非阻塞性冠心病治疗进展

非阻塞性冠心病治疗进展发表者：陈文强310人已访问近一个多世纪来，人们已经接受这个概念：心外膜血管的阻塞性病变是导致心绞痛的主要原因。

1974年，Gould KL和Lipscomb K研究发现，当冠状动脉直径狭窄＞80％时，血流量才会显著下降，而预先使用小动脉扩张剂使冠脉血流量增大4～5倍后再行结扎，冠状动脉直径狭窄＞50％时血流量已显著下降。

这一实验产生了冠状动脉血流储备的概念，并迅速转化为临床概念：冠状动脉直径狭窄≥50％为血流动力学意义的狭窄，≥85％为临界狭窄，而后者又很快演绎为成缺血性狭窄的概念。

因此，近40年来，临床心脏病学家们形成共识：冠状动脉直径狭窄≥50％才可诊断为冠心病，≥85％的冠状动脉临界狭窄可引起心肌缺血，因此应进行介入治疗。

然而，随着介入性冠状动脉诊断和治疗技术的普及，人们发现，许多有心肌缺血证据的患者冠脉造影显示为冠脉的非阻塞性病变，即非阻塞性冠心病（CAD）。

一、非阻塞性冠心病的概念所谓的非阻塞性冠心病定义为1支或多支血管直径狭窄1%~49%为非阻塞性冠心病,而1支或多支血管直径狭窄≥50%为阻塞性冠心病。

研究者收集了美国退伍军人CART项目中的冠心病数据，该项目包含了冠脉造影和长期随访结果。

共包括2007-2012年间37674例接受选择性血管造影的患者，发现55.4%的患者为阻塞性冠心病，22.3%为非阻塞性冠心病。

WISE 研究结果提示，60%因胸痛或无创检查发现有缺血证据的患者不存在影响血流的冠脉阻塞（至少有≥1条主支存在≥50%狭窄）。

长期以来，人们认为在心绞痛患者中，如果冠脉造影显示正常或狭窄程度<50%则属低危人群，预后良好。

然而，近年来大样本人群的长期随访研究否定了这一传统观点。

Jespersen L 等人对接受冠脉造影的11223例稳定性心绞痛患者和无症状的5705例对照人群平均随访4.6年，发现冠脉造影显示正常或狭窄程度<50%的患者的心血管事件率显著高于对照人群。

Lin FY等人对2583例因心绞痛症状或心血管高危因素而行64排CT冠脉造影的患者随访3.1年，发现CT测量的冠脉狭窄<50%的患者的全因死亡率显著高于ct检查无冠脉狭窄的患者。

美国退伍军人cart研究发现，无冠心病患者的1年时心肌梗死发生率为0.11%，1支血管病变的非阻塞性冠心病患者为0.24%，2支血管病变者为0.56%，3支血管病变者为0.59%。

在阻塞性冠心病患者中，随着病变血管支数增加（或lmca），心肌梗死风险亦增加。

无冠心病者的1年时死亡率为1.38%，1支、2支和3支血管病变的非阻塞性冠心病患者分别为2.02%、1.50%和2.72%。

在多因素调整模型中，仅3支病变的非阻塞性冠心病与1年时死亡风险增加相关。

这些研究显示，冠脉狭窄程度<50%不能作为判断患者预后是否良好的指标。

< span="">近年研究发现，缺血性心脏病亦可由非阻塞性冠心病引起。

Lin F等人对163例心绞痛患者进行了多排冠脉CT造影和SPECT负荷试验，发现105例患者有轻度冠脉狭窄，39例有明显冠脉狭窄但仅15例有血流限制性狭窄且负荷试验结果正常，这说明狭窄病变和缺血性心脏病之间并非一致。

