脑梗死急性期的抗血小板治疗阶梯工程
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每年因卒中死亡的人数(万) 年龄校正的发病率(/10万人年)
北京 160 140 120 100 80 60 40 20 0 76.1 135 150 上海 长沙
中国
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
印度
俄罗斯
165 77 51
中国3个城市的卒中发病率
3个国家每年卒中死亡人数
阿司匹林75-325 mg 阿司匹林75 mg/d 氯吡格雷300mg 氯吡格雷75mg/d
阿司匹林的安慰剂 氯吡格雷75 mg/d
27
2007年AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南
不推荐急性脑梗死患者单独应用氯吡格雷或氯吡 格雷+阿司匹林(Ⅲ级推荐,C级证据)
糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂 对缺血性心脏病有益
双重抗血小板治疗是否适于脑梗死急性期 因非科学原因停止
CASTIA研究
阿司匹林75-325 mg 氯吡格雷的安慰剂
1
26
阿司匹林75 mg/d 氯吡格雷的安慰剂
30
阿司匹林75 mg/d 氯吡格雷的安慰剂
90天
TIA 或轻度脑梗死 (NIHSS <2) <24 小时
1 30 90天
卒中、心梗 、血管性死 亡或90天核 磁显像有脑 缺血性改变
凝血瀑布激活
- 抗凝
纤维蛋白原
9
动脉血栓和静脉血栓
高流速
低流速
Fibrin
RBCs
Platelets
Fibrin
RBCs
Platelets
白血栓 抗血小板治疗 抗凝治疗
红血栓
10
目
录
血栓性疾病-人类健康的巨大威胁
血栓形成-心脑血管事件共同发病土壤
脑梗死急性期的抗血小板治疗
规范使用阿司匹林
死亡率高达19% 卒中复发率明显增高
20
Βιβλιοθήκη Baidu
19% 12%
20
死 亡 率 10 ( )
0
卒 中 复 发 10 倍 数
0
15倍
9倍
Br J Cardiol. 2002; FEB 9(2):103-105.
%
7天
1月
卒中后时间
与普通人群 相比
与同龄同性 别人群相比
5
时间就是生命!时间就是脑细胞!
• 就诊到体检10分钟 • 就诊到通知神经科医生15分钟 • 就诊到CT检查25分钟
- - - -
- - - -
- - - -
+ + + +
-
-
-
+
34
目
录
血栓性疾病-人类健康的巨大威胁
血栓形成-心脑血管事件共同发病土壤
脑梗死急性期的抗血小板治疗
规范使用阿司匹林
35
ATC荟萃分析结果
75-150mg/d是阿司匹林长期服用最佳剂量
血管事件(%) 阿司匹林剂量 ( mg/d) 500 – 1500 160 – 325 对照 14.5 11.5 17.2 14.8 阿司匹林 危险降低(%) 19 ± 3 26 ± 3
不利于阿司匹林
Stroke. 2000 Jun;31(6):1240-9.
伴/不伴房颤患者事件降低率一致
——IST/CAST荟萃分析
17
房颤
死亡和非致死复发脑梗死/患者数(%)
OR(99%CI)
有
46/2307(2%)
64/2244(2.9%)
无
262/17204(1.5%) 376/17248(2.2%)
33
脑梗死急性期指南对抗血小板治疗的推荐
指南
潘生丁 抵克力得 氯吡格雷 阿司匹林
2002年ASA/AAN脑梗死急性期抗凝和抗 血小板治疗指南 2003年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南 2004年国际卒中临床指南 2005年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南 2007年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南
Stroke. 2006;37:63-68 World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/
4
卒中急性期
% 阿司匹林 对照
脑梗死复发率 非梗死死亡 全因死亡 卒中或死亡
14
尽早使用
获益更多
脑梗死首次发生后6小时内使用阿司匹林获益最多 使事件发生率下降44%
0-6
0
事 -10 件 发 -20 生 率 ( -30 % ) -40
7-12
13-24
25-48
始发症状距治疗时间(小时)
-50
CAST中国急性脑梗死研究 IST国际脑梗死研究
二级预防唯一直接对照研究CAPRIE 缺血性卒中 心肌梗死 外周血管疾病 所有患者
相对风险降低 (%)
-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40
23
有利于阿司匹林
有利于氯吡格雷
n=19185,阿司匹林325mg/天 vs.氯吡格雷 75mg/天,1-3年
CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39.
