缓释、控释制剂指导原则文档
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四、渗透压控制（Control the rate of osmosis）
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速释放药物。 如口服渗透泵片。 1．渗透泵片结构： （1）片芯（药库）：为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅 料制成； （2）包衣半透膜：外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透 膜，水可渗过此膜，但药物不能。
合的过程，一般用可溶蚀的厚块、圆筒和球形的模型来描述其
释放机制。
n
公式中的n值，对于球形模型n为3，M M 对t于圆1筒形1模C k型00tn为2，
对于厚块形模型n为1；α是球形或圆筒形的半径或厚块
形的半高；Mt是t时的释放量；M是开始的释放量；C0为
骨架中单位体积的量。
共同特点：药物（可溶性药物）通过孔道扩散与骨架材料的 溶蚀而释放出药物。由于聚合物溶解或溶蚀，药物扩散的路径 长度在改变，形成移动界面扩散系统。药物释放的影响因素较 多，释药动力学较难控制。
二、缓释、控释制剂的类型
根据给药途径不同缓释、控释制剂分为： 1．口服缓释、控释制剂：。
2．植入型缓释、控释制剂： 3．注射给药制剂：
4．经皮吸收控释制剂：
5．眼用缓、控释制剂：
5
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三、口服缓释、控释制剂
1、类型
骨架型：药物以分子、微晶或微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。
（2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大，越有 利于水的渗透。
（3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。
（5）片剂的大小：越大，释药越快。
5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定
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大而均方误差(MSE)最小的为拟合结果最好。
三、缓释、控释制剂的体内试验
当血药浓度(或主药成分代谢物浓度)与临床治疗浓度(或有害浓度)之间的线性关系明确或可预计
时，
可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法以评价缓释、控释制剂的安全性与有效性。
缓释、控释制剂进行生物利用度与生物等效性试验，详见药物制剂人体生物利用度和生物等效试
释的主
要区别在于缓释制剂是按一级速率规律释放药物，即释药是按时间变化先多后少的非恒速释药，而控
释制剂
是按零级速率规律释放，释放是不受时间影响的恒速释药，可以得到更为平稳的血药浓度，即“峰
谷”波动更
小，直至基本吸收完全。通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应的普通制剂多，工艺也较复杂。
为了既能
获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放(突释)所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产
免在胃
内灭活、对胃有刺激性的或在结肠定位释放的制剂；缓释、控释制剂也包括经皮或皮下、肌内注射，
使药物缓
慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”和胃肠道破坏作用的制剂。
缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压
或离于交
换机制。释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等。缓释与控
体内外相关性可归纳为3种：①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这
种相
关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相
关，由于
能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血
药浓
度-时间曲线；②将一个释放时间点(t<[50％]>、t<[90％]>等)与一个药代动力学参数(如AUC、CmAx
缓释、控释和迟释制剂指导原则
附录ⅩⅠⅩ D缓释、控释和迟释制剂指导原则
……
一、缓释、控释、迟释制剂的定义
1 缓释制剂
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
2 控释制剂
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
……
注：本指导原则其他内容维持不变，其他内容略。
2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则—、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中，缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用更持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质（pH1.0～3.0）中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
12第十七章缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂和迟释制剂第一节概述一、定义1. 缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
其中药物释放主要是一级速度过程，中国药典定义缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
2. 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间，故靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定的时间内以零级或接近零级释放药物的制剂。
中国药典定义控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，在预定的时间内以零级或接近零级速度释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
