3.13糖皮质激素的外用和局部注射治疗

糖皮质激素的外用和局部注射治疗
自1952年Sulzberger等首次发现氢化考的松软膏治疗某些皮肤病有效以后。

近50余年来，这类药物的发展很快。

目前，外用糖皮质类激素(以下简称激素)已成为皮肤病治疗领域中的重要武器之一，其应用最为广泛，已几乎到了无日不用的地点。

其优点为疗效好、使用方便、无色无味、不会引起局部疼痛、一般不引起耐药性、较少引起习惯性、极少产生过敏现象(基质引起者除外)，并能与一些常用的局部药物合用等。

如上所述，早在上世纪50年代初，由于氢考外用应用于皮肤科临床，使改变炎症性皮肤病自然病程的能力发生了极大的变化，其后通过改造结构，新的合成的衍生物出现，已大大地增进了激素外用的疗效并减轻了其副作用，并出现了对某些皮肤病有更高特异疗效的新品种，本文就激素外用的概况作以下复习。

一、激素的结构及特点
目前从肾上腺提取液中分离出来及人工合成的激素已达100余种，大多由胆固醇衍化而来，结构与胆固醇相似，故称类固醇，它们都属于孕烯(烷)衍生物，孕烯族由21个碳原子组成，均具有一个共同的基本核心结构——环戊烷多氢菲(即在菲环上再加上一个戊环基团而产生的一个17碳结构)，其结构如下图所示。

6
环戊烷多氢菲，由饱和的菲（A、B、C）和环戊烷(D)组成。

21
20
孕烯
各种糖皮质激素均为孕烯衍生物，含有21个碳原子，其化学特性为(1)在A环上有一不饱和的键，在C3上有一酮基；(2)在C17上有α一酮醇基侧键(C=OCH2OH)和羟基；(3)在
C10及C13上各有一甲基。

以最早发现的考的松为例：
C17有羟基
C11有酮基
多数甾体化合物在第10、13位上各有一个甲基，第17位上常有一个羟基。

甾字即根据上述结构而取得，田字代表四个环，﹤﹤﹤代表上面有3个侧链。

随着人工合成的激素越来越多，以考的松为基链，为了增加其疗效，在改变结构上人们可以找出一些规律性的东西，如在C11位上加氢，C1a上加双键(即去掉两个氢原子，如泼尼松)；在C16α和C16β位引入甲基(如地塞米松和倍他米松)，C16a位引入羟基(如曲安西龙)，C6a 位加甲基(如甲基泼尼松龙)，C9a位引入氟(如氟氢化考的松)、C17a位C21a位引入酯(如倍他米松戊酸酯)，在C21a C9a和C2a位上加氯(如氯氟舒松，倍氯米松，卤美他松)，C21位上加醋酸根(如氟轻松)，在C16a和C17a位上加缩丙酮基(如曲安奈德)等均可增强其血管收缩能力，从而加强其抗炎和抗过敏的作用，有时还可增强药物的穿透力以促进药物的吸收(如C21位加醋酸根)
二、作用机制和药物学效应
外用激素对许多皮肤病的治疗作用主要来自它们的抗炎作用，包括可抑制溶酶体酶的释放，稳定溶酶体膜，抑制细胞和体液免疫（尤其是前者）；抑制被激活的T细胞对巨噬细胞的刺激作用及毛细血管的收缩作用，还可直接影响炎症介质前体的释放，改变靶细胞对白介素的敏感性，抑制白介素-1的基因转录等。

此外，它还有抑制人体表皮细胞有丝分裂，减少胶原合成等使用(故对银屑病等细胞交换增加和疤痕疙瘩等增殖性皮肤病有效)。

三、外用激素的筛选方法
评估外用激素疗效的方法很多，主要是测定其抗炎能力的强弱，其中最广泛应用的是血管收缩试验（也称变白试验），因一般认为临床抗炎效力最强者其血管收缩的能力也最大，两者基本上是平行的。

其方法如下：将欲试的激素配成悬液(或溶于95％酒精中)，稀释成10-1、10-2、10-3、10-4……的浓度，然后将稀释好的各种浓度的药物与0.2ml的对照物在双侧前臂已划好的部位各涂成l时直径的面积，分别予以标记，干后用带孔的铅板保护包扎16小时取下轻洗，然后在自然光下看结果(是否变白)，如变白发生在越低的浓度，则说明其血管收缩作用越强。

