免疫细胞治疗的前景和挑战-张志新

肿瘤免疫细胞治疗的临床应用
肿瘤免疫治疗的行业政策
2009年6月11日，卫生部《关于公布首批允许临 床应用的第三类医疗技术目录的通知（卫办医政发 （2009）84号）》，将“自体免疫细胞治疗技术 ”规定为首批允许临床应用的第三类医疗准入技术 第四项，通过审批的三甲医院可开展临床应用。 2015年5月10日，国务院正式取消细胞免疫治疗 的三类医疗准入技术审批，所有医疗机构均可开展 细胞免疫治疗。 国家发改委为“自体免疫细胞治疗技术”规定了收 费标准，其收费代码为：310800024。
肿瘤组织的大小与肿瘤细胞的数量的对应关系： 重量： 直径： 1毫克 1毫米 1克 1厘米 109 10克 2.2-4.7厘米 1010 1千克 10厘米 1012
细胞数： 106
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Thousands of Targets for Cancer Treatment
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HERCEPTIN
肿瘤与免疫系统的相互关系
免疫系统
免疫细胞治疗的历史
第一代：细胞因子激活的杀伤细胞(lymphokine Activated Killer Cell，LAK)，肿瘤侵润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL)。 第二代：细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine Induced Killer Cell, CIK)技术。可以利用IL-2在体外扩增的免疫细胞有αβT细 胞，γδT细胞，NK细胞以及NKT细胞。 第三代：树突状抗原呈递细胞 (Dendritic Cell, DC)可以向T 细胞和B细胞呈递抗原，从而激活免疫细胞。DC-CIK免疫细胞 治疗方法，就是将体外分别培养的树突状抗原呈递细胞(DC)和 细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)混合后一起回输到病人体内，来 治疗肿瘤。 第四代：利用肿瘤靶向T细胞受体，抗体，或者嵌合抗原受体 (Chimeric Antigen Receptor)，或者肿瘤特异突变抗原（ Neoantigen）。
治疗时间和质控
免疫细胞培养扩增和分化
0 3 …………………………13 14 15 16 17 18 （天）
皮下注射 采集外周血 GM-CSF 50ml （150μg） （抗凝血）
每天回输一次 连续回百度文库五天
质量 控制
观察，细胞数目 和无菌检测
细胞数目和活性， 回输 细菌、霉菌、内毒素 临床观察 和支原体检测
解决问题的方法：
严格执行国家卫计委的关于免疫细胞治疗的技术管 理规范。 以科学理论为依据，收集详实的临床实验数据，明 确细胞治疗在不同疾病中的治疗效果。 公司和医院也应该和高等科研院校密切合作，研发 新的肿瘤靶向标志物，优化体外免疫细胞的培养工艺 ，阐明不同的淋巴细胞亚群在肿瘤治疗中的作用。 结合精准医学，找到肿瘤特异性的靶点，结合病人 的具体情况，设计个体化的免疫细胞治疗方案。
免疫细胞治疗的前景和挑战
张志新，教授
华西第二医院，生物治疗国家重点实验室 四川大学 2015年6月
传统的肿瘤治疗方法
手术 1800年 手术切除肿瘤组织 清除肿瘤组织 不完全，易复发
放疗 1920年 物理射线杀伤癌细胞 适用于多种疾病 保留器官功能 毒副作用大，复发
化疗 1940年 化学药物杀伤癌细胞 适用全身性肿瘤 适用已转移肿瘤 毒副作用大，复发