3. 迟释制剂（中国药典）系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
本章主要涉及口服缓释、控释、迟释制剂和靶向制剂。
缓释、控释制剂涉及许多剂型：固体制剂中的片剂、胶囊剂等；液体制剂中的注射剂、混悬剂；气体制剂中的气雾剂等。
缓释、控释制剂涉及许多给药途径：口服给药；注射给药；皮肤给药；眼部给药；腔道及粘膜给药等。
二、表述我国缓释制剂的英文名一般用sustained- release preparations，而控释制剂则用controlled- release preparations，国外缓释、控释制剂名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations，prolonged action preparations，repeat-action preparations，retard preparations, sustained-release preparations。
2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
9013缓释、控释和迟释制剂指导原则
9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
二、缓释、控释和迟释制剂的制备与要求1. 处方工艺研究缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。
药剂学—— 缓、控释制剂
(3) 肠溶膜控释片
膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、EC等。
(4) 膜控释小丸
由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释 剂、粘合剂等辅料，包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性 薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。
(1)、水不溶性包衣膜
如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一 定律：dM/dt=ADKΔC/L
式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物扩散 系数，K－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔC－膜 内外浓度差，L－包衣层厚度。
释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒定)或 是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个或多个变 化) 。
Higuchi方程是基于： ①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)； ②A≫S，即存在过量的溶质； ③理想的漏槽状态(sink condition)；
④药物颗粒比骨架小得多； ⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。
若D、S、 p、 、A保持恒定，
则Q=kHt1/2 式中，kH－常数，即药物的释放量与t1/2成正比。
②亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素(MC)、羧甲 基 纤 维 素 钠 (CMC-Na) 、 羟 丙 甲 基 纤 维 素 (HPMC) 、 聚维酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸盐、脱乙 酰壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。
③不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、聚甲基 丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚 乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
Matrix Controlled-Release
Matrix-type
(1) Naproxen(萘普生，抗炎解热镇痛药)
Naproxen
第十九章-缓控迟释制剂
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。
缓释-控释制剂可修改全文
二. 缓释、控释制剂的特点 1.减少服药次数
对半衰期短的或需要频繁给 药的药物减少服药次数；
2. 保持血药浓度平稳，避免峰 谷现象
有利于降低药物的毒副作用；
3. 减少用药的总剂量
• •
•
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
2. 设计要求 • 生物利用度
普通制剂的
80~120%
• 峰浓度与谷浓度之比
低于普通制剂
缓释、控释制剂的剂量设计 1。含缓释或控释部分，无速释部分的剂量 2。既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量
缓释、控释制剂的辅料
骨架型阻滞材料 1。溶蚀性骨架材料 2。亲水性凝胶骨架材料 3。不溶性骨架材料 包衣膜阻滞材料 1。不溶性高分子材料 2。肠溶性高分子材料
甘露醇（40目）
2850g
聚环氧乙烷（40目） 60g
PVP
120g
乙醇
1930ml
硬脂酸
115g
包衣液处方
醋酸纤维素（乙酰基值39.8%）
醋酸纤维素（乙酰基值32%）
羟丙基纤维素
22.5g
聚乙二醇3350
4.5g
二氯甲烷
1755ml
甲醇
735ml
47.25g 15.75g
制备方法பைடு நூலகம்
①片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合 器中，混合5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加入 上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛，整 粒，干燥，再过10目筛，加入硬脂酸，压片。
（三）缓释、控释制剂的处方和制备 工艺
1。.骨架型缓释、控释制剂 • 亲水凝胶骨架片 • 蜡质骨架片 • 不溶性骨架片 • 缓释、控释颗粒压制片 • 胃滞留片 • 生物粘帖片 • 骨架型小丸
药剂学学习指导第十二章 缓释与控释制剂
第十二章缓释与控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少。
提供平稳持久的血药浓度，缓释制剂药物的释放符合一级释药规律。
2.控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
