微胶囊的制备方法

1.1 引言

微胶囊技术［1］已被广泛应用于医药、农药、香料、食品、染料等行业或领域微胶囊化过程中，囊壁材料是决定微胶囊性能的关键因素。因此，对于微胶囊囊壁材料的选择至关重要。环境响应型微胶囊对外界环境中离子强度、pH、温度、电场等的变化具有化学阀的作用，能根据环境信息变化自动改变自身状态并做出反应。环境响应型微胶囊对环境的应答是通过聚合物分子链或网链的构象变化实现的，因此，可以通过控制外部环境因素使大分子或凝胶网链呈不同构象状态，进一步调控胶囊壁材［２］的孔径大小，有效调节聚合物微胶囊壁材的渗透性来进行客体分子的控制释放，其释放速率可以通过客体分子穿过聚合物微胶囊壁材的扩散速率进行调节。所以这种环境响应型微胶囊在药物包装领域有着广阔的前景［3］。

微胶囊因其具有长效、高效、靶向、低副作用等优良的控制释放性能,在药物控制释放等领域具有广阔的应用前景。随着微胶囊技术的发展和应用，近年来人们提出了环境感应型微胶囊，通过外界环境的刺激实现药物的智能释放，并日益受到重视和关注由于温度变化不仅自然存在的情况很多，而且很容易靠人工实现，所以迄今国外对温度感应型微胶囊的研究较多，但国内研究相对甚少。温度感应型微胶囊的基材主要是聚N-异丙基丙烯酰胺［4］(PNIPAAm)它的水溶液具有温敏性，当温度等于或高于它的最低临界溶解温度(LCST约为32℃)时，它在一个相当宽的浓度范围可以发生相分离；而当温度低于LCST时，沉淀的PNIPAAm 又能迅速溶解［5］。交联的PNIPAAm在32℃左右也有一个较低的临界溶解温度NIPAAm与某些单体或聚合物形成的共聚物以及共聚物的共混物也具有这种特性，这种对环境温度敏感的特性引起了人们很大的兴趣。本文以N-异丙基丙烯酰胺和乙基纤维素［6］的共聚物作为壁材，采用乳液聚合法制备温度感应型微胶囊。

1.2 微胶囊常用的制备方法

1.2.1 界面聚合法

该法制备微胶囊的过程包括：①通过适宜的乳化剂形成油／水乳液或水／油乳液，使被包囊物乳化；②加入反应物以引发聚合，在液滴表面形成聚合物膜；

③微胶囊从油相或水相中分离。在界面反应制备微胶囊时，影响产品性能的重要因素是分散状态。搅拌速度、黏度及乳化剂、稳定剂的种类与用量对微胶囊的粒度分布、囊壁厚度等也有很大影响。作壁材的单体要求均是多官能度的，如多元

胺、多异氰酸酯、多元醇等。反应单体的结构、比例不同，制备的微胶囊性能也不相同。Larionova等将不同量的淀粉酶和牛血清蛋白溶解在缓冲液中，加人Span80、环己烷，搅拌乳化，再加入含有对苯二酰氯的氯仿溶液，搅拌30min，洗涤后得微胶囊。该法的优点是反应物从液相进人聚合反应区比从固相容易，所以界面反应制备微胶囊适宜于包囊液体，制得的微胶囊致密性较好；在聚合过程中，分散相和连续相均为提供活性单体的库源，与原位聚合法相比，该法的反应速率较快；反应条件温和，在室温下即可进行，而且聚合物相对分子质量高；对单体纯度和配比要求不严格，即单体纯度和配比不是影响聚合物相对分子质量的主要因素；无抽提、脱挥工序，缩聚反应可达到不可逆。其缺点是经常会有一部分单体未参加成膜反应而遗留在微胶囊中，故在制备含水微胶囊时，经常混合无毒的乙二醇或甘油，既可起成膜单体的作用，又可作为水的阻滞剂［7］。