75mg/d氯吡格雷4-7天 使血小板得到最大抑制
120 100
对照 氯吡格雷30um
25
聚集(%)
80 60 40 20
0
0 0.2 0.6 2 6 20 60 200 600
ADP(um)
Neurological Surgeons Volume 46(6), June 2000, pp 1344-1359
11
什么是脑梗死急性期最有效的治疗?
12
阿司匹林是脑梗死急性期有效治疗手段之一
BMJ2000:320:692-696
阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率 -IST/CAST荟萃分析
获益/1000 7 2P <0.000001
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
13
4 0.05
5 0.05
28
RESTORE
PRISM PRISM+ PARAGON Theroux 总体 0 Circulation1998;98;2829-2835 0.5 有利于治疗 1
8.03
15.9 20.04 16.4 10.33
10.47
18.32 22.33 18.07 15.45 12.10
P<0.001
1.5 有利于对照 2
CAST Collaborative Group. Lancet 1997;349:1641–9.
阿司匹林使急性期各年龄段患者均受益
-IST/CAST荟萃分析
15
致 死 非 致 死 性 脑 梗 死 复 发 率 ( % )
3
2.5 2.2
2
CAST中国急性脑梗死研究:21106例起病48hrs内脑梗死患者,ASA160mg/d vs Plac. ×4Ws IST国际脑梗死研究:19435例起病48hrs内脑梗死患者,ASA300mg/d vs Plac. ×14days
Stroke. 2005;36:880–890.
31
Ⅲ期临床试验因出血增加而提前终止
由于出血风险增加,评价阿昔单抗用于脑梗死急性
期的疗效和安全性的Ⅲ期多中心、随机、双盲、安
慰剂对照研究停止,细节还不清楚
32
2007AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南
除临床试验外,不推荐静脉应用拮抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体的抗血小板药物(Ⅲ级推荐,B级证据)
1
脑梗死急性期的抗血小板治疗
2007 AHA/ASA指南解析
哈尔滨医科大学第二临床医学院 朱雨岚
2
目
录
血栓性疾病-人类健康的巨大威胁 血栓形成-心脑血管事件共同发病土壤 脑梗死急性期的抗血小板治疗 规范使用阿司匹林
3
我国是全球卒中的第一大国
我国每年新发脑卒中200万人 ,卒中死亡人数165万人
9 0.001
事 件 发 生 率
CAST中国急性脑梗死研究:21106例起病48hrs内脑梗死患者,ASA160mg/d vs Plac. ×4Ws IST国际脑梗死研究:19435例起病48hrs内脑梗死患者,ASA300mg/d vs Plac. ×14days
Stroke,2000;31:1240-1249
75 – 150
<75 所有剂量
10.9
17.3 12.9
15.2
19.4 16.0 0
32 ± 6
13 ± 8 23 1.5 ± 2 2.0
不利于阿司匹林
0.5
1.0
有利于阿司匹林
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:7186.
Stroke. 2005;36:880–890.
