他汀类药物介绍

表1 已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览 参数 Tmax(h) Cmax(ng/ml) 生物利用度(％) 亲脂性 血浆蛋白结合率(％) 代谢途径 代谢产物活性 转运蛋白底物 t1/2(h) 尿液排泄比例(％) 粪便排泄比例(％) 洛伐他汀 2～4 10～20 5 是 ＞95 CYP3A4 有 是 2.9 10 83 普伐他汀 0.9～1.6 45～55 18 否 43～55 硫酸酯化 无 未知 1.3～2.8 20 71 辛伐他汀 1.3～2.4 10～34 5 是 94～98 CYP3A4 有(次要) 是 2～3 13 58 氟伐他汀 0.5～1 448 19～29 是 ＞99 CYP2C9 无 否 0.5～2.3 6 90 阿托伐他汀 2～3 27～66 12 是 80～90 CYP3A4 有 是 15～30 2 70 罗苏伐他汀 3 37 20 否 88 CYP2C9,CYP2C19 有 是 20.8 10 90

2．他汀类药物的非调脂作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善内皮细胞功能作用 （4）抗炎症作用 （5）抗骨质疏松作用 （6）抗肿瘤作用 （7）预防痴呆
二、他汀类药物的不良反应


1．一般不良反应 消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或 AST升高。 神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神 经病变等。 2．肌肉毒性 临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。 他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严 重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的 联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的 发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。 临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。

2．代谢方式及药物相互作用 （1）代谢方式 多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450同功酶（CYP）进行代谢。洛伐他汀、 辛伐他汀和阿托伐他汀是通过CYP3A4系统 进行代谢，氟伐他汀主要通过CYP2C9系统 进行代谢，普伐他汀不经过CYP进行代谢， 而是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。
（2）药物相互作用 他汀类药物代谢主要由CYP酶系统催化， 因此可能影响到CYP酶活性的药物，包括酶 的共同底物、诱导剂和抑制剂，均会和他汀 类药物在代谢过程中发生相互作用。

（2）疗效比较 在调脂方面，以阿托伐他汀较为突出，其 不仅能明显降低TC及LDL-C，降低TG及升高 HDL-C作用也优于其他他汀类。 在非调脂方面，以普伐他汀较为突出，在 改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制 炎症和促进胶原组织生成比其他他汀类明显。
表4 他汀类药物调脂疗效比较(单位:mg)

一、他汀物的调脂作用 （1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部 分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成 的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑 制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的 作用。 （2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP） ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC下降 30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降 5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
五、结语

