慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则(2018年)
乙肝治疗药物的研究进展及临床评价
一、乙肝治疗药物的现况
1、干扰素类：干扰素是人体细胞受到病毒攻击时产生的一种物质，能够增强 人体的抗病毒能力。在乙肝治疗中，干扰素作为一类重要的抗病毒药物，通过 抑制病毒的复制，帮助恢复肝功能。然而，干扰素的治疗效果存在个体差异， 且常伴有一些严重的副作用。
2、核苷类似物：核苷类似物是一类直接抑制乙肝病毒复制的药物，如拉米夫 定、阿德福韦酯等。这类药物起效快，对病情较重的患者有显著的治疗效果。 然而，长期使用可能会出现耐药性。
参考内容三
基本内容
糖尿病的临床分型是糖尿病诊断和治疗的关键。目前，糖尿病的分型主要包括 以下几种： 1型糖尿病：多发生在年轻人和儿童中，发病机制为胰岛素绝对不 足，需要终身使用胰岛素治疗。
2型糖尿病：多发生在成年人中，尤其是40岁以上的人群，多由胰岛素抵抗和 胰岛素分泌不足引起，需要综合治疗。
另一个重要的研究方向是联合治疗和新老药物的组合使用。这种方法可以帮助 提高治疗效果，减少单一药物的剂量和副作用。同时，对于特殊人群如儿童、 孕妇和肝病终末期患者的治疗也需要特别，因为这些人群在药物治疗上面临更 高的风险和挑战。
此外，从预防角度出发，提高公众对乙肝的认知和理解也是至关重要的。通过 教育和宣传，我们可以增强人们对乙肝的预防意识，提高乙肝疫苗接种的覆盖 率，从而减少乙肝的传播和影响。
3、免疫调节剂：免疫调节剂通过调节人体的免疫系统，增强身体的抗病毒能 力。目前，一些新型的免疫调节剂正处于临床试验阶段。
二、乙肝治疗药物的研究进展
1、GLS4：甲磺酸莫非赛定（GLS4）是一款由广东东阳光药业有限公司自主研 制的HBV衣壳抑制剂。据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息显示，该 公司已启动了一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照IIIa期临床试验， 以评估GLS4胶囊/利托那韦片联合核苷类药物与核苷类药物单药相比，在慢乙 肝受试者中的有效性和安全性。如果GLS4的临床试验成功，将为乙肝治疗提供 一种全新的策略。
临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则
!()*+,!ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０８．００７临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则国家药品监督管理局药品审评中心关键词：化学性与药物性肝损伤；临床试验；诊疗准则Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎＫｅｙｗｏｒｄｓ：ＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＤｒｕｇＩｎｄｕｃｅｄＬｉｖｅｒＩｎｊｕｒｙ；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ；ＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅ１ 概述１．１ 药物性肝损伤（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ＤＩＬＩ）的定义及特点 ＤＩＬＩ是指由各类化学药品、生物制品、传统中药及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
ＤＩＬＩ按发病机制可分为固有型、特异质型和间接型。
固有型ＤＩＬＩ是由药物或其代谢产物对肝脏的直接损伤所致，其典型特征是具有剂量依赖性和可预测性、潜伏期较短（数小时至数日）和个体差异较小。
特异质型ＤＩＬＩ仅在少数人群中发生，与宿主的特定体质相关，通常被认为与用药剂量和时间长短无明确对应关系，其特点是发生率低和不可预测。
间接型ＤＩＬＩ，其机制不同于传统的固有型或特异质型ＤＩＬＩ，通常是因其药理作用而间接导致的肝损伤，例如，通过改变机体免疫状态导致新发肝损伤（如免疫检查点抑制剂诱发免疫过度活化）或基础肝病加重（如糖皮质激素或免疫抑制剂导致ＨＢＶ再激活），或通过干扰机体代谢而导致基础肝病加重或出现新的肝病（如某些激素类药物可引起或加重脂肪肝）。
对于大多数具有肝毒性的药物，严重ＤＩＬＩ（致命或需要肝移植的不可逆的肝功能衰竭）的发生率也较低，一般情况下，上市前临床试验中几千例接受药物暴露的受试者中很可能观察不到严重ＤＩＬＩ的病例。
慢性乙型肝炎治疗中选择使用药物原则及其评价
慢性乙型肝炎治疗中选择使用药物原则及其评价慢性乙型肝炎（CHB）高发病率、低知晓率、低控制率、低住院率令人十分震撼。
临床治疗重点是清除乙型肝炎病毒，采用抗病毒治疗和使用免疫增强剂干扰素清除HBV感染细胞并取得持续应答。
核苷类似物具有直接抗病毒作用疗效优异，可明显改善肝组织纤维化发生，HBV DNA转阴以及ALT恢复正常。
干扰素则抑制病毒复制；激活T辅助细胞和自然杀伤细胞；刺激B细胞产生抗体，大幅度提高免疫应答；使HBeAg转阴/血清转换到HBsAg血清转换，甚至消失，对患者肝脏组织修复，预防肝细胞癌变，延长自下而上质量和时间均有积极作用。
标签：慢性乙型肝炎；拉米夫定；恩替卡韦；替比夫定；派罗欣；血清转换；应答率；评价目前我国有1.3亿人群携带乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV），其中25%的感染者发展成为慢性乙型肝炎。
乙型肝炎病毒因子引起先天性免疫低下，变异病毒的逃避，T细胞发生功能缺失或障碍以及T细胞受到抑制[1]。
研究证明肝细胞凋亡是引起肝脏发炎、坏死、纤维化发生和加重，最终导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌变的发生[2]。
从1991年普通干扰素α1用于慢性乙型肝炎治疗开始，抗乙型肝炎病毒的药物不断增加，防治方法层出不穷，但治疗效果不领人满意。
2005年12月，中国乙型肝炎防治指南正式颁布对乙肝患者的规范化治疗提出重要的参考依据而有章可循。
规范化治疗最大限度抑制HBV复制或消除HBV，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减少和防止肝脏失代偿、肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌变及其并发症的发生，从而改善乙型肝炎患者生活质量和延长生存时间[3]。
慢性乙型肝炎的高发病率、低知晓率、低控制率、低住院率令业内人士十分震撼，在老、边、少地区尤为突出。
慢性乙型肝炎在临床治疗中采取西医、中医，中西医结合方法共存，各有优势与不足。
西医西药抗病毒治疗的方法在治标（改善症状、抑制HBV复制，取得持续应答）方面非常直接，抑制病毒疗效满意；而中医扶正驱邪，清热解毒，注重机体整体调节，增强患者免疫机能上则更胜一筹，有效的中药为：联苯双酯、齐墩果酸、水乙蓟宾、猪苓多糖、苦参碱、甘草类制剂，丹参制剂等[4]。
2018aasld慢乙肝指南(一)：乙型肝炎的筛查阻断及监测
2018 AASLD 慢乙肝指南（一）：乙型肝炎的筛查、阻断及监测导读：2018年美国肝病学会(AASLD)的乙型肝炎指南旨在补充2016年AASLD的慢性乙型肝炎治疗实践指南并更新2009年以来的HBV指南。