30
针对脑梗死急性期出血风险有增加趋势
糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的Ⅱ期试验
18 16
P=0.25 16.5
12.2
发 生 率 百 分 比 ( % )
14 12 10 8 6 4 2 0 1
阿昔单抗
P=0.09
3.6
安慰剂
症状性脑出血
无症状性脑出血
卒中发作6小时以内的患者(n=400),阿昔单抗首剂 0.25毫克/公斤,后以0.125微克/公斤. 分(最大 10微克/分)静脉滴注12小时
8.38
29
针对脑梗死急性期有临床改善趋势
糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的Ⅱ期试验 OR 95%CI P
3月临床结局改善*
1.2
0.84-1.7 0.33
0.5 1 1.5
*mRS评分
利于安慰剂
利于阿昔单抗
卒中发作6小时以内的患者(n=400),阿昔单抗首剂 0.25毫克/公斤, 后以0.125克/公斤.分(最大 10 克/分)静脉滴注12小时
7
血栓形成—心脑血管事件共同发病土壤
动脉粥样硬化血栓形成
不稳定性心绞痛 心肌梗死 缺血性中风/TIA 严重下肢缺血 心血管死亡
稳定性心绞痛、间歇性跛行
血栓形成
血栓形成和抗栓药物
抗血小板
动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 破 裂
血小板黏附激 活、聚集
8
-
纤溶 +
纤溶酶
血细胞
血栓
纤维蛋白交联 纤维蛋白
纤维蛋白降解
24
指南指出氯吡格雷的疗效可能被高估
CAPRIE研究中针对卒中患者氯吡格雷的疗效与阿司匹林无差异
( ACCP7脑梗死抗栓共识)
由于阿司匹林剂量(325mg)并不是其最佳疗效剂量(75-150mg), CAPRIE 研究中氯吡格雷的疗效可能被高估(over-estimated)
( 2006ESC稳定性冠心病指南)
Chen ZM, et al. Stroke 2000;31:1240–9.
/
2.2
1.9 1.5 阿司匹林 对照
1.4
1
0
<65
65–74
75
年龄(岁)
阿司匹林使急性期不同血压患者均显著获益
——IST/CAST荟萃分析
16
收缩压(mmHg) 死亡和非致死复发脑梗死/患者数(%)OR(99%CI)
0.5 利于阿司匹林
1.0
1.5
不利于阿司匹林
Stroke. 2000 Jun;31(6):1240-9.
18
2007AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南
19
讨论1
您认为脑梗死急性期抗血小板治疗
阿司匹林起始剂量应该是?
300mg
75-150mg
20
2007年AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南
推荐大多数患者卒中发作后24~48小时内口服阿司匹林 (初始剂量325mg)(Ⅰ级推荐,A级证据) 阿司匹林不能替代卒中急性期其他治疗手段, 包括静脉rtPA(Ⅲ级推荐,A级证据)
治疗获益 P<.0001
36
最佳剂型—精确肠溶的拜阿司匹灵
拜阿司匹灵:胃内不溶解,更少胃肠刺激
7 % 6.42
治疗后30天死亡、心梗或再血管化的发生率
治疗 EPIC EPILOG RAPORT CAPTURE IMPACTI IMPACTII PURSUIT 9.84 5.23 5.81 11.27 6.93 9.55 18.22 对照 12.79 11.61 11.16 15.91 12.24 11.37 20.36
<130
130-159 160-189
29/2298(1.3%)
122/7626(1.6%) 110/7174(1.5%)
50/2300(2.2%)
153/7438(2.1%) 168/7280(2.3%)
190+
58/2945(2.0%)
86/2998(2.9%)
0.5 利于阿司匹林 1.0 1.5
Rapid Identification and Treatment of Acute Stroke
http://www.strokecenter.org/education/jauch/
• 就诊到治疗60分钟
6
目 录
血栓性疾病-人类健康的巨大威胁 血栓形成-心脑血管事件共同发病土壤 脑梗死急性期的抗血小板治疗 规范使用阿司匹林
不推荐溶栓治疗24小时以内应用阿司匹林作为
辅助治疗(Ⅲ级推荐,A级证据)
21
讨论2
2007年美国卒中协会脑梗死早期治疗 指南推荐的抗血小板药物为?
