药物制剂处方设计--周建平PPT教学课件

2020/12/09
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多晶型药物的理化性质
• 晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化
西米替丁不同晶型理化性质
晶型
熔点，℃ 溶出速率比
晶癖
A
147~152
1
片状
B
152~154
0.68
针状
C
81~83
1.29
棱状
D
146~147
.076
方晶
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• 表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可 压性差异（见下表）
药物制剂处方设计
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一、药物制剂处方设计前工作
1.处方前工作（简称）
1）资料收集（化学、物理和生物学性质等） 2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等） ☆ 意义：
1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据
2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础
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4. 分析方法研究
☆（与稳定性同步，省时）
• 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2 种方法）
• 定量分析：容量、仪器分析（常用） • 有关物质：TLC、HPLC、GC等 • 晶型（X-衍射、热分析、IR等）
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5. 药物理化性质的测定
1）溶解度和pKa（不同溶剂中）
从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药/09
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药物溶液沉淀pH的计算：
如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度 S0=3.07×10-4 mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常 稀释成1%（即4.0×10-2 mol/L）后静脉滴注，输液pH 应保持在多少才能保持输液澄明？
Handerson-Hasselbach公式：
pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物）
pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）
令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0
则： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物）
pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱碱性药物）
假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之
溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物
• 晶型的转变（在一定条件下）
鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质
且在一定条件下：低能态→高能态物质
多晶型药物的转变存在：单变性和互变性
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无味氯霉素多晶型转换示意图
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pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上） 因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，
从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸 收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味） 等应同时考虑
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增加溶解度的方法
• 调节pH （成盐）
• 复合溶剂（潜溶性）
• IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出， 收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息
• Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊， 范围广、信息量大
• 中国生物医学文献光盘数据库
• Rxlist-The internet Drug Index（ hett://，免费网，收录大 量新上市或即将上市的药物、产品）
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2. 主要方法
文献检索：光盘、网络、期刊、专利等
（关键词（Keyword Search）检索） （特征编号（Rxlist-ID）检索）
• 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、 MS、 HPLC- MS等
• 理化性质的测定（主要对全新化合物）
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3. 网络文献和光盘检索
晶型
表面 自由能
亚稳定和
高
不稳定型
稳定型
低
流动性 差 好
变形性 聚结性
好
差
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• 多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外 观、稳定性、有效性等发生改变。如：
a）软膏剂中的结晶的变化和形成
b）混悬剂结晶的长大和转型
c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出
d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、 湿法制粒的溶剂等）
• 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、
0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%
可能出现吸收问题；特性溶出速率
>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分
离子型药物才能吸收）
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• 对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子 与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）
• 助溶（形成络合、复合物）
• 增溶（小分子和聚合物胶束）
• 固体分散物和包合物（环糊精即CD）等
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2）分配系数
☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收）
P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水）
• 最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后 测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）
若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓
• 多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同 （溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列
晶癖（或晶形）：外观形态
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基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形
能态：从低→高； 稳定性：高→低
溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高
制备多晶型的常用方法：
1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）
如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型
2）加热熔融后，控制冷却速度
如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意
3）加入晶种
总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条
件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态 晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此， 只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？
但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，
对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待
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3）熔点和多晶型
• 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型 和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物 质的制备工艺等）
对一般（有机）药物而言：
若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性