血液病-恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)

血液病 = 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（ 草案）中华内科杂志 Nhomakorabea辑委员会
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诊断标准
一、定义 目前侵袭性真菌感染（ ’35&6’5. 7839&( ’37.1:’236，;<;）的 诊断标准一直存在争议，为给 ;<; 下一个标准化的定义，中 国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，并参照欧洲癌症研究 和治疗组织 = 侵袭性真菌感染协作组（ $>?@A = ;<;AB）及美 国真菌病研究组（ CDB）的有关标准，对血液病 = 恶性肿瘤患 者 ;<; 的定义及诊断标准达成共识。定义由宿主因素、临床 标准及微生物标准所组成。诊断分 E 个级别：确诊、临床诊 断及拟诊，其各自标准如下。 二、确诊 ;<; （ 一）深部组织感染 !0 霉菌：相关组织存在损害时（ 镜下可见或影像学证据 确凿），在针吸或活检取得的组织中，用组织化学或细胞化学 方法检获菌丝或球形体（ 非酵母菌的丝状真菌）；或在通常 无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌 术下取得的标本，其培养结果呈阳性。 F0 酵母菌：从非黏膜组织用针吸或活检取得标本，通过 组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和（ 或）假菌丝； 或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部 位（ 不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），在无菌术下取得的标 本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（ 切片以印度墨汁或 染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。 （ 二）真菌血症 !0 霉菌：血液真菌培养呈阳性（ 不包括曲霉菌属和除马 尔尼菲青霉的其他青霉属），同时临床症状及体征符合相关 致病菌的感染。
附录 !0 宿主因素：（!）外周血中性粒细胞减少：中性粒细胞计 数 G "H I J !"K = L，且持续 !" / 以上；（F）体温 M ENO 或 G EPO ，且存 在下列任何 ! 种易感因素：!之前 P" / 内出现过长期中性粒细胞减 少（!" / 以上）；"之前 E" / 内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制 剂；#侵袭性真菌感染病史；$患者同时患有艾滋病；%存在移植物 抗宿主病的症状和体征；&长期使用类固醇激素（E 周以上）。
通信作者：黄晓军，北京大学人民医院血液病研究所，!"""##
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F0 酵母菌：血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性，同时 临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
三、临床诊断 ;<; 至少符合 ! 项宿主因素（ 详见附录 !），且可能感染部位 符合 ! 项主要（ 或 F 项次要）临床标准（ 见附录 F），! 项微生 物学标准（ 见附录 E）。 四、拟诊 ;<; 至少符合 ! 项宿主因素（ 详见附录 !），! 项微生物学标 准（ 见附录 F），或可能感染部位符合 ! 项主要（ 或 F 项次要） 临床标准（ 见附录 E）。
中华内科杂志 #++& 年 ( 月第 %% 卷第 ( 期: ;1<= > .=?@A= B@0，>CDE #++&，FGD %%，HG2 (
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附录 !! 微生物学标准：（"）痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈 真菌（ 包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等）或新生隐球 菌阳性；（ # ）鼻窦 抽 取 液 直 接 镜 检 或 细 胞 学 检 查，或 培 养 呈 真 菌 阳 性；（$）痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查，发现曲 霉菌或隐球菌；（%）支气管肺泡灌洗液、脑脊液或 # 份以上的血液样 品呈曲霉菌抗原阳性；（& ）血液呈隐球菌抗原阳性；（’）无菌体液 中，经直接镜检或细胞学 检 查，发 现 除 隐 球 菌 外 的 其 他 真 菌；（ ( ）未 留置尿管的情况下，连续 # 份尿样培养均呈酵母菌阳性；（)）未留置 尿管的情况下，尿检见念珠菌管型；（ * ）血 培 养 呈 酵 母 菌 阳 性；（ "+ ） 肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中（ 血液、痰液和支气管肺泡 灌洗液等）无法培养出任何致病细菌。
考虑应用伏万立方康数唑据、卡泊芬净，前者的抗菌谱与伊曲康唑相
近，但国内尚缺乏大样本的临床经验。在临床诊断 ./. 的情 况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发。
推荐治疗药物：应根据临床推断的致病菌种决定用药， 可选择伊曲康唑、两性霉素 - 和氟康唑，也可考虑伏立康唑 和卡泊芬净。
四、确诊后的治疗 可参考附录中疾病各论。