阿司匹林 阿司匹林或氯吡格雷
22
其他抗血小板药物
抵克力得、氯吡格雷或潘生丁在脑梗死急性 期的疗效和安全性还未被评价
针对冠心病和卒中患者 75mg氯吡格雷的疗效与325mg阿司匹林无差异
北京 160 140 120 100 80 60 40 20 0 76.1 135 150 上海 长沙
中国
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
印度
俄罗斯
165 77 51
中国3个城市的卒中发病率
3个国家每年卒中死亡人数
阿司匹林75-325 mg 阿司匹林75 mg/d 氯吡格雷300mg 氯吡格雷75mg/d
阿司匹林的安慰剂 氯吡格雷75 mg/d
27
2007年AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南
不推荐急性脑梗死患者单独应用氯吡格雷或氯吡 格雷+阿司匹林(Ⅲ级推荐,C级证据)
糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂 对缺血性心脏病有益
双重抗血小板治疗是否适于脑梗死急性期 因非科学原因停止
CASTIA研究
阿司匹林75-325 mg 氯吡格雷的安慰剂
1
26
阿司匹林75 mg/d 氯吡格雷的安慰剂
30
阿司匹林75 mg/d 氯吡格雷的安慰剂
90天
TIA 或轻度脑梗死 (NIHSS <2) <24 小时
1 30 90天
卒中、心梗 、血管性死 亡或90天核 磁显像有脑 缺血性改变
凝血瀑布激活
- 抗凝
纤维蛋白原
9
动脉血栓和静脉血栓
高流速
低流速
Fibrin
RBCs
Platelets
Fibrin
RBCs
Platelets
白血栓 抗血小板治疗 抗凝治疗
红血栓
10
目
录
血栓性疾病-人类健康的巨大威胁
血栓形成-心脑血管事件共同发病土壤
脑梗死急性期的抗血小板治疗
规范使用阿司匹林
死亡率高达19% 卒中复发率明显增高
20
Βιβλιοθήκη Baidu
19% 12%
20
死 亡 率 10 ( )
0
卒 中 复 发 10 倍 数
0
15倍
9倍
Br J Cardiol. 2002; FEB 9(2):103-105.
%
7天
1月
卒中后时间
与普通人群 相比
与同龄同性 别人群相比
5
时间就是生命!时间就是脑细胞!
• 就诊到体检10分钟 • 就诊到通知神经科医生15分钟 • 就诊到CT检查25分钟
- - - -
- - - -
- - - -
+ + + +
-
-
-
+
34
目
录
血栓性疾病-人类健康的巨大威胁
血栓形成-心脑血管事件共同发病土壤
脑梗死急性期的抗血小板治疗
规范使用阿司匹林
35
ATC荟萃分析结果
75-150mg/d是阿司匹林长期服用最佳剂量
血管事件(%) 阿司匹林剂量 ( mg/d) 500 – 1500 160 – 325 对照 14.5 11.5 17.2 14.8 阿司匹林 危险降低(%) 19 ± 3 26 ± 3
不利于阿司匹林
Stroke. 2000 Jun;31(6):1240-9.
伴/不伴房颤患者事件降低率一致
——IST/CAST荟萃分析
17
房颤
死亡和非致死复发脑梗死/患者数(%)
OR(99%CI)
有
46/2307(2%)
64/2244(2.9%)
无
262/17204(1.5%) 376/17248(2.2%)
33
脑梗死急性期指南对抗血小板治疗的推荐
指南
潘生丁 抵克力得 氯吡格雷 阿司匹林
2002年ASA/AAN脑梗死急性期抗凝和抗 血小板治疗指南 2003年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南 2004年国际卒中临床指南 2005年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南 2007年ASA/AHA脑梗死急性期治疗指南
Stroke. 2006;37:63-68 World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/
4
卒中急性期
% 阿司匹林 对照
脑梗死复发率 非梗死死亡 全因死亡 卒中或死亡
14
尽早使用
获益更多
脑梗死首次发生后6小时内使用阿司匹林获益最多 使事件发生率下降44%
0-6
0
事 -10 件 发 -20 生 率 ( -30 % ) -40
7-12
13-24
25-48
始发症状距治疗时间(小时)
-50
CAST中国急性脑梗死研究 IST国际脑梗死研究
二级预防唯一直接对照研究CAPRIE 缺血性卒中 心肌梗死 外周血管疾病 所有患者
相对风险降低 (%)
-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40
23
有利于阿司匹林
有利于氯吡格雷
n=19185,阿司匹林325mg/天 vs.氯吡格雷 75mg/天,1-3年
CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39.
