药物的化学结构与药效的关系分析

3．生物电子等排原理 利用药物基本结构的可变部分，以生物电
子等排体的相互替换，对药物进行结构的 改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒 副作用的理论称为药物的生物电子等排原 理。
二、前药原理
1．药物结构修饰
保持药物的基本结构，仅对结构中的官能团作一些 修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。
一价 等排体
-F,-Cl,-Br,-I, -OH,-NH2, -SH,-CH3
二价 等排体
-O-,-S-,NH-CH2-
三价 等排体
-CH=,-N= -P=
四价 等排体
=C=， =N+=， =P+=
环内 相当体
-O-,-S-, NH-CH2-CH=CH-
意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。
常见的结构特异性药物
O Ar C X (CH2)n N
局麻药
HN
SO2NH
磺胺药
OH
Ar (OCH2)n CH CH2NH
O HN NH
O 苯妥英
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⑥消除药物的苦味
不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫 味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味，经 成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不 再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修饰为碳 酸乙酯奎宁，则苦味消除。
NHCOCHCl2
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水解
NHCOCHCl2
O2N
CHCHCH2OCOC15H31
第三章 药物的化学结构与 药效的关系
第一节 药物化学结构的改造
一、生物电子等排原理
1．电子等排体 在药物结构改造和构效关系的研究中，把
具有相同外层电子的原子和原子团称为电 子等排体。
2．生物电子等排体
⑴定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生
物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ⑵类型： ①经典生物电子等排体
举例：如苯妥英
乙琥胺
C NH CO
C NH
O
CH3
C CH2
C2H5
CO
C NH
O
举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代， 替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和 抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方 面有差别。
O
H2N
C O CH2CH2N(C2H5)2 H2N
O C NHCH2CH2N(C2H5)2
O
H2N
C O CH2CH2N(C2H5)2 H2N
O C NHCH2CH2N(C2H5)2
②非经典生物电子等排体
a．常见可相互替代的非经典生物电子等排体， 如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、— CH2—
b．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性 相似基团的替换、范德华半径相似原子的 替换、开链成环和分子相近似等进行电子 等排体的相互替换。
O2N
CHCHCH2OH
OH
OH
氯霉素
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第二节 药物的理化性质与药效的关系
根据药物作用方式的不同，药物可分为结 构非特异性药物和结构特异性药物。
结构非特异性药物的药理作用与化学结构 关系较少，主要受理化性质的影响；而结 构特异性药物的药理作用与化学结构相互 关联，并与特定受体的相互作用有关。
第二节
①改善药物在体内的吸收
药物的吸收与脂水分配 系数有关。如林可霉素 的脂溶性差，脂水分配 系数小，吸收不好。丁 酰基林可霉素的脂水分 配系数增大，吸收也改 善，而且在体内的酶催 化水解快，能达到药物 修饰的效果。
林可霉素 返回
②延长药物的作用时间
药物的转运和代谢快，作用时间较 短。为了维持有效血浓度，必须反 复给药，给治疗带来诸多不便。如 修饰结构，可使作用时间延长。如 红霉素碱作用时间短，6小时给药 一次，修饰为乳糖酸红霉素盐，则 作用时间延长，8～12小时给药一 次。作用时间短的药物，制成大分 子盐，一般可使作用时间延长，而 且对淋巴系统有高的亲和力，浓度 高，对治疗有利。链霉素、新霉素、 紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸 化多聚糖醛酸盐等均有此效果。
维生素C 返回
⑤改善药物的溶解性
多种酸性或碱性有机药物在水中溶解度 较低，溶解速度也较慢。将其制成适当 的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速 度也相应提高，更能适应制剂要求。如 苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般 是口服给药。癫痫发作时，需注射给药， 但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易溶于水， 又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液 混浊，而不适用于注射。将其分子引入 N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羟基甲苯妥 英酯，其二钠盐的水溶性比苯妥英高 4500倍，能满足注射要求。
O
HO OH
O
OH
HO O
N O
O
O
O
O
OH
红霉素
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③提高药物的组织选择性
如癌细胞组织的特点是碱性 磷酸酯酶、酰胺酶含量或活 性高，pH值低。利用这些 特点，设计了抗癌药的酯类 和酰胺类前药。又如己烯雌 酚二磷酸酯是治疗前列腺癌 HO 的效药物，服用后，到达癌 细胞组织时，受酶分解为己 烯雌酚，使癌细胞组织中的 浓度高于正常细胞组织，有 利于治疗，较少影响正常细 胞。
-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3 CH=,-N=，-P=
举例：如苯妥英
乙琥胺
C NH CO
C NH
O
CH3
C CH2
C2H5
CO
C NH
O
举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代， 替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和 抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方 面有差别。
OH
己烯雌酚 返回
④提高药物的稳定性
有的药物还原性较强，贮存过程中 不稳定，易氧化分解失效。维生素C 具烯二醇结构，还原性强，在存放 过程中，极易受空气氧化失效。经 修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维 生素C相等，稳定性提高，其水溶液 也相当稳定。 一些药物不经口服途 径给药，疗效显著，但口服给药时， 则效果不好。原因之一是这些药物 对胃酸不稳定，被其分解失效。如 羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯 则对胃酸稳定，可供口服，吸收性 也改善。
2．前药
结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药 后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转 化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生 物称为前药。
3．前药原理
采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的 理论称为前药原理。
4．前药原理的意义
①改善药物在体内的吸收 ②延长药物的作用时间 ③提高药物的组织选择性 ④提高药物的稳定性 ⑤改善药物的溶解性 ⑥消除药物的苦味