第二章_蛋白质分子设计

从头结构设计
中心问题：
稳定及独特的三维结构 序列； 基本障碍： 线性聚合构象熵；
解决方法：（1）使相互作用的强度
与数目达到最大； （2）共价交叉连接。
从头设计方法包含的步骤
1、活性位点分析：对结合位点的具体的化学信 息进行扫描、分析和归类。这些信息的三维空 间相互关系都必须充分考虑。
前景
随着新实验技术的发展, 蛋白质全 新设计的速度和效率必将得到极大的 提高。 如组合化学方法应用到蛋白质 全新设计中必然能够大大地缩短设计 的周期, 并将彻底改变蛋白质全新设计 的面貌。
设计目标
序列生成
结构预测 合成
构建模型
检测
全新蛋白质设计过程
全新蛋白质设计包括

从头结构设计 从头功能设计

蛋白质ຫໍສະໝຸດ Baidu头设计概念
从头设计能够根据生物分子的活性 位点特征产生一系列的结构片段，通 过连接这些结构片段可以构成一个全 新分子；或者在结合腔内对一个已知 的结构骨架进行化合物的衍生化。 从头设计方法可以生成全新的分子 结构。
2、配体分子构建：采用不同的片段选择和分子 构建方法，产生相应的分子结构。
3、评价：使用特定的评分系统将构建的分子与 活性位点的匹配性进行排序，可以选择其中优 良的结果作为合成实验的对象。也可以将之做 新一轮计算的起点进行进一步的优化。
蛋白质功能设计
主要涉及键合和催化
蛋白质功能设计包括
通过反向拟合天然蛋白质设计新的功能 键合及催化的从头设计
在上述的设计工作完成后，要进行合成或 突变实验并经分离、纯化及表征后得到所要 求的新Pr；
Pr设计的成功与否，必须要有理论与实验 的紧密相结合
第二节 全新蛋白质设计
我们知道, 蛋白质的空间结构受其氨基 酸序列控制, 而功能又与结构密切相关。 如果能够找到构造蛋白质结构的方法, 我们就能得到具有任意结构和功能的全新 蛋白质, 这就是蛋白质全新设计问题。
蛋白质设计目的
为蛋白质工程提供指导性信息
探索蛋白质的折叠机理
蛋白质设计目前存在的问题
1、与天然的蛋白质比较，缺乏结构的独特性及明 显的功能优越性 2、三级结构的确定性较差
第一节 基于天然蛋白质结构的分子设计
计算机模拟 功能分析
基因构建 突变蛋白质产品
Pr 设计循环
Pr突变体设计的3个步骤
蛋白质应用受限的原因
Pr没有像化学试剂那样被普遍应用，其原因:
(1)Pr分子量非常大(10 000~1 000 000)，不能 通过化学方法生产;
(2)Pr的功能是在生理条件下挥发的，在其它 条件下(如在有机溶剂中)是不稳定的; (3)专一性致使其应用范围受到影响。
Pr研究进展及问题
分子生物学（定位突变、PCR）的发展使 Pr可能工程化 通过Pr设计产生结构确定、具有新的所希望 性质的稳定的新Pr并不容易，但已取得显著 的进展(血红素结合蛋白、Pr高分子材料等) Pr设计是多学科交叉领域，将产生结构与功 能的多样性
利用计算机模拟技术确定突变位点及替换的aa
确定对Pr折叠敏感的区域，包括盐桥、密堆积区等 确定对功能非常重要的位置 考察剩余位置对所希望改变的影响 当进行互换或插入/删除残基时应考虑它们对结构特征的 影响,同时也应考虑它们对Pr功能的影响
利用能量优化及Pr动力学方法预测修饰后的Pr结构 预测的结构与原始的Pr结构比较，利用Pr结构-功 能或结构-稳定相关知识及理论计算机预测新Pr可能 具有的性质
第二章
蛋白质分子设计
CHAPTER TWO PROTEIN DESIGN
本章内容
基于天然蛋白质结构的分子设计
全新蛋白质设计
引言
在人体的进化过程中Pr执行了在人体及体外 的许多重要任务： 例如，酶是催化化学反应的蛋白质或者核 酸分子；抗体起到防护的作用;……
从生态角度，Pr也是非常理想的物质 生物合成不需要消耗很多能量 专一性很强 不产生副作用并且能很快降解
在全新蛋白质中引入结合位点
催化活性蛋白质的设计
膜蛋白及离子通道的设计
新材料的设计
蛋白质全新设计的现状和前景
现状
蛋白质全新设计不仅使我们有可能得到 自然界不存在的具有全新结构和功能的蛋 白质,并且已经成为检验蛋白质折叠理论和 研究蛋白质质折叠规律的重要手段。由于 我们对蛋白质全新设计的理论基础即蛋白 质折叠规律的认识还不够, 所以蛋白质全新 设计还处在探索阶段。