广义地讲控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间。
狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。
本章主要介绍口服缓释与控释制剂3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH 对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml 不适宜。
（3）药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
口服缓控释制剂药学研究技术指导原则
化学药物口服缓控释制剂药学研究技术指导原则（第二稿）二OO六年十月目录一、概述 (2)二、口服缓控释制剂研究的基本思路 (2)三、制备口服缓控释制剂的常用技术 (4)（一）膜包衣缓控释技术 (5)（二）骨架缓控释技术 (5)（三）渗透泵技术 (6)（四）其他技术 (6)四、释放度研究的基本原则与要求 (6)（一）释放度研究的总体考虑 (6)（二）具体的技术要求 (7)（三）质量标准中释放度检查方法的建立 (10)五、处方与制备工艺研究 (12)（一）处方工艺前工作 (12)（二）处方的筛选和优化 (13)（三）制备工艺研究 (14)六、质量研究与质量标准制定 (15)七、稳定性研究 (15)八、参考文献 (16)九、著者 (16)一、概述口服缓控释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。
缓控释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放并吸收，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。
与普通制剂比较，缓控释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，方便病人用药，改善用药的依从性。
本指导原则主要针对化学药物口服缓控释制剂，对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述，以期为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。
研制已有国家标准的缓控释制剂，亦可在参考《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》基础上，结合本指导原则的主要思路开展研究工作。
本指导原则基本内容共分六个部分。
除概述部分外，第二部分对口服缓控释制剂研究的基本思路进行了讨论，第三、四部分简要介绍了口服缓控释制剂的常用制备技术及释放度研究的基本原则，第五、六、七部分则分别对口服缓控释制剂处方工艺研究、质量研究与质量标准制定、以及稳定性研究工作进行了讨论。
由于制剂药学研究的一般性要求已有相关指导原则发布，故本指导原则重点讨论口服缓控释制剂在药学研究工作方面的特殊性问题及与普通口服固体制剂不同之处，对一般性问题不再做详细阐述。
第十二章缓释制剂、控释制剂(教案).docx
第十二章缓释制剂.控释制剂第一节概述［目的要求］1.掌握缓释、控释制剂的概念、特点；2.掌握不宜制成缓释和控释制剂的药物种类3.了解制剂主要类型［讲授重点］1・缓释、控释制剂的概念、特点2.不宜制成缓释和控释制剂的药物种类［讲授难点］1.不宜制成缓释和控释制剂的药物种类教学过程导入：高血压长期给药，能否一次给药维持较长时间引入本课内容内容讲解：一、缓释、控释制剂的定义：1、缓释制剂(sustained release preparations):【重点★】指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。
释药速度符合一级速度过程。
2、控释制剂：(controlled release preparations):【重点★】指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使体内药浓保持相对恒定，释药不受pll影响。
释药速度符合零级速度过程。
二、缓释、控释制剂特点：1、服药次数减少。
特适于需耍长期服药的慢性病患者。
(心血管病、哮喘等)2、血浓避免峰谷现象，药物毒副作用I3、可减少用药的总剂量，以最小剂量达到最人药效。
4、某些有首过效应的药物制成木制剂后可能使生物利用度降低或升高。
如：心得安。
三、不适宜制成缓释、控释制剂的药物：【重点★】【难点★★】［难点解决：］1、生物半衰期(half -life time)很短或很长的跖物(24h>tl/2<lh)的不适合制成本类制剂。
4-6小时的较适合。
2、一次剂量很大的药物Olg)不适合(因一般缓释或控释制剂的剂量为普通剂型的2-4倍)3、溶解度太小、吸收无规则、吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物、具特定吸收部位的药物制成I I服缓释制剂效杲不佳。
4、冇些药物在治疗过程中，需使血浓出现峰谷现象。
如青霉索等抗生索。
以防产生抗药性。
四、缓释、控释制剂主要类型骨架型、膜控型、渗透泵型、多层型、注射型、植入型、经皮给药、脉冲式、自调式本节小结：缓控释定义、特点。
化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则.doc
化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则二OO七年九月目录一、概述 (2)二、口服缓释制剂研究的基本思路 (2)三、制备口服缓释制剂的常用技术 (4)（一）膜包衣技术 (4)（二）骨架技术 (4)（三）渗透泵技术 (5)（四）其他技术 (6)四、释放度研究的基本原则与要求 (6)（一）释放度研究的总体考虑 (6)（二）具体的技术要求 (7)（三）质量标准中释放度检查方法的建立 (10)五、处方与制备工艺研究 (11)（一）处方工艺前工作 (11)（二）处方筛选和优化指标 (12)（三）制备工艺研究 (13)六、质量研究与质量标准制定 (14)七、稳定性研究 (15)八、参考文献 (15)九、著者 (15)化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则一、概述口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。
缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。
与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。
本指导原则主要针对化学药物口服缓释制剂，对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述，为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。