2018年AASLD乙型肝炎指导在乙型肝炎患者筛查、预防、诊断以及临床管理方面提供了数据支持性的策略。
与2016年指南不同的是，2018年指导未行系统评价，亦未应用GRADE分级系统评价证据质量和推荐强度，而是基于以下几方面由专家组共识发展而来：（1）评估和分析已发表的相关文章；（2）世界卫生组织对慢性乙型肝炎患者预防、照护和治疗方面的指导；（3）专家组管理急、慢性乙型肝炎患者的经验。
乙型肝炎筛查的推荐意见?1.筛查应同时检测HBsAg和抗-HBs。
2.筛查人群包括：出生在血清HBsAg阳性率≥2%的国家的所有人；父母出生于HBV高流行地区（≥8%）且在婴儿时期未接种疫苗的美国出生人群；孕妇；需要接受免疫抑制剂治疗的人群；以及其他高危人群。
3.筛查的人群中，抗-HBs阴性者应接种疫苗。
4.通常不推荐筛查抗-HBc以判断既往感染，但对HIV感染者、将接受抗HCV治疗、抗癌治疗、免疫抑制剂治疗、肾脏透析的患者以及献血（或器官捐献）的人群而言，筛查抗-HBc至关重要。
HBsAg阳性人群咨询服务的推荐意见1.需告知HBsAg阳性人群避免将HBV传播给他人的相关知识。
2.针对HBsAg阳性的医护人员及学生：（1）不能因患有乙型肝炎而被排除在培训和执业之外。
（2）仅当HBsAg阳性的医护人员和学生的操作具有暴露倾向，才推荐他们向所在单位的专家组寻求咨询和建议。
若其血清HBV DNA＞1,000 IU/mL，则不应从事具有暴露倾向的操作；但若血清HBV DNA降低并维持在1,000 IU/mL以下，则可进行具有暴露倾向的操作。
3.除在日托中心、学校、体育俱乐部和露营场所采取综合常规预防措施外，社区感染HBV的儿童无需特殊安排。
抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑
发布日期20051122栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑作者卓宏部门正文内容审评五部卓宏1.前言慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。
对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗病毒治疗。
目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）。
可见抗乙肝病毒（HBV）的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝的治疗学特点和药物特点，来考虑临床试验的设计方法。
2.试验目的慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。
这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。
抗乙肝病毒新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。
由于疾病特点及现有治疗药物的特点所决定，慢性乙肝治疗痊愈的比例并不高，因此其治疗是长期的过程。
所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。
2.1主要有效性终点慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想的评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。
国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。
从目前来看将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要终点，是多数药品评价机构所接受的。
肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。
2.2次要有效性终点次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。
抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题(三)关于疗效评价和疗程
发布日期20061108栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（三）关于疗效评价和疗程作者杨焕卓宏部门正文内容药审中心审评五部十室杨焕卓宏摘要：笔者前期系列文章对于抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（一）和（二）中，分别对关于定义和诊断标准及关于治疗的适应症和目标人群的选择进行了交流，现后续文章参考今年最新的美国肝病协会（AASLD）、欧洲肝病协会（EASL）、亚太地区肝病协会（APASL）有关对HBV治疗的共识、欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南和我国的慢性乙型肝炎防治指南，针对我国抗乙肝病毒新药临床试验设计和评价，如关于疗效评价和疗程、关于临床试验的设计和进程、关于耐药和安全性等问题提出讨论，供进一步交流。
慢性乙型肝炎（CHB）为乙型肝炎病毒（HBV）在人体的慢性感染状态，鉴于慢性乙型肝炎发展为肝硬化、肝功能衰竭、肝癌乃至死亡是一个长期的过程，使得抗HBV新药的临床注册试验难以使用降低并发症或延长生命这些理想的临床终点作为疗效评价指标。
目前在抗HBV新药临床试验的疗效评价中，普遍公认所用的主要观察指标包括病毒学、血清学、组织学和生化学指标。
一、疗效指标对每个试验中计划采用和设定的疗效指标应当事先进行详细说明，并要说明它与所研究的新药预期效果之间的关系。
以下是对病毒学、血清学、组织学和生化学指标各观察指标作为疗效判断指标的定义。
1．病毒学应答（virological response）病毒学指标指血清HBV DNA，可说明体内乙肝病毒复制情况或水平，反映体内病毒的载量，应采用定量检测法进行测定。
病毒学应答是指血清HBV DNA 检测不到(PCR 法) 或低于检测下限。
在治疗24周、48周或以后，病毒载量低于检测下限的患者百分比是病毒学的应答指标。
在试验中应使用符合当前公认标准的灵敏方法，在经过充分的方法学验证的中心实验室统一检测。
注意中心实验室的资质，此指标检测推荐在经过卫生部临床检验中心认证和评估的实验室进行，建议参考国际标准化组织《医学试验室质量和能力专用要求》（ISO15189）和我国《全国乙型肝炎实验室检测工作技术规范》进行室内质控。
慢性乙型肝炎诊疗规范
肝细胞癌
失代偿肝硬化
“持续病毒复制” 持续病毒复制” 是慢性乙肝病情进展的主要病因
持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因
HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生 高负荷促进了肝硬化的发生
HBV DNA /mL
肝 硬 化 累 计 发 生 率
N=3,774; log-rank
, p <0.001
Iloeje UH, et al Gastroenterology. 2006 ;130(3):678-86
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.