75mg/d氯吡格雷4-7天 使血小板得到最大抑制
120 100
对照 氯吡格雷30um
25
聚集(%)
80 60 40 20
0
0 0.2 0.6 2 6 20 60 200 600
ADP(um)
Neurological Surgeons Volume 46(6), June 2000, pp 1344-1359
11
什么是脑梗死急性期最有效的治疗?
12
阿司匹林是脑梗死急性期有效治疗手段之一
BMJ2000:320:692-696
阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率 -IST/CAST荟萃分析
获益/1000 7 2P <0.000001
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
13
4 0.05
5 0.05
28
RESTORE
PRISM PRISM+ PARAGON Theroux 总体 0 Circulation1998;98;2829-2835 0.5 有利于治疗 1
8.03
15.9 20.04 16.4 10.33
10.47
18.32 22.33 18.07 15.45 12.10
P<0.001
1.5 有利于对照 2
CAST Collaborative Group. Lancet 1997;349:1641–9.
阿司匹林使急性期各年龄段患者均受益
-IST/CAST荟萃分析
15
致 死 非 致 死 性 脑 梗 死 复 发 率 ( % )
3
2.5 2.2
2
CAST中国急性脑梗死研究:21106例起病48hrs内脑梗死患者,ASA160mg/d vs Plac. ×4Ws IST国际脑梗死研究:19435例起病48hrs内脑梗死患者,ASA300mg/d vs Plac. ×14days
Stroke. 2005;36:880–890.
31
Ⅲ期临床试验因出血增加而提前终止
由于出血风险增加,评价阿昔单抗用于脑梗死急性
期的疗效和安全性的Ⅲ期多中心、随机、双盲、安
慰剂对照研究停止,细节还不清楚
32
2007AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南
除临床试验外,不推荐静脉应用拮抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体的抗血小板药物(Ⅲ级推荐,B级证据)
1
脑梗死急性期的抗血小板治疗
2007 AHA/ASA指南解析
哈尔滨医科大学第二临床医学院 朱雨岚
2
目
录
血栓性疾病-人类健康的巨大威胁 血栓形成-心脑血管事件共同发病土壤 脑梗死急性期的抗血小板治疗 规范使用阿司匹林
3
我国是全球卒中的第一大国
我国每年新发脑卒中200万人 ,卒中死亡人数165万人
9 0.001
事 件 发 生 率
CAST中国急性脑梗死研究:21106例起病48hrs内脑梗死患者,ASA160mg/d vs Plac. ×4Ws IST国际脑梗死研究:19435例起病48hrs内脑梗死患者,ASA300mg/d vs Plac. ×14days
Stroke,2000;31:1240-1249
75 – 150
<75 所有剂量
10.9
17.3 12.9
15.2
19.4 16.0 0
32 ± 6
13 ± 8 23 1.5 ± 2 2.0
不利于阿司匹林
0.5
1.0
有利于阿司匹林
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:7186.
Stroke. 2005;36:880–890.
