μ 受体 一、药理作用 1、中枢神经系统 ①镇痛作用与吗啡基本相同，镇痛效力为吗啡的1/7~1/10。
②镇静、致欣快作用和呼吸抑制作用与吗啡相似。
③对咳嗽中枢作用较弱。 ④代谢产物去甲哌替啶有中枢兴奋作用。
2、平滑肌
二、阿片受体部分激动剂

丁丙诺啡（布诺啡）buprenorphine
μ受体部分激动剂 癌症、术后、烧伤后和心肌梗死后疼痛等

烯丙吗啡（纳洛芬）nalorphine
阻断μ受体但部分激动δ、κ受体
二、阿片受体部分激动药
喷他佐辛（pentazocine）又名镇痛新 特点： 1、激动κ受体，镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗 啡的1/2，但相对安全。大剂量可加快心率和升高血压。胃 肠平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。 2、有轻度μ受体阻断作用，成瘾性小，属非麻醉药品。主 要用于各种慢性疼痛。
等成瘾的脱毒治疗。
芬太尼（fentanyl)
特点： 1、为μ受体激动药，属短效镇痛药。 2、作用与吗啡相似，镇痛效力为吗啡的100倍。 3、起效快、维持时间短。 4、临床主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉或与 氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。
也可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性术后 痛和慢性痛。
5、大剂量可产生明显肌肉僵直。
5. 阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质
脑内的阿片样活性物质
脑啡肽 ①甲硫氨酸脑啡肽 ②亮氨酸脑啡肽 内啡肽 ①α —内啡肽 ②β—内啡肽 ③γ—内啡肽 强啡肽

可能是神经递质（神经调质）， 在体内起着痛觉感受的调控或 内源性镇痛系统及调节心血管 及肠功能等多种作用。
内源性阿片肽和阿片肽受体组 成了机体自身的抗痛系统.

3. 阿片受体在体内的分布

阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓 至大脑皮层均有存在。 阿片受体分布的密度以 纹体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中 阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓 和脊髓中含量较低。

这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及 感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、 胃液分泌等有关。
五、不良反应
1、治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、 直立性低血压、胆道压力升高等。 2、长期应用阿片类药物易耐受性（tolerance）及依赖性 （drug dependence） 3、急性中毒与解救 昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔】血压下降直至休克。 呼吸麻痹是主要死因。 应进行人工呼吸，吸氧和应用阿片受体阻断剂
一、阿片受体激动剂
吗啡（morphine）
【来源化学】 阿片（opium）为罂粟科植物未成熟蒴果浆汁的 干燥物，含有20余种生物碱。按化学结构分： 菲类：吗啡、可待因，具良好镇痛、镇咳作用
异喹啉类： 罂粟碱，具松弛平滑肌和舒张血管 作用
一、体内过程
1. 口服吸收快，首过消除显著，生物利用度25%，常注 射给药。 2、分布广泛，脂溶性低，仅少量进入中枢，但足以发挥 效应。 3、经肝脏代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸仍具药理 活性。 4、主要经肾脏排泄，可经乳汁分泌，也可透过胎盘屏障 进入胎儿体内。 新生儿血脑屏障发育不完全，吗啡易透入中枢，抑制 呼吸，故临产前及哺乳期妇女禁用。
第四节 阿片受体拮抗药
纳洛酮（naloxone) /纳曲酮naltrexone
特点：
1、对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用。
2、临床用于阿片类药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢 抑制症状。
能诱发戒断症状，可用于阿片类药物依赖者的鉴别诊断。
（6）其他中枢作用
神经内分泌作用：促进抗利尿激素、催乳素和促生长激素释 放；抑制黄体生成素释放。 欣快感：对有毒瘾者则产生一种强烈愉悦的飘浮感，并能消
除焦虑和烦恼，称作欣快感。 为吗啡镇痛效果良好的原因也
是造成强迫用药的重要原因。
药理作用 2、消化系统（平滑肌） （1）胃肠道平滑肌：止泻和致便秘
①兴奋胃肠道平滑肌和括约肌 ： 作用强大持久，兴奋胃肠道平滑肌引起痉挛，并提高张力， 使胃蠕动减慢和排空延迟。 ②提高小肠和大肠平滑肌张力： 减弱推进性蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加。 ③抑制消化腺分泌 ④抑制中枢，减弱便意和排便反射。
3.心源性哮喘 （辅助治疗）
吗啡还降低呼吸中枢对CO2的 敏感性，减弱过度的反射性呼 吸兴奋，使急促、浅表的呼吸 得以缓解。
急性左心衰
哮喘
↑
急性肺水肿→肺泡换气功能障碍→二氧化碳潴留 ↑ ↑抑制呼吸中枢 减轻心脏负荷←扩张外周血管← 吗啡 ↓镇静 消除患者 紧张情绪
还应同时使用强心、利尿等综合治疗措施
三、不良反应
可致体位性低血压,使颅内压升高，耐受性和成瘾性较吗啡弱。 中毒解救配合使用抗惊厥药
美沙酮（methadone）
特点： 1、激动μ受体，镇痛作用与吗啡相当，镇静作用 较弱；抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内 压等作用也较弱。 2、耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状轻。
3、适用于各种疼痛的治疗及用于吗啡、海洛因
药理作用 （3）镇咳作用：
使咳嗽反射减轻或消失
• 直接抑制咳嗽中枢
• 通过激动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢 成瘾性强，临床用可待因代替
（4）催吐：
可兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐。
连续用药可消失
药理作用
（5）缩瞳： 吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。
急性中毒时针尖样瞳孔为其特征。
曲马朵（tramadol）
特点： 1、镇痛效力与喷他佐辛相当，镇咳效力为可待因的 1/2。 2、主要用于中度以上的急、慢性疼痛。 3、不良反应与其他镇痛药相似。
第三节 其它镇痛药



罗通定 rotundine 镇痛作用较哌替啶弱，较解热镇痛药强，对慢性持 续性钝痛效果较好。罗通定还有安定、镇静和催眠作 用，本药安全性较大，久用不成瘾。 奈福泮 nefopam 镇痛作用强度为吗啡的1/3。镇痛时间持续较长，无 成瘾性。不属于阿片受体激动剂或部分激动剂，适用 于创伤、术后、癌症引起的疼痛 高乌甲素 lappaconitine 无成瘾性，属非麻醉性镇痛药。临床用于癌症疼痛阶 梯疗法中，轻度和中度疼痛的首选药物。
吗啡药理作用
1、中枢神经系统 2、消化系统（平滑肌）
(1) 镇痛、镇静
(2) 呼吸抑制 (3) 镇咳 (4) 催吐 (5) 缩瞳 (6) 体温
3、心血管系统
4、免疫系统
(7) 其他：神经内分泌、致欣快感等
药理作用
1、中枢神经系统
（1）镇痛、镇静：
镇痛作用部位在脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管。 显著减轻或消除各种疼痛 特点： ① 对伤害性疼痛具有强大作用。 ② 对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛； ③ 对神经性疼痛作用比对组织损伤、炎症和肿瘤等 所致疼痛作用差。 ④ 伴有镇静作用