此方法简单、易重复，也最便宜。

其后为了提高该项试验的客观性，有用激光多普勒技术测定血流量的方法来作激素的筛选。

近也有采用测定皮损局部淋巴细胞数量的变化来评价其临床疗效；或运用微透析（microdialysis）的方法分析药物的透皮释放，以指导糖皮质激素的正确外用。

四、应用较普遍的外用糖皮质激素制剂介绍
目前，新的外用激素制剂不断出现，药物研究的目标是寻找局部作用与全身作用分化，即提高局部抗炎活性，同时无全身性副作用，且对皮肤有一定穿透力的药物。

1．醋酸氢化考的松(hydrocortisone acetate)
为考的松在C11位加氢(O→OH)、C12位加醋酸基而成，其常用浓度为1％。

2．醋酸氟氢考的松(fludrocortisone acetate)
为醋酸氢化考的松在C9位上加氟原子而成，此剂疗效比氢考大10倍左右，常用浓度为0.1％。

作为仅供外用的制剂（因水钠潴留作用大，不能内用），在上世纪60年代应用广泛。

3．缩丙酮曲安西龙（tramcinolone acetonide，Kenalog)
其母体曲安西龙外用效果差，但其缩丙酮衍生物曲安奈德（去炎松-A）不但疗效增强，而且延长了作用时间，外用有效，其抗炎作用比氢考大40倍。

常用浓度为0.1％。

4．氟美松(dexamethasone)
C9位加氟、C11位加氢、C16位加甲基而成，0.04％氟美松洗剂与l％氢考洗剂疗效相似。

5．仙乃乐(fluocinolone acetonide)
C6C9位加氟，C16、17位加缩丙酮基，其血管收缩能力比氢考强100倍，在60年代一度是外用作用最强的制剂，内服无效，常用0.025％。

6．肤轻松(醋酸仙乃乐，Fluocinonide)
为仙乃乐在C 2l 加醋酸基而成，以增强药物穿透力，促进药物吸收，其血管收缩力为仙 乃乐的5倍，常用0．05％，此药在70年代曾为应用最广效果最好的外用激素制剂。

7．倍他米松戊酸酯(Betalmethasone 17-valerate) 其0.1％霜剂比仙乃乐强3.6倍，此剂疗效高是C 17位戊酸酯化的结果，因它能促进皮肤的吸收。

8氟米松特戊酸酯（flumethasone pivalate ）
为地塞米松分子结构经卤化、酯化而成，是抗炎效价明显增强，与0.12%陪他米松17
戊酸酯相似。

CH 2OCOC （CH 3）3
CH 3
F
9.氯氟舒松(halcinononide)
此剂为去炎松一A 的衍生物，不同处在于用C l 替代C 21位上的羟基，并在A 环1—2位减少一个双键。

用0．1％对银屑病和皮炎效果好。

10．氯倍他索丙酸酯(clobetasol 17-propionate)
为倍他米松的衍生物，但在C 21位用C l 代替原来的羟基，C 17位制成丙酸酯，目前均公认为外用激素最强的药物之一，抗炎效力最强，对湿疹、银屑病和白癜风等疗效均较好。

11．卤美他松(halomethasone monohydric ，Sicorten)
在氟美松的基础上第C 2位加一个氯，C 15位有一个水分子，但未加长侧链，除对神经性皮炎、慢性湿疹有效外，对白癜风(尤其对局限型)以及皮肤淀粉样变也有较好的疗效。

12安西缩松(amcinonide)
为强效含氟的外用激素，具有较好的局部抗炎作用，治疗银屑病较好，疗效与氯氟舒松 相似。

CH 2OH
3
13.地奈德（desonide,tridesilon ）
此剂是在曲安奈德的基础上去掉C 9位的氟原子，为不含卤素的外用激素，安全性高。

可用于面部皮损和儿童。

14. 17a 丁酸酯氢化考的松(hydrocortisne17-butyrate)，其0.1％与0.1％去炎松-A 霜 疗效相等，为不带氟的激素在同一浓度下可与含氟激素相等的制剂。