如何确定停止治疗时间？ 如何确定停止治疗时间？
HBeAg阳性 阳性 慢性乙肝
评价疗效 至完全应答） （至完全应答） 巩固阶段 HBeAg阳性者至少 月 阳性者至少12月 阳性者至少 HBeAg阴性者至少18月 HBeAg阴性者至少18月 阴性者至少
HBV感染
急性乙肝
携带者
慢性乙肝
隐匿性慢 性乙肝
乙肝 肝硬化
乙肝相 关肝癌
HBeAg+ 慢乙肝 HBV 携带者 非活动性 HBsAg携 带者
HBeAg慢乙肝
代偿期
失代偿期
轻、中、重
活动期和 静止期
慢性HBV感染自然史
免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 再活动期 HBeAg + (wild) HBeAg - / 抗-HBe +
选择什么样的药物进行抗病毒治疗？ 选择什么样的药物进行抗病毒治疗？
目前抗病毒药物特点比较
α 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者 核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异
干扰素类创新药物治疗慢性乙型病毒性肝炎临床试验的一般考虑_卓宏
1144中国临床药理学杂志第30卷第12期2014年12月（总第182期）干扰素类创新药物治疗慢性乙型病毒性肝炎临床试验的一般考虑General considerations for chronic hepatitis B clinical trials of innovative interferon收稿日期：2014－10－01修回日期：2014－10－21作者简介：卓宏（1963－），女，主任药师，副主任医师，主要从事药品技术审评工作通信作者：鲁爽，研究员Tel ：（010）68585566E －mail ：Lush@卓宏，王涛，鲁爽（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038）ZHUO Hong ，WANG Tao ，LU Shuang（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）摘要：慢性乙型病毒性肝炎是我国的重大疾病之一，本文简要总结我国慢性乙型病毒性肝炎的干扰素规范治疗方案，提出干扰素类创新药在治疗慢性乙型病毒性肝炎临床试验中的一般考虑要点。
关键词：一般考虑；慢性乙型病毒性肝炎；干扰素；临床试验DOI ：10.13699/ki.1001－6821.2014.12.021中图分类号：Ｒ954文献标志码：C文章编号：1001－6821（2014）12－1144－03Abstract ：Chronic hepatitis B is a major disease in China.This article summarized the standard treatment of chronic hepatitis B and raised general considerations in clinical trials about innovative interferon usedfor chronic hepatitis B.Key words ：general consideration ；chronic hepatitis B ；interferon ；clinical trial慢性乙型病毒性肝炎（乙肝）是一种迁延性疾病，是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应，最终可进展至肝硬化和肝细胞癌［1］。
2018 AASLD慢乙肝指南更新
儿童期慢乙肝治疗
9A
推荐ALT升高及HBV DNA可测的HBeAg阳性儿童（2-<18岁）患者进行抗病毒治疗， 以获得持续HBeAg血清学转换
9B
持续ALT正常的HBeAg阳性儿童（2-<18岁）患者，无论HBV DNA水平如何，均不 推荐抗病毒治疗
儿童ALT正常值尚未被清楚定义 指导治疗的ALT正常值上限建议为>35 U/L（男性），ALT>25 U/L（女性）
NP/ENT/3137/03/13/18-03/12/19
指南更新目的及内容
目的：2018版指南是对2016版AASLD指南的完善，以及对2009年来系列HBV指南的更新
2016年版指南公布后的治疗进展（特别是丙酚替诺福韦< TAF >的应用） 筛查、咨询和预防；
更新 内容
特定病毒学和血清学检测；
7
HBeAg阴性免疫活动期患者的疗程
4
建议HBeAg阴性免疫活动期CHB成人患者长期抗病毒治疗，除非有强有力的理由停止治疗
8
更新要点
免疫活动期
筛查人群、指标
HBeAg阳性 HBeAg阴性
肝硬化 肾脏及骨骼安全性 持续低病毒血症 代偿期患者 失代偿期患者 其他特殊人群
免疫耐受期
9
NAs治疗期间肾脏及骨骼并发症风险
New
使用首选药物ETV、TDF和TAF治疗时，持续病毒血症定义为治疗96周后HBV DNA水平的下降出现平台期和/或仍能检测 到HBV DNA。是否应该加用第二种药物或者换用其他药物来替代继续单药治疗，目前对比证据不足。
11
NAs治疗期间持续低病毒血症患者的管理
6B
建议使用ETV或TDF单药治疗出现病毒学突破的患者选择以下两种策略之一：
抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问题(一)
发布日期20051208栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问题（一）作者杨焕部门正文内容抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问题（一）关于定义和诊断标准审评五部十室杨焕摘要：由乙型肝炎病毒（HBV）感染造成的疾病负担是全球、尤其是我国面临的一大难题。
针对HBV治疗药物的研发领域正处于发展阶段的特点，本系列文章参考了今年最新的美国肝病协会（AASLD）、欧洲肝病协会（EASL）、亚太地区肝病协会（APASL）有关对HBV治疗的共识、欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南和我国的慢性乙型肝炎防治指南，针对我国抗乙型肝炎病毒治疗药物临床试验设计中关注的问题和临床研究如何评价提出讨论和交流。
众所周知，活动性的慢性乙型肝炎是一种严重的进展性疾病，其发生肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞肝癌（HCC）这些长期并发症的危险性预计有15-40%，因此认为，有效的抗病毒治疗对于慢性乙型肝炎及其并发症非常关键。
