天然他汀血脂康
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1995 血脂康在中国上市 1996 国家“九•五”科技攻关课题、中国冠心病二级预防研究（CCSPS）启动 2001 年获得国家发明专利证书； 2004 CCSPS研究结束,通过卫生部验收。有效病例4870例，是中国唯一多中心， 大样本，随机，双盲的冠心病二级预防的研究。 2005 血脂康作为台湾地区第一个处方中药注册成功，并进入健保报销目录； 2005 血脂康作为新中药在新加坡按处方药注册成功； 2006 CCSPS结果发表于《中华心血管病杂志》 2007 得到《中国成人血脂异常防治指南》推荐 2008 CCSPS结果发表于《美国心脏病学杂志》（AJC） 2010 正式启动美国FDA二期临床研究工作 2011 得到《欧洲血脂异常管理指南2011》推荐 2012 血脂康国际多中心二期临床试验正式结题，结果发布
洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试
Acetate buffer
A
110 100 20 Acetate buffer pH 5; 100 rpm
0.2% SLS
B
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 Time (min)
20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder 0.2%SLS acetate buffer pH 5; 100 rpm
Great from Innovation
创新成就卓越
2015年7月
绿叶制药集团 Luye Pharma Group Ltd.
愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业 Our Vision: To be the most respectful leading global pharmaceutical enterprise
NH
H3 C
O
S
O
氟伐他汀
西立伐他汀
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
Biotransformation pathway of lovastatin
Hydrolysis
Lovastatin
Lovastatin acid (Active metabolite)
Arch Biochem Biophys. 1991; 290: 355-61. Drug Metab Dispos. 1990; 18: 203-11.
2% SLS
C
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0 10 20 30 40 50 60 Time (min) 2%SLS acetate buffer pH 5; 100 rpm
% Drug release
15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 60 Time (min)
2013–至今 2014–至今
2013 山东绿叶泮托拉唑肠 溶片通过欧盟GMP认证 多个微球产品在美临床 研究取得阶段性进展
绿叶制药成立
1995 七叶皂苷产品上市
血脂康产品上市
1998 成立知识产权部 成立国际合作部 1999 按GMP标准设计的 新厂建成投产 成立研究开发中心
他汀的发现,红曲的新篇章
在20世纪初，日本从中国带回许 多发酵物和微生物进行研究，红曲就是 其中一种。 1979年，日本生物化学家远藤章 首次从红曲霉菌中分离出monacolin K。
8
血脂康的发展历程
90年代初北京大学的科研人员培育出一 种能稳定产生他汀类物质的红曲，命名为特 • • 制红曲，这就是血脂康主要成分
1: 237 nm, 4 nm test 20110630Lov 011
Retention Time
100
第21天
10.366 8.781 19.753 13.088
特制红曲洛伐他汀
150 100
50 150
50
源自文库
12.982
1: 237 nm, 4 nm test 20110623Lov 022
150
150
1: 237 nm, 4 nm test 20110624Lov 012
12
Minutes
Retention Time
100
第17天
10.379 19.738 8.778 13.090
特制红曲洛伐他汀
150
100
50
50
200
1: 237 nm, 4 nm test 20110622Lov 012-Rep1
2008 成为国家重大新药创 制专项的首批课题承 担者
2014 绿叶制药在香港主
一类新药艾格列汀进 入临床 与韩美制药合作开发抗 肿瘤新药 “长效和靶向制剂国家 重点实验室”通过验收 血脂康美国FDA二
2004
血脂康CCSPS（ 中国冠心病二级 预防研究）研究 发表
2009
20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder
1994
2000–2006
2000 公司被认定为国家 重点高新技术企业、 “博士后科研工作站 ” 2002 与烟台大学合作成 立药学院 2003 绿汀诺上市
2007–2010
2007 收购南京康海、思科 收购北大维信43.0%的 股份
2011–2012
2011 • 四川宝光药业加盟 • 集团营运中心成立， 转型营销模式，提升 专业化推广能力 • 集团研发的第一个微 球制剂正式向FDA提交 IND申请 2012 • 确立绿叶新时期核心 价值观和经营理念 • 启动管理变革和创新 ，提升公司运营效率 • 与韩国东亚合作开发 糖尿病新药
Retention Time
13.061
特制红曲洛伐他汀
10.351
200
0 0 2 4 6 8 10
0 14 16 18 20 22 24
12
Minutes
100
第7天
14.159 19.700
12
Minutes
100
8.779
0 0 2 4 6 8 10 14 16 18 20 22 24
0
150
-5.64
-60.1
每日两次 每日两次 每天两次 每次1粒（600mg/ 每次2粒（300mg/ 每次2粒（600mg/ 粒） 粒） 粒）
The data are the mean ± SEM for the content per capsule for six separate preparations
板上市
新加坡交易所主 板上市
2006 收购希美纳及其市 场 销售网络
增持北大维信股 权至69.6%
山东绿叶通过澳大 利亚TGA GMP认证
• 血脂康完成美国
FDA二期临床研 究
期临床研究结果发表
2010 确立新时期公司发展 战略 “长效和靶向制剂国 家重点实验室”获批 建设
4 8 Treatment duration (week)
Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86
降脂与常规剂量中效他汀疗效相近
药物 阿托伐他汀 剂量（mg/d） 10+ LDL-C降低（%） 39
洛伐他汀
普伐他汀 辛伐他汀
40
40 20-40
31
34 35-41
氟伐他汀
35 30
Control LDL-C (mmol/l) TC (mmol/l) TG (mmol/l)
% decrease
25 20 15 10 5 0
two capsule (300 mg) twice daily for 4-8 weeks reduced LDL, TC and, TG by 30%, 20%, and 15%, respectively.