病理学研究已证实，急性冠脉综合征（ACS）的发病并非由于斑块过大阻塞管腔，而是由于易损斑块的破裂或糜烂继发管腔内血栓形成导致。

一项病理学研究发现，90％急性或慢性缺血性心脏病患者是由临界冠脉狭窄导致的。

研究发现，在212名ACS患者中，30.6%的患者冠脉造影正常或接近正常。

1999年发表的GUSTOⅡb试验对12142例ACS患者进行了冠脉造影，发现6.8%的男性和10.2％的女性ST段上抬型心肌梗死患者、4.2%的男性和9.1％的女性非ST段上抬型心肌梗死患者以及13.9%的男性和30.5%的女性不稳定性心绞痛患者，冠脉造影显示为非阻塞性狭窄。

识别冠状动脉非阻塞型心梗（MINOCA）特点的相关研究也正在进行。

研究者采用荟萃分析法对28份相关论文中的MINOCA患病率、临床特征和预后进行评估。

结果显示，MINOCA患病率为6%，患者年龄（中位数）为55岁，女性占40%。

然而，与阻塞性冠状动脉疾病型心梗（MI-CAD）患者相比，尽管其他心血管危险因素相似，但MINOCA患者较年轻以及是女性的可能性更大，并且患有高脂血症的可能性更小。

MINOCA患者12个月的全因死亡率低于MI-CAD患者（4.7%对比6.7%）。

此外，对46份有关MINOCA基础病理生理机制研究的论文进行定量评估，结果表明，心脏磁共振成像对典型心梗、心肌炎以及没有显著异常的检出率分别为24%、33%和26%。

在27%的MINOCA患者中可诱导出冠状动脉痉挛，以及在14%的患者中可检出具有血栓形成倾向。

非阻塞性冠心病的根本原因很多，在许多情况下不同于阻塞性冠心病的病因。

一些患者有大血管功能障碍伴痉挛性心绞痛，另一些患者有冠脉微血管功能障碍。

Fearon等研究结果发现，在大多数非阻塞性冠心病却出现心绞痛的患者中可以观察到隐匿性冠状动脉异常。

在139例患者（平均年龄54岁，女性占3/4）中，77%的心绞痛患者有冠状动脉病变，44%有血管内皮功能障碍，21%有微血管病变，5%血流储备分数≤0.8，58%存在心肌桥。

WISE研究发现，将近50%无冠脉阻塞性胸痛的女性主要表现为冠脉微血管功能障碍（MCD），这类情况称为心肌微循环障碍或微血管病变。

Lee等研究发现，虽然冠脉造影显示冠脉狭窄程度<50%，但仍有44%的患者存在内皮功能异常，有5%的患者ffr≤0.8则提示存在心肌缺血，21%患者冠脉微血管阻力指数≥25,即存在微血管功能障碍。

< span="">2013年ESC重新定义稳定型冠心病（SCAD），将阻塞性冠脉病变(冠状动脉直径狭窄≥50％)与非阻塞性冠脉病变包括冠状动脉痉挛以及微血管功能障碍作为SCAD的共同机制。

微血管功能异常已引起越来越多国内外学者的重视。

冠脉微血管病变并不出现动脉粥样硬化的整体形态学改变，而是与血管的运动、生长、渗透性异常及炎症发生密切相关。

传统的冠脉疾病危险因素包括：高血脂、高血压和糖尿病均可导致冠脉微血管功能障碍，其中包括微血管结构改变进而导致功能障碍。

以下因素均能破坏微血管结构，引起微血管功能障碍：①急性冠脉综合征或血管再通后微栓塞造成的微循环管腔阻塞；②浸润性心脏疾病造成的微血管壁渗透性增高；③肥厚型心肌病、高血压引起的微血管重塑；④主动脉瓣狭窄、肺动脉高压导致的血管稀疏和血管周围纤维化。

绝经后女性多存在高血压、糖尿病、代谢综合征和肥胖等危险因素，冠脉小血管斑块负荷比男性更重，更易造成微血管功能障碍。

吸烟、高血脂、糖尿病导致的血管内皮功能障碍及肥厚型心肌病、高血压导致的平滑肌细胞功能障碍和冠脉再通后植物神经功能紊乱等均能引起微血管功能障碍。

女性妊娠相关的高血压、代谢紊乱也会造成内皮功能紊乱，增加冠心病风险。

血管外因素如主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病导致的壁外压迫和主动脉瓣狭窄导致的舒张期灌注时间缩短是引起微血管功能障碍的。