但是，抗病毒治疗并不适用于所有慢性乙型肝炎病毒感染的患者。
HBV感染是一种复杂的疾病，可能会自行缓解，也可能会有各种各样的临床表现形式。
这种疾病的病毒学表现和临床表现的多样性，要求我们在进行相关临床研究设计、做出治疗决定和选择治疗策略之前，必须首先要对HBV感染的自然史、感染后的免疫状态和演变有一定的认知。
由于HBV感染可造成各种各样的疾病状态，伴随我们对病毒复制和发病机制的认识，需要对HBV所致的感染制定标准的定义，这也有助于对HBV 感染所致疾病的分期。
下面推荐使用的定义和诊断标准主要参考了AASLD、EASL、APASL有关对HBV治疗的共识、欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南和我国的慢性乙型肝炎防治指南（草案），这些定义依靠至少6个月的重复检测结果。
一、HBV感染自然史人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。
经历HBV感染的人群转归不定，主要受感染者年龄、免疫应答和环境因素的影响。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗耐药管理(课件)
定期随访
医生应定期对患者的病情进行评估，以便及时调整治疗方案。
监测耐药突变
通过监测病毒基因突变，及时发现耐药性，为调整治疗方案提供 依据。
评估治疗效果
通过监测肝功能、病毒载量等指标，评估抗病毒治疗效果，以便 及时调整治疗方案。
05
慢性乙型肝炎抗病毒治疗耐药的研究
进展与未来展望
病原体在药物治疗过程中逐渐对 药物产生适应性，通常是由于基 因突变和药物选择压力共同作用 的结果。
耐药性的产生机制
01
02
03
基因突变
病毒基因发生突变，导致 药物作用靶点改变，从而 使病毒对药物产生耐药性。
药物代谢与排泄
病毒通过影响药物代谢和 排泄，降低药物浓度，从 而产生耐药性。
细胞内药物浓度
病毒通过影响细胞内药物 浓度，降低药物作用效果， 从而产生耐药性。
01
耐药性是指病原体或肿瘤细胞对 长期或大量使用的药物产生适应 性，导致药物疗效降低或失效。
02
在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中， 耐药性是指病毒对某种抗病毒药 物产生适应性，导致该药物无法 有效抑制病毒复制或病情恶化。
耐药性的分类
原发性耐药
病原体对某种药物最初就不敏感 ，通常是由于基因突变导致的。
获得性耐药
研究进展
1 2
耐药性机制研究
深入探讨了病毒基因突变、宿主免疫应答等因素 对耐药性的影响，为耐药性预测和治疗提供了理 论基础。
耐药性检测技术
开发了新型的耐药性检测技术，如基因测序、质 谱分析等，提高了耐药性检测的准确性和灵敏度。
3
耐药性治疗策略
针对不同耐药性机制，研究并提出了多种治疗策 略，如联合用药、优化治疗方案等，以提高抗病 毒治疗效果。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则(2018年)
附件
慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验 技术指导原则
一、概述 慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，发病率
较高、具有传染性、预后差、治愈困难，其长期并发症包括肝硬 化、肝功能衰竭和肝细胞癌等，已成为一个重要的公共卫生问题。 根据我国2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝临床 治疗目标为：最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制， 减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬 化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善患者 的生活质量和延长存活时间。这也是慢性乙型肝炎抗病毒治疗药 物新药研发的目标。作为新药，同时还应具备安全性及依从性良 好、耐药屏障高、疗效持久、停药后疾病不复发等特点。目前认 为有效的抗乙肝病毒治疗是控制慢性乙型肝炎及其进展阶段的 一项重要干预措施，但目前可获得的治疗达到临床治愈或临床理 想的治疗终点尚有困难，存在未被满足的临床需求。
美国食品药品监督管理局《慢性乙型肝炎病毒感染_ 治疗药物的开发行业指南》的更新要点解读(临床部分)
!,-12!美国食品药品监督管理局《慢性乙型肝炎病毒感染：治疗药物的开发行业指南》的更新要点解读（临床部分）沙 迪１，吴艺迪１，牛俊奇２，王美霞３１齐鲁制药有限公司临床研究中心，济南２５０１００；２吉林大学第一医院感染病与病原生物学中心肝胆胰内科，长春１３００２１；３北京积水潭医院临床试验机构管理办公室暨Ⅰ期临床试验研究室，北京１０００３１摘要：２０１８年１１月美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）发布了关于《慢性乙型肝炎病毒感染药物研发的指导意见（征求意见稿）》（以下简称：征求意见稿），２０２２年４月，ＦＤＡ发布了《慢性乙型肝炎病毒感染：治疗药物的开发行业指南》，本指南在征求意见稿的基础上，对一些细节进行了更新。
本指南进一步强调了ＨＢｓＡｇ清除在临床试验中的重要性，将持续抑制治疗分为两类，即对照核苷（酸）类似物的非劣效性（ＮＩ）或优效试验和对照核苷（酸）类似物的Ａｄｄ－ｏｎ优效试验，后者已经不推荐将ＨＢＶＤＮＡ作为试验的主要治疗终点，对以ＨＢＶＤＮＡ为靶点的创新药研发提出了巨大的挑战。
新的有限持续时间治疗，应该以ＨＢｓＡｇ清除、停止治疗期间降低病毒学复发和肝脏疾病进展风险作为主要目的和诉求。
不推荐ＨＢｓＡｇ较基线值的下降作为Ⅲ期临床试验的主要治疗终点，因为下降值与临床应答的相关性尚不明确。
此外，本指南对停止治疗、治疗巩固期的持续时间，以及核苷（酸）类似物停药标准进行了规定。
