治疗药物监测TDM与给药方案

TDM的临床意义 的临床意义
1. 使给药方案个体化 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓 度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。 指导用药。 度范围窄、个体差异大的药物需要 指导用药 我国主要用于下列药物 器官移植用抗排斥药 抗癫痫药 某些抗肿瘤药
品
利多卡因、普鲁卡因胺、 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 普萘洛尔、阿替洛尔、 氨茶碱 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 碳酸锂 环孢素A 环孢素 氨基甙类、万古霉素、 氨基甙类、万古霉素、氯霉素等 甲氨蝶呤、环磷酰胺、 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等
需进行TDM的药物 需进行TDM的药物 TDM
分 类 强心甙 抗癫痫药 抗心律失常药 β受体阻断剂 受体阻断剂 平喘药 抗抑郁药 抗躁狂症药 免疫抑பைடு நூலகம்药 抗生素 抗恶性肿瘤药 药 地高辛、 地高辛、洋地黄毒苷
苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、 丙戊酸钠、乙琥胺
荧光偏振免疫法(FPIA) 荧光偏振免疫法 微粒子酶免分析法（ 微粒子酶免分析法（MEIA） ）
治疗药物监测与给药个体化
温 克 天津医科大学药理教研室
第一节 治疗药物监测
一、 概述 therapeutic drug mornitoring， TDM： 又称 ， ： 为 临 床 药 代 动 力 学 监 测 （ clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）: ， ） 在药动学原理的指导下， 应用灵敏可靠的分 在药动学原理的指导下 ， 应用 灵敏可靠的分 析技术， 测定病人血液或其它体液中的药物 析技术 ， 测定病人 血液或其它体液中的药物 浓度， 浓度 ， 分析药物浓度与疗效及毒性之间的关 进而设计或调整给药方案 系，进而设计或调整给药方案
MTX给药方案 给药方案
先用MTX总量的 （最大不超过 总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量 先用 总量的 ） 内快速静脉滴入， 内滴完。 在30min内快速静脉滴入，余量在剩余 内快速静脉滴入 余量在剩余24h内滴完。突击 内滴完 滴入后0.5～ 内 行三联鞘注（ 量MTX滴入后 ～2h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara滴入后 C）1次。 ） 次 开始滴入MTX36h后用 解救，剂量为 后用CF解救 开始滴入 后用 解救，剂量为15mg/m2，q6h， ， 首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射， 首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。 ～ 次 如监测中MTX血药浓度过高 血药浓度过高(44h>1.0µmol·L-1或 如监测中 血药浓度过高 68h>0.1µmol·L-1)，则追加 解救，并继续监测 解救， ，则追加CF解救 并继续监测MTX血药 血药 浓度。 浓度。
工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的 工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的 在儿童ALL 应用 大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞 大剂量甲氨蝶呤（ ） 白血病和髓外白血病预防的主要措施 ? MTX：细胞毒作用 ： ? 甲酰四氢叶酸钙 甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少 对正常细胞的毒性， ：减少MTX对正常细胞的毒性，但 对正常细胞的毒性 在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。 抗白血病细胞的作用。 在一定程度上抵消了 抗白血病细胞的作用 适时、适量地给予CF，其依据就是MTX血药浓度 适时、适量地给予 ，其依据就是 血药浓度
TDM的临床意义 的临床意义
2. 诊断和处理药物过量中毒： 诊断和处理药物过量中毒： 需大剂量用药的患者， 需大剂量用药的患者，监 测血药浓度对于防止过量 中毒十分必要。 中毒十分必要。 老年心衰患者地高辛中毒 率由44％降至5％ 率由 ％降至 ％
TDM的临床意义 的临床意义
3. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发作 节省患者治疗时间， 的控制率从47％提高到74％。 的控制率从 ％提高到 ％。 4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药 进行临床药代动力学和药效学的研究， 的给药方案 5. 降低治疗费用 6. 避免法律纠纷
决定是否进行TDM的原则 的原则 决定是否进行
病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 最佳药物 药效是否不易判断 不易判断？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情 关系是否适用于病情？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄 有效范围是否很窄？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因 药动学参数 是否因病人内在的变异或其它干扰因 素而不可预测 不可预测？ 素而不可预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于 是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于 ？ 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并 血药浓度测定的结果是否会 显著改变临床决策并 提供更多的信息？ 提供更多的信息？ 90%以上药物不需 以上药物不需TDM 以上药物不需
四、TDM的实施方法 的实施方法
（一）TDM流程
1. 申请 2. 取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 取样：血浆、唾液、脑脊液、 3. 测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标 测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、 本所需时间 4. 数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方 数据处理：模型、药动学参数计算、 案的设计 5. 结果的解释：综合判断 结果的解释：
名称 洋地黄毒甙 地高辛 苯妥英钠 扑米酮 苯巴比妥 酰胺咪嗪 乙琥胺 利多卡因 去甲替林 茶 碱 浓度范围 14～30μg/L ～ μ 0.9～2μg/L ～ μ 10～20mg/L ～ 10～20mg/L ～ 10～20mg/L ～ 3～8mg/L ～ 30～50mL/l ～ 1.5～4mg/L ～ 50～140μg/L ～ μ 10～20mg/L ～ 53～96mg/L ～ 名称 普鲁卡因胺 普萘洛尔 地西泮 格鲁米特 甲丙氨酯 甲喹酮 奎尼丁 磺胺嘧啶 磺胺异噁唑 水杨酸盐 丙咪嗪 浓度范围 4～8mg/L ～ 20～50μg/L ～ μ 0.5～2.5μg/L ～ μ 0.2mg/L 10mg/L 5mg/L 2～5mg/L ～ 80～150mg/L ～ 90～100mg/L ～ 150～300mg/L ～ 50～160μg/L ～ μ