LipoCol Forte 实测洛伐他汀含量 (mg/粒) 5.35 ± 0.19 血脂康 Cholestin 0.96 ± 0.05
2.36 ± 0.21
标注洛伐他汀含量 (mg/粒)
血脂康 300mg = 1200 mg/ 5.7 2, bid 2.5 2.4 日
含洛伐他汀 10 mg/日
% 误差 -6.14 常规剂量
瑞舒伐他汀
40-80
5-10
25-35
39-45
他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效在原基础上仅增4-6%
1200mg/d血脂康 降脂幅度与 40mg 洛伐他汀相当
source: Am J Cardiol 1998;81:582–587. Am J Cardiol. 2003; 92:152-160.
血脂康中洛伐他汀的药效 明显强于 洛伐他汀单体 !
天然他汀的临床药学研究
洛伐他汀
辛伐他汀
合成他汀类的化学结构
合成他汀
O H O
他汀类药物作用基团
O H O O
H O
OH
OH F N
OH
OH
CH 3
HO
O
OH
OH
OH
OH F
F N
CH 3 CH 3 N CH 3 CH 3
F
CH 3
CH 3 CH 3 O
CH 3 O N
CH3 CH3
N
N CH3
dehydromonacolin K
methylated monacolin K
lovastatin acid
lovastatin
洛伐他汀
HO O H H
O
新化合物
(莫纳克林类化合物)
O O H
COOH H
H
decalin acid analogue
monacolin L
dehydromonacolin L
从药学 角度解析血脂康疗效优势来源
影响疗效的药学 相关因素
生物利用度
剂型因素 代谢因素
辅药成分
口服药物的吸收：溶出、转运、首过代谢
F= Fgl Fgw Fh
生物药剂学分类系统 (BCS)
洛伐他汀属BCS 2类药物 溶解度低(1.3ug/ml), BA < 5%, 吸收主要限制因素：水溶性
Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86
洛伐他汀标准品VS特制红曲中洛伐他汀的生成过程
1: 237 nm, 4 nm test 20110629Lov 001-Rep2
洛伐他汀的标准品
50
50
Retention Time
25
25
13.157
0 0 2 4 6 8 10
0 14 16 18 20 22 24
% Drug release
% Drug release
20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder
战略目标：到2020年成为全球100强的国际性专业制药公司 Strategic Objective: To join the ranks of the top 100 global pharmaceutical companies by 2020
绿叶20年发展回眸 Key Milestones
1994–1999
特制红曲洛伐他汀
100
Retention Time
100
0 0 2 4 6 8 10
0 14 16 18 20 22 24
12
Minutes
0 0 2 4 6 8 10 12
Minutes
19.573
8.727
50
10.290
第13天
14 16 18 20 22 24
50
0
血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀10mg
血脂康主要成分 特制红曲
——
曲霉科真菌紫色红曲菌 Monascus Purpureus Went
特制红曲
从配料到发酵的温度、湿度和 生产均在现代化的生产车间中严 格控制，其质量得到严格保证。
大米
血脂康天然他汀为复合成分，兼有 洛伐他汀和新化合物
O O O O
O O H HO COOMe OH
HO O O H HO COOH OH O O H O H O
• • • •
1995 血脂康在中国上市 1996 国家“九•五”科技攻关课题、中国冠心病二级预防研究（CCSPS）启动 2001 年获得国家发明专利证书； 2004 CCSPS研究结束,通过卫生部验收。有效病例4870例，是中国唯一多中心， 大样本，随机，双盲的冠心病二级预防的研究。 2005 血脂康作为台湾地区第一个处方中药注册成功，并进入健保报销目录； 2005 血脂康作为新中药在新加坡按处方药注册成功； 2006 CCSPS结果发表于《中华心血管病杂志》 2007 得到《中国成人血脂异常防治指南》推荐 2008 CCSPS结果发表于《美国心脏病学杂志》（AJC） 2010 正式启动美国FDA二期临床研究工作 2011 得到《欧洲血脂异常管理指南2011》推荐 2012 血脂康国际多中心二期临床试验正式结题，结果发布
洛伐他汀在不同溶媒中的溶出度测试
Acetate buffer
A
110 100 20 Acetate buffer pH 5; 100 rpm
0.2% SLS
B
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 Time (min)
20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder 0.2%SLS acetate buffer pH 5; 100 rpm
Great from Innovation
创新成就卓越
2015年7月
绿叶制药集团 Luye Pharma Group Ltd.
愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业 Our Vision: To be the most respectful leading global pharmaceutical enterprise
NH
H3 C
O
S
O
氟伐他汀
西立伐他汀
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
Biotransformation pathway of lovastatin
Hydrolysis
Lovastatin
Lovastatin acid (Active metabolite)
Arch Biochem Biophys. 1991; 290: 355-61. Drug Metab Dispos. 1990; 18: 203-11.
2% SLS
C
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
0 10 20 30 40 50 60 Time (min) 2%SLS acetate buffer pH 5; 100 rpm
% Drug release
15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 60 Time (min)
2013–至今 2014–至今
2013 山东绿叶泮托拉唑肠 溶片通过欧盟GMP认证 多个微球产品在美临床 研究取得阶段性进展
绿叶制药成立
1995 七叶皂苷产品上市
血脂康产品上市
1998 成立知识产权部 成立国际合作部 1999 按GMP标准设计的 新厂建成投产 成立研究开发中心
他汀的发现,红曲的新篇章
在20世纪初，日本从中国带回许 多发酵物和微生物进行研究，红曲就是 其中一种。 1979年，日本生物化学家远藤章 首次从红曲霉菌中分离出monacolin K。
8
血脂康的发展历程
90年代初北京大学的科研人员培育出一 种能稳定产生他汀类物质的红曲，命名为特 • • 制红曲，这就是血脂康主要成分
1: 237 nm, 4 nm test 20110630Lov 011
Retention Time
100
第21天
10.366 8.781 19.753 13.088
特制红曲洛伐他汀
150 100
50 150
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源自文库
12.982
1: 237 nm, 4 nm test 20110623Lov 022
150
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1: 237 nm, 4 nm test 20110624Lov 012
12
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Retention Time
100
第17天
10.379 19.738 8.778 13.090
特制红曲洛伐他汀
150
100
50
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1: 237 nm, 4 nm test 20110622Lov 012-Rep1
2008 成为国家重大新药创 制专项的首批课题承 担者
2014 绿叶制药在香港主
一类新药艾格列汀进 入临床 与韩美制药合作开发抗 肿瘤新药 “长效和靶向制剂国家 重点实验室”通过验收 血脂康美国FDA二
2004
血脂康CCSPS（ 中国冠心病二级 预防研究）研究 发表
2009
20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder
1994
2000–2006
2000 公司被认定为国家 重点高新技术企业、 “博士后科研工作站 ” 2002 与烟台大学合作成 立药学院 2003 绿汀诺上市
2007–2010
2007 收购南京康海、思科 收购北大维信43.0%的 股份
2011–2012
2011 • 四川宝光药业加盟 • 集团营运中心成立， 转型营销模式，提升 专业化推广能力 • 集团研发的第一个微 球制剂正式向FDA提交 IND申请 2012 • 确立绿叶新时期核心 价值观和经营理念 • 启动管理变革和创新 ，提升公司运营效率 • 与韩国东亚合作开发 糖尿病新药
Retention Time
13.061
特制红曲洛伐他汀
10.351
200
0 0 2 4 6 8 10
0 14 16 18 20 22 24
12
Minutes
100
第7天
14.159 19.700
12
Minutes
100
8.779
0 0 2 4 6 8 10 14 16 18 20 22 24
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150
-5.64
-60.1
每日两次 每日两次 每天两次 每次1粒（600mg/ 每次2粒（300mg/ 每次2粒（600mg/ 粒） 粒） 粒）
The data are the mean ± SEM for the content per capsule for six separate preparations
板上市
新加坡交易所主 板上市
2006 收购希美纳及其市 场 销售网络
增持北大维信股 权至69.6%
山东绿叶通过澳大 利亚TGA GMP认证
• 血脂康完成美国
FDA二期临床研 究
期临床研究结果发表
2010 确立新时期公司发展 战略 “长效和靶向制剂国 家重点实验室”获批 建设
4 8 Treatment duration (week)
Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86
降脂与常规剂量中效他汀疗效相近
药物 阿托伐他汀 剂量（mg/d） 10+ LDL-C降低（%） 39
洛伐他汀
普伐他汀 辛伐他汀
40
40 20-40
31
34 35-41
氟伐他汀
35 30
Control LDL-C (mmol/l) TC (mmol/l) TG (mmol/l)
% decrease
25 20 15 10 5 0
two capsule (300 mg) twice daily for 4-8 weeks reduced LDL, TC and, TG by 30%, 20%, and 15%, respectively.