1.2.2 原位聚合法

实现原位聚合法的必要条件是单体可溶，聚合物不可溶。与界面聚合法相比，可用于该法的单体很多，如气溶胶、液体、水溶性或油溶性单体或单体的混合物，低相对分子质量的聚合物或预聚物等。因此，各种各样的材料均可用以构成囊壁。Chol等用NaOH调节柠檬酸水溶液的pH为4.0，加入由氧化聚合而得的聚苯胺颗粒，于40～45℃搅拌2h，加入蜜胺甲醛树脂的预聚物，继续加热搅拌，再经后处理得聚苯胺微胶囊。原位聚合法建立在单体或预聚体聚合反应形成不溶性聚合物壁材的基础上，如何将形成的聚合物沉淀包覆在囊心表面上是该法的关键。

1.2.3 锐孔法

此法因聚合物的固化导致微胶囊囊壁的形成，即先将线性聚合物溶解形成溶液，当其固化时，聚合物迅速沉淀析出形成囊壁。因为大多数固化反应即聚合物的沉淀作用，是在瞬间进行并完成的，故有必要使含有芯材的聚合物溶液在加到固化剂中之前，预先成型，锐孔法可满足这种要求。锐孑L法可采用能溶于水或有机溶剂的聚合物作壁材，通常加入固化剂或采用热凝聚，也可利用带有不同电荷的聚合物络合实现固化。近来，多采用无毒且具有生物活性的壳聚糖阳离子与带有负电荷的多酶糖如海藻酸盐、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、透明质酸络合以形成囊壁。Chang等将一种鼠免疫细胞与质量分数1.5％海藻酸盐溶液混合后，用23G的针管挤压到质量分数1.5％CaCI，溶液中形成胶囊，先在质量分数1％CaCI：溶液中固化4rmin，然后转移到光敏性的聚三．赖氨酸溶液中固化9min，洗涤，柠檬酸钠处理后再次洗涤，用400w高压水银灯固化4 min得微胶囊。该过程未使用有机溶剂且所得胶囊的机械强度提高很大，故特别适用于对紫外光敏

感的生物活性体的包裹。

1.2.4 复相乳液法

使被包裹物溶液与聚合物溶液形成乳液，再将这种乳液分散于水或挥发性溶剂中，形成复合乳液。然后通过加热、减压、萃取、冷冻等方法除去溶解聚合物的溶剂，则聚合物沉积于被包裹物表面，形成微胶囊药物载体系统。根据介质的不同，此法又可分为水中干燥法和油中干燥法两种。前者是制备水溶性包裹物的最常见的方法，它比界面聚合法优越之处在于它避免了单体与包裹物的直接接触，不会由于单体残留而引起毒性，也不必担心单体与包裹物发生反应而使包裹物变性，因此对那些容易失去活性和变性的包裹物（如酶制剂、血红蛋白等）尤为合适。水中干燥法的具体实施过程为：先将含有被包覆物的水溶液分散于含有聚合物和表面活性剂的有机溶液中，形成油包水（w/o）型乳液，再将这种乳液分散到含有稳定剂的水中，形成复合乳液[(w/o)/w]。然后通过加热、减压或萃取等方法除去溶解聚合物的有机溶剂，于是在被包裹物颗粒表面形成一层很薄的聚合物膜。［8-9］

1.3 微胶囊释放方式与释放机理

1.3.1 微胶囊释放方式

微胶囊芯材的释放［10-12］按扩散、膜层破裂和囊膜降解3种方式进行。①扩散通过选择合适的壁材、控制制备条件，可使胶囊膜具有渗透作用。芯材随液体(如水、体液等)的渗入而逐渐溶解，并向外扩散，直至囊膜内外的浓度达到平衡。

②膜层破裂外壳因挤压、摩擦而破坏。如口香糖中的甜昧剂和香精。微胶囊的芯材可在水或其他溶剂中因壁材的溶解而释放，这是最简单的释放方法，如喷雾干燥法制造的粉末香精和粉末油脂；一也有因温度的升高致使壁材融化。③囊膜降解囊膜受热、溶剂、酶、微生物等影响而破坏，释放所包裹的物质。有意识地选择壁材和包囊方法，可使芯材在指定的pH值、温度、湿度下释放，如利用高分

子材料的溶解性随体内各部位pH值不同而改变的特点，使壁材在指定部位溶解

而释放出包裹的物质。聚乙烯基吡啶类在酸性条件下溶解，属于胃溶性高分子聚合物，而苯乙烯一马来酸酐在碱性条件下溶解，是肠溶性高分子聚合物，选用不同的壁材可改善包裹物对胃肠道的不良刺激。