30
针对脑梗死急性期出血风险有增加趋势
糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的Ⅱ期试验
18 16
P=0.25 16.5
12.2
发 生 率 百 分 比 ( % )
14 12 10 8 6 4 2 0 1
阿昔单抗
P=0.09
3.6
安慰剂
症状性脑出血
无症状性脑出血
卒中发作6小时以内的患者(n=400),阿昔单抗首剂 0.25毫克/公斤,后以0.125微克/公斤. 分(最大 10微克/分)静脉滴注12小时
8.38
29
针对脑梗死急性期有临床改善趋势
糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的Ⅱ期试验 OR 95%CI P
3月临床结局改善*
1.2
0.84-1.7 0.33
0.5 1 1.5
*mRS评分
利于安慰剂
利于阿昔单抗
卒中发作6小时以内的患者(n=400),阿昔单抗首剂 0.25毫克/公斤, 后以0.125克/公斤.分(最大 10 克/分)静脉滴注12小时
7
血栓形成—心脑血管事件共同发病土壤
动脉粥样硬化血栓形成
不稳定性心绞痛 心肌梗死 缺血性中风/TIA 严重下肢缺血 心血管死亡
稳定性心绞痛、间歇性跛行
血栓形成
血栓形成和抗栓药物
抗血小板
动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 破 裂
血小板黏附激 活、聚集
8
-
纤溶 +
纤溶酶
血细胞
血栓
纤维蛋白交联 纤维蛋白
纤维蛋白降解
24
指南指出氯吡格雷的疗效可能被高估
CAPRIE研究中针对卒中患者氯吡格雷的疗效与阿司匹林无差异
( ACCP7脑梗死抗栓共识)
由于阿司匹林剂量(325mg)并不是其最佳疗效剂量(75-150mg), CAPRIE 研究中氯吡格雷的疗效可能被高估(over-estimated)
( 2006ESC稳定性冠心病指南)
Chen ZM, et al. Stroke 2000;31:1240–9.
/
2.2
1.9 1.5 阿司匹林 对照
1.4
1
0
<65
65–74
75
年龄(岁)
阿司匹林使急性期不同血压患者均显著获益
——IST/CAST荟萃分析
16
收缩压(mmHg) 死亡和非致死复发脑梗死/患者数(%)OR(99%CI)
0.5 利于阿司匹林
1.0
1.5
不利于阿司匹林
Stroke. 2000 Jun;31(6):1240-9.
18
2007AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南
19
讨论1
您认为脑梗死急性期抗血小板治疗
阿司匹林起始剂量应该是?
300mg
75-150mg
20
2007年AHA/ASA脑梗死急性期治疗指南
推荐大多数患者卒中发作后24~48小时内口服阿司匹林 (初始剂量325mg)(Ⅰ级推荐,A级证据) 阿司匹林不能替代卒中急性期其他治疗手段, 包括静脉rtPA(Ⅲ级推荐,A级证据)
治疗获益 P<.0001
36
最佳剂型—精确肠溶的拜阿司匹灵
拜阿司匹灵:胃内不溶解,更少胃肠刺激
7 % 6.42
治疗后30天死亡、心梗或再血管化的发生率
治疗 EPIC EPILOG RAPORT CAPTURE IMPACTI IMPACTII PURSUIT 9.84 5.23 5.81 11.27 6.93 9.55 18.22 对照 12.79 11.61 11.16 15.91 12.24 11.37 20.36
<130
130-159 160-189
29/2298(1.3%)
122/7626(1.6%) 110/7174(1.5%)
50/2300(2.2%)
153/7438(2.1%) 168/7280(2.3%)
190+
58/2945(2.0%)
86/2998(2.9%)
0.5 利于阿司匹林 1.0 1.5
Rapid Identification and Treatment of Acute Stroke
http://www.strokecenter.org/education/jauch/
• 就诊到治疗60分钟
6
目 录
血栓性疾病-人类健康的巨大威胁 血栓形成-心脑血管事件共同发病土壤 脑梗死急性期的抗血小板治疗 规范使用阿司匹林
不推荐溶栓治疗24小时以内应用阿司匹林作为
辅助治疗(Ⅲ级推荐,A级证据)
21
讨论2
2007年美国卒中协会脑梗死早期治疗 指南推荐的抗血小板药物为?
阿司匹林 阿司匹林或氯吡格雷
22
其他抗血小板药物
抵克力得、氯吡格雷或潘生丁在脑梗死急性 期的疗效和安全性还未被评价
针对冠心病和卒中患者 75mg氯吡格雷的疗效与325mg阿司匹林无差异