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From Leach AR, Hann MM, Burrows JN et al. Fragment screening: an introduction. Mol. BioSyst., 2006, 2: 429-446
苗头和先导物的发现途径
➢ 天然活性物质 ➢ 基于结构的分子设计 ➢ 随机筛选 ➢ 虚拟筛选
问题的出现
➢ 以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法 评价活性活性。
➢ 苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。 hitto-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以 增加与靶标结合的机会和强度。
➢ 一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结 合的原子或基团(即药效团)。
➢ 高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的 结构变换的余地小，导致投入-产出比低。
Andrews P et al. Med. Chem.1984, 27, 1648
FBDD的背景2
➢ Kuntz等分析了150个含有1~67个原子构成的离子或化 合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系 统自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡 献。
ΔΔG结合 = ΔΔG复合物 －ΔΔG参比态 = －RTlnK
ΔG ＝-RT.lnKd = 1.37 pKd ➢ ΔG除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即
配体效率，用下式表示： LE = ΔG/N非氢原子
配体亲脂性效率
➢配体效率是将化合物的活性在分子大小的尺度 上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、 物化性质和成药性程度的一个指标。
➢还可用配体-亲脂性效率指数(ligandlipophilicity efficiency, LLE)表征先导物和优 化的质量。LLE 的定义是 pIC50 (或pKi) cLogP (或 LogD)
➢ 当非氢原子数在15个以内，结合能随原子数的增加而线 性增高，平均每个原子的贡献为1.5 kcal/mol；超过15 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化，这 种现象归因为非热力学因素。
➢ Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础。
配体效率(ligand efficiency, LE)
➢ 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相 同，易有知识产权之纠葛。
片断及其特征
➢片断是比类药分子小的化合物，分子量或 非氢原子数低于类药性化合物。
➢化学结构比类药分子简单。 ➢片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈
现与靶标的结合信号。 ➢结构上有可以延伸的位置、原子或基团。 ➢没有化学活泼的反应基团。
Congreve M et al. J Med Chem, 2008, 51: 3661
契合质 量
➢在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大，配体效率却 变化不大，甚至减小。以致不能反映和揭示优化过程的实际状 态。 ➢Reynolds等提出了配体的契合质量的概念(fit quality, FQ)， 以消除因分子量加大，LE的变化被掩饰和拉平的效应。 ➢计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化，得到相应的 LE-Scale，分子中不同原子数，LE-Scale值不同，按如下定义：
LE-Scale ＝ －0.064 + 0.873×e(-0.026×HA) ➢或将幂式展开：LE-Scale ＝ 0.0715 + (7.5382/HA) + (25.7079/HA2) + (361.4722/HA3) ➢配体的契合质量FQ按照如下计算：
FQ = LE/LE-Scale ➢FQ将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有可比性。
➢ 分子大小影响物化和药代性质。 ➢ 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。 ➢ 配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的
质量的参数，表征化合物的活性效率。 ➢ 系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结
合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的 指标。 ➢ 计30算0K方的法结：合首的先自是由将能复(Δ合G物) 。结合常数Kd转换为在温度
Bembenek SD et al. Drug Discov Today. 2009, 14: 278
高通量筛选的不足
➢ 发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、 O、S原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化 合物数即使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。
➢ 化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难 度大。组合化学库尤甚。
➢ 分子量<160的含上述院子化合物数为107，筛选 的分子为103~104 个。发现苗头的几率高。
带电荷基团
极性基团
非极性基团
功能基 N+ PO2-4－ CO2－ CO OH 卤素 N O,S醚 C(sp3) C(sp2)
结合能* 11.5 10.0 8.2 3.4 2.5 1.3 1.2 1.1
0.8
0.7
* kcal/mol
➢带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极 性基团又强于非极性基团。
增量大
由先导物发展成药物的性质变化
参数 先导物均值
分子量
272.0
氢键给体
0.8
氢键接受体 2.2
Clog P
1.9
非氢原子数 19
成药后均值 314.0 0.8 2.5 2.4 22
增量小
增量 42.0
0 0.3 0.5 3
FBDD的背景1
➢ Andrews分析了200个药物和抑制剂的结合常数与 结构的关系，得出了10 个常见功能基和原子对结合 能的贡献均值。
Congreve M et al. Drug Discov Today. 2003, 8: 876。
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 苗头物均值
分子量
源自文库
174.1
氢键给体
1.7
氢键接受体 2.9
非氢原子数 12.8
先导物均值 382.8 1.7 5.6 28.5
增量 207.7
0 2.7 15.7
基于片断的药物设计
Fragment-based drug discovery
2009-10-16
对靶标认识水平不同的药物分子设计
