缓释、控释制剂指导原则文档

释的主
要区别在于缓释制剂是按一级速率规律释放药物，即释药是按时间变化先多后少的非恒速释药，而控
释制剂
是按零级速率规律释放，释放是不受时间影响的恒速释药，可以得到更为平稳的血药浓度，即“峰
谷”波动更
小，直至基本吸收完全。通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应的普通制剂多，工艺也较复杂。
为了既能
获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放(突释)所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产
批
6片(粒)的体外药物释放度取样时间点的均一性。
6．释药模型拟合
释药数据可用3种常用数学模型拟合，即
Mt/M∞＝kt(零级方程)
ln(1—Mt/M∞)＝—kt(一级方程)
Mt/M∞＝kt<1/2> (Higuchi方程)
式中Mt为t时间的累积释放量，M∞为∞时累积释放量，Mt/M∞为t时累积释放率。拟合时以相关系数
50％)。用于确定释药特性；最后的取样时间点t(累积释放率＞75％)，用于考察释药量是否基本完
全。此3点可用于表示体外药物释放度。
多于一个药物成分的产品，至少须对其中一个主要药物成分按上述要求进行测定。
5．重现性与均一性
应考察至少3批，每批6片(粒)产品的批与批之间体外药物释放度的重现性，并考察同批产品，即1
验指导
原则(附录ⅪⅩB)。
缓释、控释制剂的血药浓度曲线峰谷波动率(％)应小于普通制剂。
对于非口服的缓释、控释制剂还需对作用部位的刺激性和/或过敏性等进行试验。
四、体内-体外相关性
缓释、控释制剂要求进行体内外相关性的试验，它应反映整个体外释放曲线与决定相关性的整个
血药浓
度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。
放更
慢；另一种更快)，研究影响其释放快慢的外界条件，并按体外释放度试验的最佳条件，得到体外累积
释放率-
时间的体外释放曲线。
(2)体内吸收率-时间的体内吸收曲线
根据单剂量交叉试验所得血药浓度-时间曲线的数据，对在体内吸收呈现单室模型的药物，可换算
成体
内吸收率-时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收率Fa(％)可按以下Wagner-Nelson方程计
等环节
避免或减少突释。体外、体内的释药性能要符合临床要求，应不受或少受生理与食物因素的影响。所
以应有
一个能反映体内基本情况的体外释放度的实验方法，以控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
本指导原则以口服缓释、控释制剂为重点，也可供其他给药途径的缓释、控释制剂参考。
一、缓释、控释制剂的分类
1．缓释制剂
如直线的相关系数大于临界相关系数(P＜0.001)，可确定体内外相关。
(r)最
大而均方误差(MSE)最小的为拟合结果最好。
三、缓释、控释制剂的体内试验
当血药浓度(或主药成分代谢物浓度)与临床治疗浓度(或有害浓度)之间的线性关系明确或可预计
时，Βιβλιοθήκη Baidu
可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法以评价缓释、控释制剂的安全性与有效性。
缓释、控释制剂进行生物利用度与生物等效性试验，详见药物制剂人体生物利用度和生物等效试
验，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制。
1．仪器装置
除另有规定外，缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。
透皮贴剂可照释放度测定法(附录ⅩD第三法)检查，应符合规定。
2．温度控制
缓释、控释制剂模拟体温应控制在37℃±0.5℃，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制在32℃±
0.5℃。
3．释放溶剂
以去空气的新鲜水为最佳的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐
酸
(0.001～0.1mol/L)或pH3～8的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性
剂(如
十二烷基硫酸钠等)。
释放溶剂的体积应符合漏槽条件。
4．取样时间点
除肠溶制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处
免在胃
内灭活、对胃有刺激性的或在结肠定位释放的制剂；缓释、控释制剂也包括经皮或皮下、肌内注射，
使药物缓
慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”和胃肠道破坏作用的制剂。
缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压
或离于交
换机制。释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等。缓释与控
缓释、控释制剂指导原则
缓释、控释制剂指导原则
附录ⅪⅩD缓释、控释制剂指导原则
缓释、控释制剂系指与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。
由于按制
剂设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围
的毒副作
用，又能保持在有效浓度范围(治疗窗)之内以维持疗效。缓释制剂还包括使药物延迟到肠内释放、避
理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90％以上。制剂质量
研究中，应将释药全过程的数据作累积释放率-时间的释药速率曲线圈，制订出合理的释放度取样时间
点。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点开始0.5～2小时的取样时间
点t(累积释放率约30％)，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t(累积释放率约
体内外相关性可归纳为3种：①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这
种相
关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相
关，由于
能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血
药浓
度-时间曲线；②将一个释放时间点(t<[50％]>、t<[90％]>等)与一个药代动力学参数(如AUC、CmAx
系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小
时用药
次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。
2．控释制剂
系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比
较，每24
小时用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。
3．肠溶制剂
系指口服药物在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲
液
中大部分或全部释放的肠溶制剂，并包括在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不
释
放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的结肠定位肠溶制剂。
二、体外药物释放度试验
本试验是在模拟体内消化道条件，规定温度、介质的pH值、搅拌速率等，对制剂进行药物释放速
率试
或t<[max]>)之间单点相关，
但它只说明部分相关。
本指导原则缓释、控释制剂体内外相关性，系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应
的各个
时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。
1．体内-体外相关性的建立
(1)体外累积释放率-时间的体外释放曲线
如果缓释、控释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应该制备两种供试品(一种比原制剂释
算：
Fa＝(Ct＋kAUCo～t)/(kAUCo～∞)×100％
式中Ct为t时间的血药浓度，k为消除速率常数。
双室模型药物可用简化的Loo-Rigelman方程计算各时间点的吸收率。
2．体内-体外相关性检验
当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体
外释放
曲线和体内吸收曲线上对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程。