企业内控质量标准的制定

企业内控质量标准的制定

新版GMP中明确规定企业应建立企业内部标准，那么为什么要建立内部的质量标准，我们怎样建立这个质量标准呢？

国家标准（无论是GB、药典还是局/部颁标准）都是指最低标准，即在其有效期内都要符合的标准；而企业内部标准往往要求高于国家标准，以确保其在生命周期/有效期内仍能满足最低要求（可能是国家标准，也可能是客户标准）。那么我们怎么建立内部标准呢，内控标准和警戒限/行动限又什么关系呢？

1 概念

1.1 CQA（关键质量属性）：

CQA是指物质（药品或活性成分）所具备的物理、化学、生物、微生物方面性质或特性，它应被限定在合适的限度、范围和分布之内，以确保符合预期的质量（ICHQ11）。

那么CQA等于质量标准吗？CQA是属于质量标准的一部分或一些特定的项目吗？

答案是否定的——CQA可以是质量标准的一部分，也可能根本就没有列入到质量标准中；同一个检验项目，对A产品可能是CQA，但对另一个产品可能不是，例如我们通常所说的溶出度。

质量标准是质量属性，但不一定是关键的；关键的属性是指那些对CPP和稳定性敏感的那些属性（例如降解物），也包括那些对制剂CQA有影响的那些原辅料的质量属性（例如粒度分布、晶型等对于固体制剂而言可能是）。

1.2 内控标准

企业内控标准是指企业内部为在生产过程中控制产品质量而自行制定的标准。

内控标准可能高于当时的国家标准和药典标准，目的是使企业的产品质量始终保持在一定的水平上，以更好地满足市场和用户的需要。

那么，是所有检验项目都要制定内控标准吗？

答案当然也是否定的，是否制定内控标准应与目的相适应。例如物料的氯化物、炽灼残渣等就没有必要制定内控标准。

1.3 警戒限和行动限

警戒限是一种警示限度，超出这个限度意味着系统可能将要发生偏离，需要引起关注甚至处理，以将这种潜在的危害/可能性消灭在萌芽之中。

行动限是一种警告限度，超出这个限度表明系统已经发生了偏离，并可能导致不符合的情况发生，应及时处理，必要时应停止该系统的运行，以避免不符合对产品质量产生不良影响。

1.4 OOS和OOT

OOS是指检验结果超出质量标准的规定。是一种发生在检验中的偏差，有严谨程序性的调查过程。并不是所有超出标准都按照OOS的程序进行调查，典型的例如中间控制。

OOT是指检验结果超出正常的趋势。这种趋势可能通过统计分析得出，可以与警戒限/行动限关联，但并不一定关联。

OOT与警戒限/行动限的区别：

OOT的目的是为了确认检验结果的可靠性和调查发生趋势偏离的原因；

警戒限/行动限是为了避免系统发生偏离和不符合。有时宁可错杀不能放过！

2 检验的目的

为什么说检验目的？因为检验目的直接决定了是否制定内控标准。检验目的主要有两种：确认符合性和指导生产、放行，前者我们没有必要制定内控标准，后者我们就需要考虑制定内控标准了。

2.1 确认符合性

确认产品/物料/中间产品/公用介质等符合要求，重要的是结论，而不是结果。包括：

•鉴别

•限量法的杂质检查，例如入厂API的氯化物、重金属等

•一些非关键的质量属性，例如入厂API的残留溶剂（对于生产就不同了）、API有关物质中的工艺杂质

•不影响制剂产品CQA的物料的质量属性，例如用于注射剂的API的粒度分布2.2 指导生产、放行

确保结果对产品和生产的影响符合预期，或在控制的范围之内。包括：

•CQA检验项目，例如降解物

•影响产品CQA的物料/中间产品/公用介质的检验项目，例如用于固体制剂的API的粒度分布

3 制剂产品内控标准

3.1 目的

确保产品在生命周期里质量持续符合预期和质量标准的规定，以确保患者用药的安全性和有效性。

3.2 影响产品生命周期内符合性的风险源有哪些？这里面就包括了：

•内控标准

•产品稳定性

•产品均一性（批内产品个体差异，即生产能力）

•检验的不确定度（单次检验差异，即检验能力）

下面是两个质量标准的模型：

解释一下：

•质量标准（产品符合性标准）应考虑稳定性、产品均一性和检验不确定度的影响。

•稳定性检测数据中已经蕴含了检验不确定度；由于取样数量少代表性差，产品均一性可能会、但并不一定会影响稳定性数据。

•根据检验方法不同，产品均一性可能会影响（例如投片法制备样品）单次检验的不确定度，也可能不影响（例如研磨法制备样品）。

•当稳定性没有发生变化或变化较小时，影响质量标准的主要因素只有检验不确定度和产品均一性。

3.4 制订内控标准的原则

•非CQA项可以不需要制定，使用国家标准即可。

•对于稳定性较差的项目，应综合考虑稳定性（其中已经包括了检验不确定度）和产品均一性的影响。

•对于稳定性较好的项目，可以综合考虑检验不确定度和产品均一性的影响。3.5 含量内控标准的建立

3.5.1 三种计算方法

•标准偏差法：2RSD（目的是为了折算到100%）

•相对偏差法：(最大值-最小值)/平均值

•95%置信限法：

3.5.2 检验不确定度

同一批产品不同检验员测定的结果

3.5.3 产品均一性

不同批次产品间片重的差别[20片平均片重(mg)]

3.5.4 稳定性

不同批次产品稳定性测定的结果

不同批次产品稳定性测定的结果(修正片重）

3.5.5 含量内控标准下限

•存在稳定性下降趋势的产品

内控下限=标准下限+折片重稳定性下降值+均一性例：以95%置信限计算上述最差结果

内控下限=90.0%+3.8%+1.9%=95.7%

•不存在稳定性下降趋势的产品

内控下限=标准下限+不确定度+均一性