本指导原则基本内容共分六个部分。
第一部分为概述，第二部分对口服缓释制剂研究的基本思路进行了讨论，第三、四部分简要介绍了口服缓释制剂的常用制备技术及释放度研究的基本原则，第五、六、七部分则分别对口服缓释制剂处方工艺研究、质量研究与质量标准制定、以及稳定性研究工作进行了讨论。
由于制剂药学研究的一般性要求已有相关指导原则发布，故本指导原则重点讨论口服缓释制剂在药学研究工作方面的特殊性问题及与普通口服固体制剂不同之处，对一般性问题不再做详细阐述。
二、口服缓释制剂研究的基本思路如前所述，口服缓释制剂的特点是通过延缓制剂中药物的释放，达到降低血药浓度“峰谷”波动，延长作用时间，减少服药次数的目的。
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化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则二OO七年九月目录一、概述 (2)二、口服缓释制剂研究的基本思路 (2)三、制备口服缓释制剂的常用技术 (4)（一）膜包衣技术 (4)（二）骨架技术 (4)（三）渗透泵技术 (5)（四）其他技术 (6)四、释放度研究的基本原则与要求 (6)（一）释放度研究的总体考虑 (6)（二）具体的技术要求 (7)（三）质量标准中释放度检查方法的建立 (10)五、处方与制备工艺研究 (11)（一）处方工艺前工作 (11)（二）处方筛选和优化指标 (12)（三）制备工艺研究 (13)六、质量研究与质量标准制定 (14)七、稳定性研究 (15)八、参考文献 (15)九、著者 (15)化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则一、概述口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。
缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。
与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。
本指导原则主要针对化学药物口服缓释制剂，对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述，为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。
本指导原则基本内容共分六个部分。
第一部分为概述，第二部分对口服缓释制剂研究的基本思路进行了讨论，第三、四部分简要介绍了口服缓释制剂的常用制备技术及释放度研究的基本原则，第五、六、七部分则分别对口服缓释制剂处方工艺研究、质量研究与质量标准制定、以及稳定性研究工作进行了讨论。
由于制剂药学研究的一般性要求已有相关指导原则发布，故本指导原则重点讨论口服缓释制剂在药学研究工作方面的特殊性问题及与普通口服固体制剂不同之处，对一般性问题不再做详细阐述。
二、口服缓释制剂研究的基本思路如前所述，口服缓释制剂的特点是通过延缓制剂中药物的释放，达到降低血药浓度“峰谷”波动，延长作用时间，减少服药次数的目的。
9013缓释、控释和迟释制剂指导原则.pdf
9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则一、概述调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。
调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。
其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。
迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。
本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。
缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。
肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0〜3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。
缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
二、缓释、控释和迟释制剂的制备与要求1. 处方工艺研究缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。
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6片(粒)的体外药物释放度取样时间点的均一性。
6．释药模型拟合
释药数据可用3种常用数学模型拟合，即
Mt/M∞＝kt(零级方程)
ln(1—Mt/M∞)＝—kt(一级方程)
Mt/M∞＝kt<1/2> (Higuchi方程)
式中Mt为t时间的累积释放量，M∞为∞时累积释放量，Mt/M∞为t时累积释放率。拟合时以相关系数
免在胃
内灭活、对胃有刺激性的或在结肠定位释放的制剂；缓释、控释制剂也包括经皮或皮下、肌内注射，
使药物缓
慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”和胃肠道破坏作用的制剂。
缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压
或离于交
换机制。释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等。缓释与控
等环节
避免或减少突释。体外、体内的释药性能要符合临床要求，应不受或少受生理与食物因素的影响。所
以应有
一个能反映体内基本情况的体外释放度的实验方法，以控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
本指导原则以口服缓释、控释制剂为重点，也可供其他给药途径的缓释、控释制剂参考。
一、缓释、控释制剂的分类
1．缓释制剂
算：
Fa＝(Ct＋kAUCo～t)/(kAUCo～∞)×100％
式中Ct为t时间的血药浓度，k为消除速率常数。
双室模型药物可用简化的Loo-Rigelman方程计算各时间点的吸收率。
2．体内-体外相关性检验
当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体
外释放
曲线和体内吸收曲线上对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程。
验，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制。
1．仪器装置
除另有规定外，缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。