关键词：乙型肝炎，慢性；抗病毒药；诊疗准则；美国食品和药品监督管理局ＵｐｄａｔｅｄｋｅｙｐｏｉｎｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｄｒｕｇｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｓｕｅｄｂｙｔｈｅＵ．Ｓ．ｆｏｏｄａｎｄｄｒｕｇａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ｃｌｉｎｉｃａｌｐａｒｔ）ＳＨＡＤｉ１，ＷＵＹｉｄｉ１，ＮＩＵＪｕｎｑｉ２，ＷＡＮＧＭｅｉｘｉａ３．（１．ＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＱｉｌｕＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｊｉｎａｎ２５０１００，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄＰａｔｈｏｇｅｎＢｉｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００２１，Ｃｈｉｎａ；３．ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎＭａｎａｇｅｍｅｎｔＯｆｆｉｃｅ＆ＰｈａｓｅＩＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＳｔｕｄｙＯｆｆｉｃｅ，ＢｅｉｊｉｎｇＪｉｓｈｕｉｔａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧＭｅｉｘｉａ，ｗａｎｇｍｅｉｘｉａｄ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－１８７７－６３０１）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＩｎＮｏｖｅｍｂｅｒ２０１８，ｔｈｅＵ．Ｓ．ｆｏｏｄａｎｄｄｒｕｇａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）ｉｓｓｕｅｄｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（ｄｒａｆｔｆｏｒｃｏｍｍｅｎｔｓ）（ｈｅｒｅｉｎａｆｔｅｒｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏａｓｄｒａｆｔｆｏｒｃｏｍｍｅｎｔｓ），ａｎｄｉｎＡｐｒｉｌ２０２２，ｔｈｅＦＤＡｉｓｓｕｅｄＣｈｒｏｎｉｃＨｅｐａｔｉｔｉｓＢＶｉｒｕｓＩｎｆｅｃｔｉｏｎ：ＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇＤｒｕｇｓｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｈｉｃｈｈａｓｂｅｅｎｕｐｄａｔｅｄｗｉｔｈｓｏｍｅｄｅｔａｉｌｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｅＤｒａｆｔｆｏｒＣｏｍｍｅｎｔｓ．ＴｈｉｓｇｕｉｄａｎｃｅｆｕｒｔｈｅｒｅｍｐｈａｓｉｚｅｓｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆＨＢｓＡｇｃｌｅａｒａｎｃｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ，ａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｅｓｃｈｒｏｎｉｃｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｏｔｗｏｃａｔ ｅｇｏｒｉｅｓ，ｎａｍｅｌｙｎｏｎｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ（ＮＩ）（ｏｒｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙ）ｔｅｓｔｗｉｔｈｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓａｓｃｏｎｔｒｏｌａｎｄａｄｄ－ｏｎｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙｔｒｉａｌｗｉｔｈｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓａｓｃｏｎｔｒｏｌ，ａｎｄａｓｆｏｒｔｈｅｌａｔｔｅｒ，ＨＢＶＤＮＡｉｓｎｏｌｏｎｇｅｒｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄａｓａｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｏｆｔｈｅｔｒｉａｌ，ｗｈｉｃｈｐｏｓｅｓａｈｕｇｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｔｏｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｎｏｖａｔｉｖｅｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＨＢＶＤＮＡ．ＴｈｅｎｅｗｆｉｎｉｔｅｄｕｒａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｓｈｏｕｌｄａｉｍｔｏｅｌｉｍｉｎａｔｅＨＢｓＡｇａｎｄｒｅｄｕｃｅｖｉｒｏｌｏｇｉｃｒｅｌａｐｓｅａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｄｕｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ．ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎＨＢｓＡｇｆｒｏｍｂａｓｅｌｉｎｅｉｓｎｏｔｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄａｓａｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｆｏｒｐｈａｓｅＩＩＩｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ，ｓｉｎｃｅｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｕｃｈｒｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｍａｉｎｓｕｎｃｌｅａｒ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｉｓｇｕｉｄａｎｃｅａｌｓｏｓｐｅｃｉｆｉｅｓｔｈｅｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｅｓｓａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄａｎｄｔｈｅｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｗｉｔｈｄｒａｗａｌｏｆｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；ＡｎｔｉｖｉｒａｌＡｇｅｎｔｓ；ＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅ；ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０８．