二、非阻塞性冠心病的诊断如果患者有心绞痛症状，心电图有异常表现，而冠脉造影没有显示阻塞性疾病，则非阻塞性冠心病患者应进行非侵入性试验。

非侵入性试验包括：心电图运动试验、超声心动图负荷试验、放射核素成像负荷试验观察心肌缺血的程度和范围。

随着冠状动脉造影和多排CT血管造影技术的迅速普及，很多医院的上述三种负荷试验几乎陷于停顿，这种状态必须改变。

必须使广大心脏病医师认识到，血管造影技术所显示的斑块病变和心肌缺血并非同一概念，以前者推测后者将导致误诊和误治。

在诊断微血管功能障碍的标准中，通过冠脉内多普勒血流速度分析进行内皮功能和冠脉血流储备（CFR）的检测来评估患者的冠脉微血管功能。

CFR是冠脉血流对腺苷发生反应时的最大充血状态与基础状态下血流量的比值，心肌内血流储备的一致性减少（即微血管异常的一致性）能够间接反映冠脉微循环功能损害。

研究发现，当CFR<2.0提示冠脉微血管功能障碍。

血流储备分数（FFR）检测是基于冠脉内压力测量获得的评价冠脉病变生理功能的参数，当FFR≤0.8提示心肌缺血，存在微血管功能障碍。

Fearon等提出了一种新颖且相对简单的定量评估微循环功能的指标，即微循环阻力指数（the index of microcirculator y resistance，IMR），并在动物模型中证实其与实际微血管阻力（true microvascular r esistance，TMR）有很好的相关性。

随后，在稳定期冠心病患者和接受急诊PCI术后的STEMI 患者中证实其与TMR也有很好的相关性。

研究发现，当冠脉微血管阻力指数≥25时，提示存在微血管功能障碍。

其他辅助检查还包括：心血管磁共振成像（CMRI）：可同时获得心脏解剖、心肌灌注与代谢、心室功能及冠脉成像的信息，是一种较可靠评价心肌灌注缺损的方法。

其他无创性检查还包括正电子发射计算机断层扫描（PET）、门电路闪烁照相法等。

三、非阻塞性冠心病的治疗进展多项研究指出，对非阻塞性冠心病应制定积极的防治策略，从而减少冠心病患者的冠脉事件，降低死亡率至关重要。

除了积极地改善生活方式外，应严格控制危险因素。

对心绞痛症状明显者，应积极给予药物干预以减少心绞痛发作。

同时针对冠心病的二级预防进行积极的药物干预。

1. 危险因素的控制1.1高血压：研究发现，在非阻塞性CAD合并高血压患者中，应用抗高血压药物能够有效改善微血管功能障碍。

研究发现，ACEI及ARB药物能够改善内皮依赖性的微血管功能异常，而二氢吡啶类CCB没有发现有此功能。

一项研究显示非二氢吡啶类CCB如维拉帕米能够改善微血管功能异常。

β受体阻滞剂：奈必洛尔通过激活β3受体而发挥内皮保护作用，在非阻塞性冠心病治疗中发挥作用。

卡维地洛因其具有α受体阻滞作用，对微血管病变具有有益作用。

在美托洛尔及阿替洛尔未见上述微血管保护作用。

抗高血压治疗对内皮依赖性的微血管的保护作用的研究较少。

有PET研究显示奥美沙坦能够增加CFR，改善微循环功能障碍，而氨氯地平没有此作用。

另一项研究显示，尽管维拉帕米和依那普利在降压效果上相近，但前者能够明显改善内皮功能，进而改善微血管功能。

这些研究说明，微血管功能改善是降压药物的降压效果之外的作用。

可能的机制包括：对血管平滑肌细胞的直接作用、抗氧化作用、改善血管的内皮功能及舒张功能，同时还具有改善自主神经系统功能作用。

值得注意的是，近年来的研究揭示，高血压患者出现CFR下降与是否存在左室肥厚及左室肥厚的程度高度相关，提示微血管功能障碍是左室重构及内皮细胞、平滑肌细胞功能改变的必然结果。