糖皮质激素使用

1
9
2
10
8
AB
3
5
7
o4
6
GCS构效关系
GCS的C17有羟基、C11
上有酮基或羟基
21CH2OH
C11是酮基的为前体药
18 20C O
O&ROH 12
OH
19
11 C 13 14
17
D
16 15
1 2
10 9 8
AB
3
5
7
o4
6
糖皮质激素类药物
O
11
CH2OH
CO OH
17
OH
11
CH2OH
CO OH
CH2OH CO
OH 16 OH
OH
9
CH2OH CO
OH 16 CH3
F
o
F
o
曲安西龙 (triamcinolone)
地塞米松 (dexamethasone)
糖皮质激素生理效应——对代谢的作用
糖代谢
促进糖异生 减少葡萄糖分解 组织利用葡萄糖减少
血糖增高
皮肤变薄
蛋白质代谢 分解增加 抑制合成 淋巴、肌肉萎缩
了解其节律性对制订GCS的给药方案有指导意义
GCS
临床上使用频率最高的药物之一：抗生素、激
素和维生素。
具有广泛而强烈的生理和药理作用：
功过参半：
功：挽救了无数病人的生命 过：各种副作用造成不少问题
滥用现象十分普遍，合理应用非常必要
分 类
按来源：
天 然：可的松，氢化可的松 人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松
糖皮质激素（GCS）作用机制
影响基因表达 （基因效应）
通过胞内受体介导 影响细胞内大约10～20%基因的表达 方向：上调/下调
糖皮质激素受体（GR）示意图
Tau 1区
DNA结合区
配体结合区
C
N
Zn Zn
Zn2+
Zn2+
HSP90等结合区
锌指
S
S
CBG
R
HSP70
HSP90 IPIP
17
o
可的松 (cortisone)
o
氢化可的松 (hydrocortisone)
糖皮质激素类药物
CH2OH
O
CO OH
1 2
o
泼尼松 (prednisone)
CH2OH
CO
OH
OH
1 2
o
泼尼松龙 (prednisolone)
C1-2为双键，抗炎及糖代作用增强
C9引入F、 C6引入-CH3、C16引入CH3或－OH，使抗炎更强，水盐
+－
皮质激素
下丘脑与垂体
下丘脑 室旁核
垂体柄 神经纤维 神经垂体
静脉窦
视上核神经 内分泌细胞
垂体门脉
腺垂体 腺细胞
GCS分泌的昼夜节律性(生理情况) 呈脉冲式分泌，有昼夜节律性 清晨8时左右450nmol/L—分泌高峰（反馈抑制） 下午4时110nmol/L 午夜0时前后为低谷 (反馈性促进下丘脑-垂体激素分泌，继而引起GCS 新的分泌高峰）
代谢更弱
21CH2OH
18 20C O
R
12
19
11 C 13
9
14
17
D
16 15
CH3&OH
1 2
A
10
9
BF
8
3
5
7
o4
6
CH3
糖皮质激素类药物
O
11
CH2OH
CO OH
17
o
可的松 (cortisone)
O
1 2
o
CH2OH CO
OH
泼尼松 (prednisone)
糖皮质激素类药物
OH
9
肾上腺皮质激素类药物
ADRENOCORTICOSTEROIDS
肾上腺皮质激素分类
肾上腺皮质激素主要包括 盐皮质激素 糖皮质激素 性激素 它们分别在球状带、束状带及网状带中合成。
被膜 皮质
髓质
肾上腺 被膜 球状带 束状带
网状带
皮质
髓 质
被膜
肾
球状带
上
腺
束状带 皮质
实
质 示
网状带
意
图
髓质
糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS)
曲安西龙，倍他米松，氟轻松，等
按作用时间长短：
短 效：可的松，氢化可的松 中 效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙 长 效：地塞米松，倍他米松
GCS基本结构
C3的酮基、C20的羰
21CH2OH
基、C 4－5的双键是 保持生理功能所必
须
18 20C O
R
12
19
11 C 13 14
17
D
16 15
造成负氮平衡
生长减慢
糖皮质激素生理效应——对代谢的作用
脂肪代谢
促进脂肪分解 四肢分解重新 分布于躯干
游离脂肪酸增多 血胆固醇增高 向心性肥胖
水盐代谢
弱盐皮质激素作用 抗VitD的作用，减 少钙的吸收
潴钠排钾 排 钙磷 骨质脱钙
糖皮质激素生理效应——对其他功能系统的作用
血液造血系统
骨髓造血机能增强 边缘 粒细胞进入血液循环 淋 巴细胞蛋白质合成减少
糖皮质激素（GCS）作用机制
基因效应：
GCS+GR(胞质中) →复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应
核移位（nuclear translocation）
GR与GCS结合→GR构型改变→GR活化后 →穿过核膜进入胞核
糖皮质激素（GCS）的允许作用
允许作用（permissive action）
GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他 激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。 如GCS可增强儿茶酚胺、ATⅡ的血管收缩作 用和胰高血糖素的血糖升高作用。 GCS增加肾上腺素受体的表达wenku.baidu.com
红细胞 粒细胞 血小板增多 淋 巴细胞减少
中枢神经系统
兴奋性提高
消化系统
胃酸 胃蛋白酶分泌增加
糖皮质激素（GCS）
GCS作用广泛而复杂，且随剂量不同而异 生理情况下所分泌的GCS主要影响物质代 谢的过程 超生理剂量的GCS则有抗炎、免疫抑制、 抗休克、抗毒、血液系统作用等药理作用 简称“四抗一血”
GCS药理作用——抗炎作用
抗炎作用： 非特异性，强，各种原因所致炎症反应均有效。
1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。 2) 后期：抑制毛细血管和成纤维C增生，延缓肉芽 组织的形成，减轻后遗症。
抑制炎症反应的同时，也降低机体防御功能。
GCS药理作用——抗炎作用
S
S
R
（不稳定）
IIPP
IPIP S S 激素-受体 R* R* 二聚体（激活）
生物效应
S
功能蛋白
S R* S R*
DNA
GRE
mRNA 编辑 细胞浆
premRNA
细胞核
转录复合体 （RNA聚合酶等）
糖皮质激素（GCS）基本作用模式
CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体； R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素
糖皮质激素是体内重要的内分泌激素，具有 广泛的生理作用：
① 调节机体的主要物质代谢 ② 调控机体器官的发育和功能 ③ 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡
体内GCS的合成和分泌受HPA轴的调节
下丘脑--腺垂体--肾上腺皮质轴(HPA轴)
下丘脑 腺垂体 肾上腺皮质
促皮质素释放激素 CRH
－+
促皮质素 － ACTH