００８收稿日期：２０２２－０５－１７；录用日期：２０２２－０７－０８通信作者：王美霞，ｗａｎｇｍｅｉｘｉａｄ＠１６３．ｃｏｍ ２０１８年１１月美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）发布了关于《慢性乙型肝炎病毒感染药物研发的指导意见（征求意见稿）》，以下简称“征求意见稿”，时隔３年多，２０２２年４月ＦＤＡ发布了《慢性乙型肝炎病毒感染：治疗药物的开发行业指南》，以下简称“本指南”。
《慢性乙型肝炎防治的指南》(2015年版)
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。
中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。
近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。
本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。
因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。
我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。
本指南中的证据等级分为A、B和C 三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订）表1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2 弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐一、术语慢性HBV感染(chronic HBV infection)—HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。
慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)
慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)中华中医药学会肝胆病专业委员会中国民族医药学会肝病专业委员会中医药在我国慢性乙型肝炎诊治中发挥着十分重要的作用。
自上世纪八十年代至今，中医药诊治慢性乙型肝炎一直被列为我国科技攻关的重点之一，并已取得诸多研究成果，形成了慢性乙型肝炎辨证分型和治疗方案，在中西医结合治疗方面进行有益探索，初步明确了中医药治疗慢性乙型肝炎的优势环节。
为进一步促进中医药防治慢性乙型肝炎诊疗方案的规范化，提高中医药治疗慢性乙型肝炎的疗效，为慢性乙型肝炎中医药治疗的临床实践提供可靠证据依据，确保中医药治疗的安全性和有效性，结合近几年慢性乙型肝炎中医药防治进展，中华中医药学会肝胆病专业委员会联合中国民族医药学会肝病专业委员会在2012年《临床肝胆病杂志》公开发表的《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》基础上，遵照循证医学的原则，进行系统文献荟萃和历代专家经验梳理，总结近五年中医药、中西医结合治疗慢性乙型肝炎的临床研究成果，形成《中医药防治慢性乙型肝炎诊疗指南》(后简称本《指南》），供中医药、中西医结合防治慢性乙型肝炎的临床医师参考。
本《指南》规定了慢性乙型肝炎的中医病因病机、诊断依据及中医证候分型、中医辨证论治方案、中成药治疗方案和专家推荐意见、中西医结合治疗方案和专家推荐意见、中医其他治法和专家推荐意见、疗效评价指标，为临床医生或相关人员提供有参考价值的慢性乙型肝炎中医药诊断治疗方案。
本《指南》所用术语参照 GB/T 16751． 1-1997《中医临床诊疗术语·疾病部分》、GB/T 16751． 2-1997《中医临床诊疗术语·证候部分》、GB/T 16751． 3-1997《中医临床诊疗术语·治法部分》规定的术语规范。
正文中有关推荐意见所依据的证据分为4个级别8个等次（见表 1) ，以括号内斜体罗马数字表示。
表 1 基于证据体的临床研究证据分级标准分级设计类型或判别标准由随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列这4Ia 种研究中至少2种不同类型的研究构成的证据体，且不同研究的结果效应一致Ib 具有足够把握度的单个随机对照试验Ⅱa 半随机对照试验或队列研究Ⅱb 病例对照研究Ⅲa 历史性对照的病例系列Ⅲb 自身前后对照的病例系列Ⅳ长期在临床上广泛运用的病例报告和史料记载的疗法未经系统研究验证的专家观点和临床经验，以及没有长期在临床上广泛运用Ⅴ的病例报告和史料记载的疗法1 定义慢性乙型肝炎( chronic hepatitis B) : 由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。
慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则
一、概述 (1)二、临床药理学研究 (2)三、探索性临床试验 (3)四、确证性临床试验 (8)（一）试验设计 (8)（二）入组人群 (12)（三）随机化、分层和设盲 (13)（四）给药方案 (14)（五）疗效终点及评价时间 (14)（六）试验周期 (17)（七）随访评价 (18)（八）获益-风险评估 (18)（九）统计学考虑 (19)五、其他需要关注的问题 (21)（一）新药的联合用药研究 (21)（二）临床病毒学注意事项 (25)（三）停药后复发 (27)（四）耐药性的发生 (27)（五）特殊人群研究 (28)（六）安全性评价 (32)六、附录 (35)附录1 缩略语表 (35)附录2 NAs经治CHB受试者临床试验中安全性监测流程 (37)附录3 初治CHB受试者临床试验中安全性监测流程 (39)七、参考文献 (41)一、概述乙型肝炎病毒（HBV）感染是重要的全球公共卫生问题。