甲苯磺丁脲
三、 TDM的临床指征 的临床指征
药物的有效血浓度范围狭窄 地高辛， 有效血浓度范围狭窄： ⑴ 药物的 有效血浓度范围狭窄 ： 地高辛 ， 氨基糖苷 茶碱、 类、茶碱、环孢素 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异 较大的血药浓度范围差异的药 ⑵ 同一剂量可能出现 较大的血药浓度范围差异 的药 如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺； 物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺； 具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、 非线性药代动力学特征的药物 ⑶ 具有 非线性药代动力学特征 的药物 ， 如苯妥英钠 、 茶碱、水杨酸等； 茶碱、水杨酸等； 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消 ⑷ 肝肾功能不全或衰竭的患者 使用主要经肝代谢消 茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等） 除 （ 茶碱等 ） 或肾排泄 （ 氨基甙类抗生素等 ） 的 胃肠道功能不良的患者口服某些药 药物时。以及胃肠道功能不良 药物时 。 以及 胃肠道功能不良 的患者口服某些药 物时； 物时；
(四)血药浓度的测定方法 四 血药浓度的测定方法
1.光谱法 光谱法 紫外分光光度法 荧光分光光度法 优点： 优点： a：设备简单 ： b：费用低廉 ： 缺点： 缺点： a：操作繁琐 ： b：灵敏度低 ： c：专一性差 ：
2.色谱法 2.色谱法
薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（ 高效液相色谱法（HPLC） ）
(二)取样时间 二 取样时间
单剂量给药时 根据药物的动力学特点，选择药物在平 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平 稳状态时取血。 稳状态时取血。 多剂量给药时 在血药浓度达到稳态后采血 达到稳态后采血， 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与 目标浓度(安全有效范围 的符合程度。 安全有效范围)的符合程度 目标浓度 安全有效范围 的符合程度。多在下一次给药 前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。 前采取血样，所测浓度接近谷浓度， 偏谷浓度。 怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血； 怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血； 怀疑用药剂量不足， 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血 怀疑中毒或急救时，随时采血。 怀疑中毒或急救时，随时采血。 缓释制剂或半衰期长的药物， 缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意 时间点采血
优点： 优点：
a：灵敏度、特异性、 ：灵敏度、特异性、 重复性均佳 b：可对多种药物同 ： 时检测 液质联用（ 液质联用（LC-MS） ）
缺点： 缺点：
a：技术要求高 ： b：预处理繁琐 ： c：通量不够 ：
3.免疫法 免疫法
放射免疫法(RIA) 放射免疫法 荧光偏振免疫法(FPIA) 荧光偏振免疫法 受体结合法(RBA) 受体结合法 微粒子酶免分析法（ 微粒子酶免分析法（MEIA） ）
（三）测定对象
1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环 原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（ 原形药物浓度 孢素） 孢素） 2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤 游离药物浓度： 游离药物浓度 平衡透析法、超速离心法、 超滤离心法。 法、超滤离心法。 灵敏度较低 3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺 活性代谢物： ）、普鲁卡因胺 活性代谢物 扑米酮（苯巴比妥）、 ）、奎尼丁 羟基奎尼丁）。 （NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。 标准品较少 ）、奎尼丁（ 羟基奎尼丁 4.对映体的监测： 对映体的监测 对映体的监测： 5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米 作用部位药物浓度的测定 作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、
三、 TDM的临床指征 的临床指征
⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某 长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药； 些药物长期使用后产生耐药性 或诱导（或抑制） 耐药性； 些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝 药酶的活性而引起的药效降低 或升高） 以及原因 而引起的药效降低（ 药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因 的药效变化； 不明的药效变化； 怀疑患者药物中毒， ⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量 不足的症状类似，而临床又不能辨别的： 不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常 药、苯妥英钠 合并用药产生相互作用而影响疗效的 而影响疗效的； ⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；
二、血药浓度与药理效应
对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间， 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间， 与药物的受体部位的浓度呈正比。 与药物的受体部位的浓度呈正比。 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的 浓度。 浓度
药物体内过程与血液中的药物的关系
一些药物的安全有效血清药物浓度范围
传统的治疗方法是平均剂量给药， 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是 平均剂量给药 仅一些患者得到有效治疗， 仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到 预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然， 预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然， 不同的患者对剂量的需求是不同的。 不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素: 这一不同源于下列多种因素: ①个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状 个体差异（年龄、 性别、遗传学、 况及病史等） 况及病史等）。 药物剂型、给药途径及生物利用度。 ②药物剂型、给药途径及生物利用度。 合并用药引起的药物相互作用等等 引起的药物相互作用等等。 ③合并用药引起的药物相互作用等等。