对 靶 标 有蛋白质晶体结构 的 认 识 只有药效团特征 程 度
只有相关蛋白质组
基于结构的设计 基于药效团的设计 有目标的化合物库
什么都不知道
多样性化合物库
化合物的多样性
苗头和先导物的发现途径
➢ 天然活性物质 ➢ 基于结构的分子设计 ➢ 随机筛选 ➢ 虚拟筛选
问题的出现
➢ 以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法 评价活性活性。
➢ 苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。 hitto-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以 增加与靶标结合的机会和强度。
➢ 一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结 合的原子或基团(即药效团)。
➢ 高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的 结构变换的余地小，导致投入-产出比低。
Andrews P et al. Med. Chem.1984, 27, 1648
FBDD的背景2
➢ Kuntz等分析了150个含有1~67个原子构成的离子或化 合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系 统自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡 献。
ΔΔG结合 = ΔΔG复合物 －ΔΔG参比态 = －RTlnK
ΔG ＝-RT.lnKd = 1.37 pKd ➢ ΔG除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即
配体效率，用下式表示： LE = ΔG/N非氢原子
配体亲脂性效率
➢配体效率是将化合物的活性在分子大小的尺度 上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、 物化性质和成药性程度的一个指标。
➢还可用配体-亲脂性效率指数(ligandlipophilicity efficiency, LLE)表征先导物和优 化的质量。LLE 的定义是 pIC50 (或pKi) cLogP (或 LogD)
➢ 当非氢原子数在15个以内，结合能随原子数的增加而线 性增高，平均每个原子的贡献为1.5 kcal/mol；超过15 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化，这 种现象归因为非热力学因素。
➢ Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础。
配体效率(ligand efficiency, LE)
➢ 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相 同，易有知识产权之纠葛。
片断及其特征
➢片断是比类药分子小的化合物，分子量或 非氢原子数低于类药性化合物。
➢化学结构比类药分子简单。 ➢片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈
现与靶标的结合信号。 ➢结构上有可以延伸的位置、原子或基团。 ➢没有化学活泼的反应基团。
Congreve M et al. J Med Chem, 2008, 51: 3661
契合质 量
➢在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大，配体效率却 变化不大，甚至减小。以致不能反映和揭示优化过程的实际状 态。 ➢Reynolds等提出了配体的契合质量的概念(fit quality, FQ)， 以消除因分子量加大，LE的变化被掩饰和拉平的效应。 ➢计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化，得到相应的 LE-Scale，分子中不同原子数，LE-Scale值不同，按如下定义：
LE-Scale ＝ －0.064 + 0.873×e(-0.026×HA) ➢或将幂式展开：LE-Scale ＝ 0.0715 + (7.5382/HA) + (25.7079/HA2) + (361.4722/HA3) ➢配体的契合质量FQ按照如下计算：
FQ = LE/LE-Scale ➢FQ将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有可比性。
➢ 分子大小影响物化和药代性质。 ➢ 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。 ➢ 配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的
质量的参数，表征化合物的活性效率。 ➢ 系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结
合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的 指标。 ➢ 计30算0K方的法结：合首的先自是由将能复(Δ合G物) 。结合常数Kd转换为在温度
Bembenek SD et al. Drug Discov Today. 2009, 14: 278
高通量筛选的不足
➢ 发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、 O、S原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化 合物数即使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。
➢ 化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难 度大。组合化学库尤甚。
➢ 分子量<160的含上述院子化合物数为107，筛选 的分子为103~104 个。发现苗头的几率高。
带电荷基团
极性基团
非极性基团
功能基 N+ PO2-4－ CO2－ CO OH 卤素 N O,S醚 C(sp3) C(sp2)
结合能* 11.5 10.0 8.2 3.4 2.5 1.3 1.2 1.1
0.8
0.7
* kcal/mol
➢带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极 性基团又强于非极性基团。
增量大
由先导物发展成药物的性质变化
参数 先导物均值
分子量
272.0
氢键给体
0.8
氢键接受体 2.2
Clog P
1.9
非氢原子数 19
成药后均值 314.0 0.8 2.5 2.4 22
增量小
增量 42.0
0 0.3 0.5 3
FBDD的背景1
➢ Andrews分析了200个药物和抑制剂的结合常数与 结构的关系，得出了10 个常见功能基和原子对结合 能的贡献均值。
Congreve M et al. Drug Discov Today. 2003, 8: 876。
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 苗头物均值
分子量
源自文库
174.1
氢键给体
1.7
氢键接受体 2.9
非氢原子数 12.8
先导物均值 382.8 1.7 5.6 28.5
增量 207.7
0 2.7 15.7
基于片断的药物设计
Fragment-based drug discovery
2009-10-16
对靶标认识水平不同的药物分子设计
对 靶 标 有蛋白质晶体结构 的 认 识 只有药效团特征 程 度
只有相关蛋白质组
基于结构的设计 基于药效团的设计 有目标的化合物库
什么都不知道
多样性化合物库
化合物的多样性