LipoCol Forte 实测洛伐他汀含量 (mg/粒) 5.35 ± 0.19 血脂康 Cholestin 0.96 ± 0.05
2.36 ± 0.21
标注洛伐他汀含量 (mg/粒)
血脂康 300mg = 1200 mg/ 5.7 2, bid 2.5 2.4 日
含洛伐他汀 10 mg/日
% 误差 -6.14 常规剂量
瑞舒伐他汀
40-80
5-10
25-35
39-45
他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效在原基础上仅增4-6%
1200mg/d血脂康 降脂幅度与 40mg 洛伐他汀相当
source: Am J Cardiol 1998;81:582–587. Am J Cardiol. 2003; 92:152-160.
血脂康中洛伐他汀的药效 明显强于 洛伐他汀单体 !
天然他汀的临床药学研究
洛伐他汀
辛伐他汀
合成他汀类的化学结构
合成他汀
O H O
他汀类药物作用基团
O H O O
H O
OH
OH F N
OH
OH
CH 3
HO
O
OH
OH
OH
OH F
F N
CH 3 CH 3 N CH 3 CH 3
F
CH 3
CH 3 CH 3 O
CH 3 O N
CH3 CH3
N
N CH3
dehydromonacolin K
methylated monacolin K
lovastatin acid
lovastatin
洛伐他汀
HO O H H
O
新化合物
(莫纳克林类化合物)
O O H
COOH H
H
decalin acid analogue
monacolin L
dehydromonacolin L
从药学 角度解析血脂康疗效优势来源
影响疗效的药学 相关因素
生物利用度
剂型因素 代谢因素
辅药成分
口服药物的吸收：溶出、转运、首过代谢
F= Fgl Fgw Fh
生物药剂学分类系统 (BCS)
洛伐他汀属BCS 2类药物 溶解度低(1.3ug/ml), BA < 5%, 吸收主要限制因素：水溶性
Eur J Endocrinol 2005; 153:679-86
洛伐他汀标准品VS特制红曲中洛伐他汀的生成过程
1: 237 nm, 4 nm test 20110629Lov 001-Rep2
洛伐他汀的标准品
50
50
Retention Time
25
25
13.157
0 0 2 4 6 8 10
0 14 16 18 20 22 24
% Drug release
% Drug release
20 mg Lovastatin standard powder One 20 mg Lovastatin tablet One 600 mg Cholestin capsule One 300 mg Xuezhikang capsule One 600 mg LipoCol Forte capsule Four 600 mg LipoCol Forte capsules 2400 mg LipoCol Forte powder
战略目标：到2020年成为全球100强的国际性专业制药公司 Strategic Objective: To join the ranks of the top 100 global pharmaceutical companies by 2020
绿叶20年发展回眸 Key Milestones
1994–1999
特制红曲洛伐他汀
100
Retention Time
100
0 0 2 4 6 8 10
0 14 16 18 20 22 24
12
Minutes
0 0 2 4 6 8 10 12
Minutes
19.573
8.727
50
10.290
第13天
14 16 18 20 22 24
50
0
血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀10mg
血脂康主要成分 特制红曲
——
曲霉科真菌紫色红曲菌 Monascus Purpureus Went
特制红曲
从配料到发酵的温度、湿度和 生产均在现代化的生产车间中严 格控制，其质量得到严格保证。
大米
血脂康天然他汀为复合成分，兼有 洛伐他汀和新化合物
O O O O
O O H HO COOMe OH
HO O O H HO COOH OH O O H O H O