附录 "：./. 的治疗药物简述 "! 两性霉素 -：多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包括除土曲霉菌及 放线菌属外的多数致病 真 菌。（ " ）适 应 证：可 用 于 曲 霉 菌、念 珠 菌、 隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊 ./. 感染以及 ./. 经验治 疗。（#）药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆 蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，血浆半衰期为 #% 1，肾脏清除很慢。 （$）用法与用量：静脉给药，每天 +2 & , "2 + 34 5 64。（%）注意事项：传 统的两性霉素 - 制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾 功能及血钾水平监测，在肾功能显著下降的情况下应予以减量，并应 避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素 - 在输液中的 反应。 #! 伊曲康唑：三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括曲霉菌、念珠菌 属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌，对镰刀霉菌活性较低， 对毛霉菌感染无效。（ " ）适 应 证：曲 霉 菌、念 珠 菌 属、隐 球 菌 属 和 组 织胞浆菌等引起的确诊及拟诊 ./. 的治疗以及 ./. 经验治疗，曲霉菌 和念珠菌感染的预防治疗。（#）药代动力学：采用 !7环糊精技术的 口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高，蛋白结合率为 **8 ，血浆 半衰期为 #+ , $+ 1。在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度 则比血药浓度高 # , $ 倍，脑脊液中含量很低。经肝 9%&+ 酶系广泛 的代谢，代谢产物经胆汁和尿液排泄，其中羟基伊曲康唑具有和依曲 康唑同等的抗真菌活性。（$）用法与用量："./. 的确诊、拟诊和经 验治疗：第 " , # 天：#++ 34，静脉注射，每天 # 次；第 $ , "% 天：#++ 34，静脉注射，每天 " 次；输注时间不得少于 " 1；之后序贯使用口服 液，#++ 34，每天 # 次，直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。 #./. 的预防治疗：每天 & 34 5 64，疗程一般为 # , % 周。（%）注意事 项：长期治疗时应 注 意 对 肝 功 能 的 监 护，不 得 与 其 他 肝 毒 性 药 物 合 用，静脉给药不得与其他药物采用同一通道。应注意伊曲康唑与某 些经肝 9%&+ 酶系代谢的药物合用时发生的药物之间相互作用（ 详 见说明书）。 $! 两性霉素 - 脂质体：抗真菌谱同上，采用脂质体技术制备，价 格较昂贵。（"）适应证：./. 的经验及确诊治疗；无法耐受传统两性 霉素 - 制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素 - 制 剂的患者。（#）药代动力学：非线性动力学，易在肝脏及脾脏中 浓 集，肾脏中则较少蓄积，清除半衰期为 "++ , "&+ 1。（$ ）用 法与 用 量：起始剂量为每天 " 34 5 64，经验治疗的推荐剂量为每天 $ 34 5 64， 确诊治疗为每天 $ 或 & 34 5 64，静脉输注的时间不应少于 " 1。（%） 注意事项：该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测 肾功能。 %! 氟康唑：三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括念珠菌属（ 主要为白 色念株菌，其对光滑念 珠 菌 的 活 性 降 低，对 克 柔 念 珠 菌 无 活 性 ）、新 生隐球菌，对曲霉菌感染无效。（"）适应证：非粒细胞减少患者的深 部念珠菌病；艾兹病患者的急性隐球菌性脑膜炎；侵袭性念珠菌病的 预防，对曲霉菌病无预防 效 果。（ # ）药 代 动 力 学：口 服 迅 速 吸 收，进
治疗原则
一、预防治疗 指在真菌感染高危的患者中，预先应用抗真菌治疗。适 合进行预防性治疗的患者群包括：接受高强度免疫抑制治疗 的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏 并同时接受大剂量糖皮质激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔单 抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少 的患者等。预防治疗的疗程以 # , % 周为宜。 虽然两性霉素 - 是侵袭性真菌感染的标准治疗，但是由 于其毒性，并不适合在预防阶段应用。氟胞嘧啶的抗菌谱相 对较窄，同时它具有明显的毒副作用，且单药使用易出现耐 药。预防阶段比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑，而具体 选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。 推荐治疗药物：伊曲康唑口服液、氟康唑口服或静脉注 射剂。 二、经验治疗 ./. 的临床表现无特殊性，病原体的检出需要一定的时 间，难以早期确诊，而延误治疗常导致患者死亡。为此，经验 性抗真菌治疗显得尤为重要。经验性治疗指在免疫缺陷、长 期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治 疗 ( 0 无效者，或起初有效但 $ , ( 0 后再出现发热，在积极 寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。 在经验性治 疗 中，伊 曲 康 唑 和 氟 康 唑 仍 是 最 常 用 的 药 物，伊曲康唑所拥有的理想的广谱抗菌活性和安全性使其成 为更为合适的经验性治疗的首选药物。近几年曲霉菌和非 白色念株菌感染的发生率明显上升，而白色念珠菌感染则有 所下降，曲霉菌对伊曲康唑敏感而对氟康唑耐药。两性霉素 - 的不良反应较多。 推荐治疗药物：一线用药：伊曲康唑、两性霉素 -、氟康 唑；二线用药：伏立康唑、卡泊芬净。 三、临床诊断患者的治疗 两性霉素 - 是侵袭性真菌感染的标准治疗。对于曲霉 菌感染，由于氟康唑对其不敏感，两性霉素 - 和伊曲康唑均 可是首选药物，两者可以单一应用，也可以联合应用；对于白 色念珠菌导致的感染，上述三类药物均可考虑应用。也可以