尽管我国一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率下降至5%-6%，但据此推算仍有约8600万慢性HBV感染者，大量感染者需要药物治疗。
慢性乙型肝炎（CHB）临床治疗目标包括：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间；对适合条件的患者，通过有限疗程治疗，追求临床治愈（或功能性治愈）。
CHB新药临床试验的目的是评价其抗病毒疗效，观察其延缓疾病进展和获得临床治愈的有效性及安全性，并判断对疾病转归和结局（如改善/减少肝硬化、肝功能失代偿、HCC 以及肝病相关死亡或肝移植）的影响。
由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和受试者数量存在局限性，在临床试验中通常难以观察到疾病转归和结局等临床终点。
因此，应根据CHB的临床治疗原则和新药的作用机制，选择与临床终点最为相关的疗效指标（即与临床终点密切相关的替代指标）作为临床试验的主要评价指标，并确定足够长的试验疗程，1以便对新药的疗效和安全性做出客观评价。
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耐药（resistance）：直接抗HBV药物治疗过程中，发生与药 物作用部位相关的HBV基因突变，导致对该药物的敏感性下降， 称为耐药。根据检测耐药的方法不同或出现耐药的表现不同又可 分为基因型耐药（genotypic resistance）、表型耐药（phenotypic resistance）、交叉耐药（cross resistance）和多药耐药（multidrug resistance）。
为保证对血清学指标的客观评价，临床试验中HBV 血清学 标志应在中心实验室采用当前公认的方法统一检测。对于以 HBsAg消失或HBsAg 血清学转换为主要终点的临床试验，采用 灵敏度更高并得到验证的HBsAg检测方法至关重要。应对相关检 测方法进行详细说明。
3.组织学应答 组织学应答又称组织学评分改善，是指肝脏组织学炎症坏死 或纤维化程度改善达到某一规定值。 肝脏组织学改变可以用不同分级标准判断肝脏的炎症、坏死 以及纤维化的程度。有许多评分系统可用于病毒性肝炎相关的组 织学检查，目前通常使用 Knodell 组织学活动指数（HAI）和 Ishak 评分系统。使用评分系统的基本要求是能够将坏死性炎症病变活
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动度与纤维化分期分开，可进行单独评分。对所选择的评分系统 要说明理由。
建议收集和分析部分组织学数据。现已有证据经表明病毒载 量减少与组织学改善之间的相关性。非侵入性无创评估方法也可 以部分替代肝组织学检查。执行相关操作须权衡从组织学检查中 预期获得的信息与实施肝活检时潜在的风险。
4.生化学应答 血清肝转氨酶水平升高被视为肝脏损伤的生化标志物。 生化学应答是指血清ALT水平降至正常范围内。建议对检测 的方法和判断的标准进行统一的规定。在进行试验总结时，需要 统计ALT恢复正常患者的比例和ALT恢复正常所需时间的数据， 还要探讨基线ALT和病毒学应答之间的相关性。对ALT水平正常 的患者不能进行生化学应答的评价，应当从统计分析中排除。在 创新药研究中要充分鉴别管理治疗过程中ALT上升的原因，鉴定 区分是治疗应答、治疗失败还是不良反应。如果为治疗应答，应 有处理ALT 升高的方案以避免出现可能的肝功能恶化或失代 偿。 5．联合应答 本指导原则中的联合应答是包括病毒学应答、血清学应答、 生化学应答和组织学应答的复合指标。联合应答率是指在病毒 学、血清学、生化学和组织学同时出现应答的患者的百分率。 联合应答（临床治愈）指持续病毒学应答且HBsAg消失或伴 有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。适用于
（一）受试者 新药在临床试验中，根据所申报的适应症，应该对临床治疗 目标人群进行明确定义，并以此清晰限定受试人群的选择条件， 以保证受试人群尽可能接近目标人群。慢性乙型肝炎抗病毒治疗 药物临床试验中，其疾病定义、诊断标准应符合当前学术界共识， 治疗目标可参照当前临床治疗指南的设定。治疗目标进行的调整 应符合科学性原则，有充分理论和临床依据。 具体制定受试者选择标准时，建议综合考虑病毒学、血清学、 生化学和组织学等因素，受试者一般应符合当前临床治疗指南推 荐的抗 HBV 治疗指征，提出新的目标治疗人群或者入选标准应 有充分理由和科学依据（例如：以 HBsAg 消失为主要治疗目标 的临床试验，可以考虑纳入接受核苷（酸）类似物（NA）巩固 治疗的患者，这些患者 ALT 水平正常或仅轻度升高，HBV DNA 水平低或无法检测到。）。在 III 期疗效确证性试验中，建议依
本指导原则对新药临床试验的设计及需要重点关注的问题 进行了讨论，旨在为治疗慢性乙型肝炎新药临床试验的设计、实 施和评价提供一般性的技术指导。对本指导原则的理解首先要基 于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和《药物临床试验 质量管理规范》以及业已发布的其他相关临床试验技术指导原 则。本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要 求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会 不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而， 本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了 更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需要提供相关依据。
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维持应答（maintained response）：在连续、长疗程（即超 过48周）抗病毒治疗过程中，达到初始应答之后，继续治疗时最 近一次随访时仍存在的应答。
持续应答（sustained response）：在达到治疗结束时应答、并 在停药后随访24或48周时仍存在的应答。
