第九章 靶向制剂

常见前体药物（prodrug）： （1）抗癌药前体药物 一般情况下癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯 酶高，pH低。 已烯雌酚二磷酸酯服用后，易在癌组织部分 酶促降解，使癌部位己烯雌酚浓度高于其 它正常组织，因而在治疗前列腺癌时能降 低毒副作用
（2）脑部靶向前体药物
如氧化—还原脑内释药系统。已成功地用于多巴胺、 雌二醇、青霉素等药物的脑内特异释药。 许多药物由于脂溶性小而难以透过血脑屏障，因 此治疗脑内疾患时疗效较差 一些药物虽然有足够的亲脂性，能够进入脑部， 但同样亦易于进入其它组织器官，产生不必要的 毒副作用，也将大大增加给药剂量。 脑内释放系统是一种以二氢吡啶-吡啶翁盐为载体的 氧化—还原型前体药物，它可以特异地将药物转 动到脑部，并且减少大循环中游离药物，达到靶 向治疗脑疾病作用。
六、靶向制剂的特点 1、药物主要分布于靶区周围，减少用药剂量 2、降低了对人体正常组织的副作用 3、通常加快药效产生时间 4、可利用磁性制剂进行局部造影 5、可用于阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死
第二节 被动靶向制剂
一、概念 被动靶向制剂(passive targeting preparation ) 系利用药物载体，使药物被 生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正 常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被 动靶向制剂的载体。
3．微球 缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解 材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取 大于7~10 μm的微球通常被肺的最小毛细血管床以 机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺 气泡。 4．纳米粒 静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要 分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺 (3%~10%)，少量进入骨髓。 有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于 抗肿瘤药物的应用。
二、应用
靶向制剂适用药物： （1）药剂学方面:稳定性低或溶解度小； （2）生物药剂学方面:吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）； （3）药物动力学方面:半衰期短、分布面广 而缺乏特异性； （4）临床方面：治疗指数(中毒剂量和治疗 剂量之比)低，有解剖屏障或细胞屏障等。
三、靶向制剂的三要素
成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释 药以及无毒可生物降解三个要素， 即靶向制剂 不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶 组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构； 而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间， 以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作 用。
第三节 主动靶向制剂
一、概念 主动靶向制剂(active targeting preparation ) ：用特殊和周密的生物识 别设计，将药物定向地运送到靶区浓集 发挥药效。 包括 1、修饰的药物载体和前体药物 2、药物大分子复合物
二、修饰的药物载体
用修饰的药物载体作“导弹”，将药物浓集于靶区而 发挥疗效的制剂 。 修饰方法有： ①表面修饰； ②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。 常见的类型： 修饰的药物载体: 修饰的脂质体: 长循环脂质体；免疫脂质体；糖基修 饰的脂质体； 修饰的纳米乳；修饰的微球；修饰的纳米球；聚乙二 醇修饰的纳米球；免疫纳米球
二、各类被动靶向制剂（微粒给药体系） 1、乳剂 乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。 静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高 度浓集，实现靶向； 而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性， 但两者程度不同。
2．脂质体
脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取， 在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中 浓集 可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒 性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
第九章 靶向制剂
第一节 概述
一、概念 靶向制剂：又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 基本原理： 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶 向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
（3）结肠靶向前体药物 对口服可的松类激素治疗溃疡性结肠炎有优势 常规口服激素治疗结肠炎往往效果不佳，因药物 将迅速由小肠吸收产生全身作用，而仅有极小部 分药物到达结肠发挥治疗作用， antedrugs的前体药物：可在大循环中迅速降解成 无活性代谢物而降低毒性。 如2D—葡萄糖基吡喃泼尼松口服后，虽然在小肠能 迅速吸收，但吸收入血的前体药物将迅速降解为 无活性代谢物，不表现毒性，而未吸收的残留前 体药物到达结肠产生作用
三、前体药物和药物大分子复合物
1．前体药物（prodrug） 是活性药物衍生而 成的药理惰性物质，能在体内经化学反应 或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥 其治疗作用。 目的：改善母体化合物毒性作用， 改变理化性质(水溶性、油水分配系数 等等)，因而改变药动学特性(吸收、分布、 代谢、排泄)
前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的 基本条件： （1）使前体药物转化的反应物或酶均应仅在 靶部位才存在或表现出活性； （2）前体药物能同药物的受体充分接近； （3）酶须有足够的量，以产生足量的活性药 物； （4）产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。

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四、靶向制剂的分类 1．按分布水平 可分为三级。 一级：到达靶组织或靶器官 二级：到达细胞 三级：到达细胞内的特定部位。 2．按靶向性原动力分 分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向 制剂等。 五、靶向性评价指标 1．相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2．靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3．峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s