综上所述，他汀类药物凭借其突出的降血脂作用， 可靠的心血管危险防治效果和良好的安全性，被广 泛用于血脂异常的及其它各类心血管高危人群。但 是随着人群的扩展，发生药物相互作用及相应不良 反应的可能性也会随之增加。因此，在临床应用中， 需要在充分了解各种他汀类药物的药代动力学特征 的基础上，针对用药人群的具体情况，分析可能发 生的不良反应，选择合适的药物品种，并实施必要 的检验和监控，以达到安全有效的治疗效果。
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2．糖尿病患者 氟伐他汀和格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发 生相互作用，因为他们三者的代谢均与CYP2C9密切相关。 噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂大多为CYP3A4的 活性诱导剂，和他汀类药物合用会降低他汀类药物的疗效。 抗凝药物氯比格雷和阿托伐他汀合用会影响阿托伐他汀 的疗效。抗凝药物华发林和2001年以前上市的所有他汀类药 物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托 伐他汀）合用时，都有横纹肌溶解的病例报道。
3．器官移植患者
洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因为 能和环孢素竞争CYP3A4酶系统，而会引起 横纹肌溶解。 普伐他汀和环孢素因为P-糖蛋白的转运竞 争机制而发生相互作用。 氟伐他汀由于代谢途径的特殊性而较为安 全。
4．艾滋病患者
他汀类药物和蛋白酶抑制剂（PI）合用的 安全性：目前的治疗指南认为洛伐他汀和辛 伐他汀不宜与PI同时使用，阿托伐他汀可以 与利托那韦和沙奎那韦联用，但需对CK水平 等指标严格监控。氟伐他汀不经CYP3A4酶 系统代谢，因此和某些PI联用不良反应风险 相对较小。
（2）剂量和用法
现有他汀类药物只能口服，每日服1～2 次，如服用1次，最好在晚间睡前服用，因为 体内胆固醇的合成高峰在夜间。
表2 临床常用的他汀类药物剂量 药物 洛伐他汀 最大剂量 80mg,qd 开始剂量 20mg,qd 普伐他汀 最大剂量 40mg,qd 开始剂量 20mg,qd 辛伐他汀 最大剂量 80mg,qd 开始剂量 20mg,qd 氟伐他汀 最大剂量 40mg,qd 开始剂量 10mg,qd 阿托伐他汀 最大剂量 80mg,qd 50～60 30～35 35～40 45～50 20～25 30～35 35～40 35～40 25～30 FDA推荐的用量 开始剂量 20mg,qd LDL-C通常降低的数值(％) 25～30
3．毒副作用、疗效及安全性的比较 （1）毒副作用 他汀类药物的毒副作用大体相似，主要为抑制肝 功能，0.4%～1.9%患者肝转氨酶可升高至正常3倍 以上，其次是使CK升高，但肌病发生率不高。 从澳大利亚、美国、加拿大对他汀类药物不良反 应的分析，可以看出，西立伐他汀肌病的发生率 （6%～9.4%）最高，其次是辛伐他汀（1.1%～ 3.3%），氟伐他汀较低（＜0.4%）。
上表列出的CYP3A4底物或抑制剂，均可能会上调他汀 类药物的浓度，增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解的危 险性。 CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、苯巴比妥和利福平等， 这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。 影响CYP2C9的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等。 除CYP酶系统之外，还有一类膜转运蛋白——P-糖蛋白 也是影响他汀类药物代谢和生物利用度的重要因素。例如辛 伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，因 为地高辛就是P-糖蛋白的底物。
他汀类药物介绍
他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速 酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑 制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度 脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三 酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇 （HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。 当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
四、他汀类药物在特定心血管疾病高 危人群中的应用安全性

1．高血压患者 他汀类药物和钙离子拮抗剂合用的安全性：地尔 硫卓、维拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀联用会引起 横纹肌溶解。氨氯地平与阿托伐他汀合用有良好的 安全性。这促成FDA2004年2月通过辉瑞公司复方 制剂Caduet（笨磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙）。 他汀类药物和血管紧张素受体阻断剂、ACEI及 利尿剂等其他降压药合用的安全性：经过不同规模 的临床研究，尚未有严重药物相互作用的报道。
阿托伐他汀
辛伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
氟伐他汀
总胆固醇
LDL-C
HDL-C
TG降低
…
10
20
20
40
-22%
-27%
4～5%
10%～15%
10
20
40
40
80
-27%
-34%
4～8%
10%～20%
20
40
80
…
…
-32%
-41%
4～8%
15%～25%
40
80
…
…
…
-37%
-48%
4～8%
20%～30%
80
3．肝毒性
所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率 1%，且呈剂量依赖性。 4．其他不良反应 过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男 性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价

1．药代动力学、剂量和用法 （1）药代动力学 所有的他汀类药物口服均能迅速吸收， 4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不 相同，30%～80%。
表3 可能会增加他汀类药物肌肉不良反应危险性的CYP3A4底物/抑制剂 类别 主要药物
免疫抑制剂
大环内酯类 吡咯类抗真菌药 钙拮抗剂 蛋白酶抑制剂 抗抑郁药 勃起功能障碍治疗药 抗凝抗栓药 H2受体阻断剂
环孢素,他克莫司
阿奇霉素,克拉霉素,红霉素 伊曲康唑,酮康唑 米贝地尔,地尔硫卓,维拉帕米 安普那韦,茚地那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦 奈法唑酮 西地那非 华法林 西咪替丁
…
…
…
…
-42%
-55%
4～8%
25%～35%
（3）安全性比较 普伐他汀经过WOSCOPS、CARE和 LIPID三个大规模临床试验，结果显示普伐他 汀组的肝功能损害及肌病发生率与对照组之 间无明显的差异。辛伐他汀、洛伐他汀经过 较大系列的临床试验验证，也是很安全的。 氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性还有待于长 期的大系列临床试验进行验证。