病毒学突破（Virological breakthrough）：抗病毒治疗依从性 良好的患者，达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，比治疗最低点上升1个log值，或一度转阴后 又转为阳性，并在一个月后以相同试剂重复检测加以确认。可有 或无ALT升高。
附件
慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验 技术指导原则
一、概述 慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，发病率
较高、具有传染性、预后差、治愈困难，其长期并发症包括肝硬 化、肝功能衰竭和肝细胞癌等，已成为一个重要的公共卫生问题。 根据我国2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝临床 治疗目标为：最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制， 减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬 化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善患者 的生活质量和延长存活时间。这也是慢性乙型肝炎抗病毒治疗药 物新药研发的目标。作为新药，同时还应具备安全性及依从性良 好、耐药屏障高、疗效持久、停药后疾病不复发等特点。目前认 为有效的抗乙肝病毒治疗是控制慢性乙型肝炎及其进展阶段的 一项重要干预措施，但目前可获得的治疗达到临床治愈或临床理 想的治疗终点尚有困难，存在未被满足的临床需求。
下降模式与持久应答的潜在关系。 除了量化检测HBV DNA水平，还建议检测病毒学的其他特
征，如基因型和耐药变异株等。 HBV DNA的检测应采用当前公认的、灵敏的检测方法，在
经过充分的方法学验证的中心实验室统一进行。 2.血清学应答 血清学应答是指血清HBeAg阴转或HBeAg血清学转换；或
HBsAg消失或HBsAg血清学转换。对于新机制的药物，探索和机 制相关的探索性应答指标，如对于直接抑制ＨBsAg合成或分泌 的化合物，在探索性研究中可以用HBsAg下降幅度作为主要终点 或次要治疗终点。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验的目的就是在评价 新药的抗病毒疗效基础上，观察其延缓慢性乙型肝炎疾病进展的 有效性及安全性，并判断药物治疗对疾病转归和结局（如减少肝 硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌以及因HBV相关性肝病死亡）的
— 1 ——ຫໍສະໝຸດ 影响。由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和数量存在局 限性，在临床试验中以疾病的转归和结局作为主要研究终点难以 实现。因此应根据慢性乙型肝炎的临床治疗学原则和新药的机制 选择与理想的主要终点最相关的疗效指标作为临床试验的主要 评价指标，并确定足够长的试验疗程，才能对新药的疗效和安全 性做出客观的评价。同时，由于现有治疗慢性乙型肝炎药物的长 期疗效存在一定的局限性和不足，新机制、新靶点药物的临床研 究方法也需要进一步探讨，包括研究人群、应答指标、疗程、研 究主要终点、治疗终点、巩固治疗时间、停药后随访、治疗中的 耐药监测和联合治疗的方案等。因此在新药临床试验设计时应对 这些问题重点加以考虑。
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据肝组织学的活动性评分（HAI 评分炎症评分）确定部分入选人 群。也可以选择其他非侵入性的方法进行肝纤维化评估，但应提 供方法学验证资料。做基线评价时，应当考虑到 HBV 感染过程 的波动性，包括 6 个月期间连续测定 ALT、HBV DNA、HBsAg 和 HBeAg/抗 HBe 所得到的数据。
由于慢性乙型肝炎的病毒学和临床表现多种多样，应当根据 病毒因素以及疾病分期设计临床试验，一方面对患者进行正确的 疾病分期和归类，以利于对临床试验结果的评价；另一方面还需 考虑不同基因型和病毒变异等病毒学因素对目标人群治疗应答和 疾病进展的影响。对于临床试验中纳入的患者，应当对疾病分期、 类型（HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性）、病程、活动度以及并发症 方面进行充分说明。基线数据应当包括病毒学、血清学、生化学 和组织学参数。建议尽量借助于完善的组织学评分系统记录疾病 的严重程度，包括坏死炎症活动度的评分和纤维化的分期/程度。 然而，应权衡评价更多组织学数据的潜在益处，与多次肝脏组织 活检中可引起的小概率风险。做基线评价时，还应考虑到 HBV 感染过程的波动性，必要时进行病毒基因型的分析。通常认为， HBeAg 阴性慢性乙型肝炎是一种需要单独进行分析、有别于 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的独特疾病类型，在临床试验设计中 需分别加以考虑。对耐药的慢性乙型肝炎患者，应说明其以往抗 病毒治疗情况、病毒变异情况以及 HBV DNA 水平。此外需要考 虑宿主因素对于新机制药物的应答或安全性影响的评估。
在完成肝功能代偿期初治慢性乙型肝炎患者的临床研究后，
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在有证据可以预测新药可能在肝功能失代偿患者、免疫功能抑制 患者、肝移植患者以及与其他肝炎病毒或HIV合并感染人群中的 安全有效性后，才可进行下列适应症人群的临床试验。此时应根 据其不同的疾病特点和研究目的确定适宜的入选标准。
- 免疫抑制患者 - 肝功能失代偿的慢性乙型肝炎患者 - 原位肝移植（OLT）患者 - 合并感染患者（HIV、HCV和HDV） - 核苷类似物和干扰素经治患者和核苷类似物耐药患者 当已在成人中合理地明确了安全性并可获得疗效数据时，方 可以开展在儿童患者中的临床试验。 （二）终点指标 目前在治疗慢性乙型肝炎药物临床试验中所用的终点指标 包括：病毒学、血清学、组织学、生化学，以及综合评估的联合 应答指标/临床结局。 1.病毒学应答 病毒学应答是指治疗过程中血清HBV DNA水平低于检测下 限（PCR法）。包括初始应答、治疗结束时应答、维持应答和持 久应答，以及病毒学突破、病毒学复发和耐药等。 初始应答（initial response）：在开始治疗的最初6个月内出现 的应答。 治疗结束时应答（end－of－treatment response ）：所确定 的疗程结束时出现的应答（24或48周或者更长时间）。