免疫细胞治疗 是一种全新的、具有显著疗效的肿瘤治疗方法。 是运用生物技术对病人免疫细胞进行体外培养后 回输到病人体内，激发增强机体自身免疫功能。 对癌细胞进行杀灭和抑制，清除微小的残留病灶 或明显抑制残留癌症细胞增殖的方式来达到治疗癌 症的目的。
《Science》2013年度十大科学突破
癌症免疫治疗
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DC-CIK的效应细胞
捕获，呈递抗原
DC
CD4+ Th
CD3+CD56＋ NKT
NK
CD8+ CTL
表达 MHC
不表达 MHC
MHC限制性杀伤
非MHC限制性杀伤
治疗流程
抽取100ml病人血液 分离PBMC细胞 在体外扩增肿瘤杀伤 细胞（2周时间） 将肿瘤杀伤细胞直接 输回肿瘤病人体内 （可多次输回）。 其中在体外扩增和增强 肿瘤杀伤细胞活性这 一步为该疗法的关键。 流程如右图：
标准化GMP实验室和标准化质控检测
细胞制备室 ：整体千级、局部百级 严格的生物制品质控标准
免疫细胞治疗的患者选择
已确诊为恶性肿瘤 WHO生存质量在0-3 白细胞计数大于4000/mm3 肌酸酐 小于2.0mg/DL 患者禁忌： 感染甲肝 乙肝 丙肝和艾滋病的肿瘤病 人应在单独进行细胞的制备。 T细胞淋巴瘤患者， 器官移植后长期使用免疫抑制药物者， 怀孕或哺乳期妇女， 脏器移植者， 严重自身免疫性疾病患者， 不可控制的感染性疾病， 对本治疗中所用生物制剂过敏者。 器官功能衰竭者,具体器官标准如下： 心脏：IV级以上 肝脏：达到国内肝功能分级C级以上 肾脏：肾功能衰竭及尿毒症 肺：出现严重的呼吸衰竭症状，累及到 其他脏器，如肝、肾功能 脑：脑转移并伴意识障碍者
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STI-571
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From Hanan and Weinberg
人体内每天都会产生癌变的细胞。在正常情况 下，我们体内的免疫系统可以及时发现和清除 这些异常的细胞，阻止肿瘤的生长。 提高免疫力可以预防肿瘤的发生，也可以治疗 肿瘤。 如何调动自身的免疫系统来治疗肿瘤，长期以 来一直是生物医药领域的一个重要研究方向。
免疫细胞治疗时机和治疗方案设计
早期肿瘤配合手术：在手术前或手术后进行DC-CIK细胞治疗。病人在手术 切除原发肿瘤后可应用DC-CIK细胞免疫治疗作为巩固治疗，降低复发率。 配合化疗、放疗、特异性杀伤残存漏网癌细胞。常规治疗最大程度减轻肿 瘤负荷以后：DC-CIK治疗适合于微小残留病灶（术后、放疗或化疗控制病 情后）及转移肿瘤细胞的清除，减少肿瘤复发的机会，延长患者生存期。 同时可以提高放化疗病人的自体免疫力，起到支持治疗的目的。 肿瘤晚期失去或不能耐受常规治疗：可尽早选择DC-CIK治疗，改善患者免 疫功能与生活质量。 临床治愈患者，定期DC-CIK治疗，预防转移和复发。 癌前病变期DC-CIK治疗，阻止癌变，预防肿瘤。 微创介入、氩氦刀、Cyber刀等治疗的同时或治疗后辅以DC-CIK细胞治疗 疗效更佳。 暂时不宜做手术、介入或其他治疗的肿瘤患者也可先进行DC-CIK细胞治 疗，提高身体机能状况，改善生活质量，争取其他治疗机会。 对部分化疗多药耐药瘤株同样具有强大杀伤作用。
免疫细胞治疗目前面临的困难和挑战
靶向性。利用肿瘤靶向抗体和CAR技术，可以将 淋巴细胞导向到肿瘤组织。但是，可以利用的肿瘤 靶点和抗体还是屈指可数。 建立操作规范，统一操作标准和质量控制体系。 免疫细胞治疗效果的评估。临床资料收集的不够 完善，临床治疗的效果不是很清晰，缺乏应有的说 服力。 免疫细胞治疗的推广和普及。