透皮贴剂可照释放度测定法(附录ⅩD第三法)检查，应符合规定。
2．温度控制
缓释、控释制剂模拟体温应控制在37℃±0.5℃，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制在32℃±
或t<[max]>)之间单点相关，
但它只说明部分相关。
本指导原则缓释、控释制剂体内外相关性，系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应
的各个
时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。
1．体内-体外相关性的建立
(1)体外累积释放率-时间的体外释放曲线
如果缓释、控释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应该制备两种供试品(一种比原制剂释
理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90％以上。制剂质量
研究中，应将释药全过程的数据作累积释放率-时间的释药速率曲线圈，制订出合理的释放度取样时间
点。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点开始0.5～2小时的取样时间
点t(累积释放率约30％)，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t(累积释放率约
(r)最
大而均方误差(MSE)最小的为拟合结果最好。
三、缓释、控释制剂的体内试验
当血药浓度(或主药成分代谢物浓度)与临床治疗浓度(或有害浓度)之间的线性关系明确或可预计
时，
可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法以评价缓释、控释制剂的安全性与有效性。
缓释、控释制剂进行生物利用度与生物等效性试验，详见药物制剂人体生物利用度和生物等效试
缓释、控释制剂指导原则
缓释、控释制剂指导原则
附录ⅪⅩD缓释、控释制剂指导原则
缓释、控释制剂系指与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。
由于按制
剂设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围
的毒副作
用，又能保持在有效浓度范围(治疗窗)之内以维持疗效。缓释制剂还包括使药物延迟到肠内释放、避
验指导
原则(附录ⅪⅩB)。
缓释、控释制剂的血药浓度曲线峰谷波动率(％)应小于普通制剂。
对于非口服的缓释、控释制剂还需对作用部位的刺激性和/或过敏性等进行试验。
四、体内-体外相关性
缓释、控释制剂要求进行体内外相关性的试验，它应反映整个体外释放曲线与决定相关性的整个
血药浓
度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。
系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小
时用药
次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。
2．控释制剂
系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比
较，每24
小时用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。
3．肠溶制剂
系指口服药物在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲
50％)。用于确定释药特性；最后的取样时间点t(累积释放率＞75％)，用ห้องสมุดไป่ตู้考察释药量是否基本完
全。此3点可用于表示体外药物释放度。
多于一个药物成分的产品，至少须对其中一个主要药物成分按上述要求进行测定。
5．重现性与均一性
应考察至少3批，每批6片(粒)产品的批与批之间体外药物释放度的重现性，并考察同批产品，即1
液
中大部分或全部释放的肠溶制剂，并包括在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不
释
放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的结肠定位肠溶制剂。
二、体外药物释放度试验
本试验是在模拟体内消化道条件，规定温度、介质的pH值、搅拌速率等，对制剂进行药物释放速
率试
放更
慢；另一种更快)，研究影响其释放快慢的外界条件，并按体外释放度试验的最佳条件，得到体外累积
释放率-
时间的体外释放曲线。
(2)体内吸收率-时间的体内吸收曲线
根据单剂量交叉试验所得血药浓度-时间曲线的数据，对在体内吸收呈现单室模型的药物，可换算
成体
内吸收率-时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收率Fa(％)可按以下Wagner-Nelson方程计
体内外相关性可归纳为3种：①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这
种相
关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相
关，由于
能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血
药浓
度-时间曲线；②将一个释放时间点(t<[50％]>、t<[90％]>等)与一个药代动力学参数(如AUC、CmAx
释的主
要区别在于缓释制剂是按一级速率规律释放药物，即释药是按时间变化先多后少的非恒速释药，而控
释制剂
是按零级速率规律释放，释放是不受时间影响的恒速释药，可以得到更为平稳的血药浓度，即“峰
谷”波动更
小，直至基本吸收完全。通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应的普通制剂多，工艺也较复杂。
为了既能
获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放(突释)所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产
0.5℃。
3．释放溶剂
以去空气的新鲜水为最佳的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐
酸
(0.001～0.1mol/L)或pH3～8的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性
剂(如
十二烷基硫酸钠等)。
释放溶剂的体积应符合漏槽条件。
4．取样时间点
除肠溶制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处
如直线的相关系数大于临界相关系数(P＜0.001)，可确定体内外相关。