15．地塞米松双丙酸酯(dexamethasone 17，2-dipropionate)
氟美松作为外用药其抗炎效能不强，但在C 17C 21位加双丙酸酯后即是具有优良的局部抗炎作用，其血管收缩作用较母体强500倍。

16双氟米松戊酸酯(difucortolone valerati)
其特点为C 17位上无a-羟基(过去认为C 17上必须有a-羟基才有好的疗效)，但其抗炎作用持久，且抗炎和血管收缩作用都比去炎松强，其疗效与肤轻松相媲美。

O O
C
CH
3
CH 3
17．卤倍他索丙酸酯(halobetaso1 propionate)
又名Ultravate，由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1991年上市。

其特点为在C16位有甲基，C17位有丙酸酯，C2l位带氯。

本药为一独特的、超强度的外用激素，其疗效比氯倍他索强(抑制红肿反应比氯倍他索强ll倍)，除了有强大的抗炎作用外，还有明显的抗增殖作用。

18．双醋二氟松(fsorcon，索康)
其特点为C6α、C9а。

带2个氟，C16和C21有2个乙酸酯，其软膏制剂的血管收缩指数与氯倍他索丙酸酯相似。

但遗憾的是，外用激素的抗炎作用与其安全性一般呈反比，即其疗效越高，则其全身和局部的不良反应也越大。

为了克服上述缺点，与既往不同，目前对新的外用激素的研究重点已不再是合成更有活性而改为更安全的药物。

并提出了新的激素分类方法，即“治疗指数”的概念及设计，合成了软性激素。

外用皮质激素新评价（治疗指数概念）
疗效议价（过去）——测定其抗炎能力的大小
血管收缩试验——皮肤变白试验
血管收缩能力越强，临床上抗炎能力越大
综合治疗指数（目前）：疗效与全身不良反应的比值
显然，应用治疗指数的概念来评价众多的外用激素，将会更公正、客观和准确。

五 关于软性激素的概念
软性激素属于软性药物，后者是与被吸收后不可被代谢的硬性药物相对比而言。

软性激素的特点是均具有较高或很高的局部效果而对全身的毒性很低，这是由于该药物在皮肤内被吸收后能迅速的被分解代谢为无活性的降解产物（或全身吸收很少）而局部的疗效却保留。

故对HPA 轴抑制及其他全身不良反应大为减少，其治疗指数大为提高。

目前已知的软性激素包括：1、糖酸莫米松（monetasone fruoate,艾洛松）。

2、强碳松（frednicarbare ）。

3、甲基强的松龙酸丙酯（methylprednisolone aceponate ）4、丙酸氟替卡松fluticasone （cutivate ）。

糠酸莫米松（mometasone Fruoate,艾洛松）
为泼尼松龙的衍生物。

1986年由美国先灵葆雅药厂生产。

其特点为C 9 被卤化（氯化），C 17侧链由糠酸所替换，C 21羟基也由氯原子取代，为含氯（不含氟）的中强效激素。

C 16αCH 3可消除不良反应，C 17糠酸酯增加生物利用度，因糠酸脂杂环系大分子，故全身吸收效率低，局部作用强，抗炎和抗增生效价均较强。

其结构式为：
强碳松（prednicarbate ）
为在泼尼松龙的基础上C 17侧链由乙烯碳酸基取代，C 21有丙酸酯，为不含卤素的中效激素，疗效与去炎松-A 相当，0.1%强碳松霜可供外用（商品名Dermatop ）。

由德国赫斯特药厂生产。

在皮肤内部份被脂酶，水解酶还原酶所代谢。

甲泼尼松龙酸丙酯（methylprednisolone propinonate, advantan ）
CH 2
O
C O
C 2H 5
O
C O
O
C 2H 5
CH 2CL 3
治疗指数=
治疗21天后症状改善75～100%的病人数
HPA 轴受抑制的病人数
也为泼尼松龙衍生物，其特点为C 21醋酸、C 6α甲基、C 17丙酸酯。

其中C 6α甲基具有高度的抗炎抗过敏活性。

C 21醋酸、C 17а丙酸酯具有良好的穿透角层的作用，因C 9位无卤族基团，故其局部作用与全身影响是高度分离的。

本药为抗炎活性强而副作用小，为一低效致萎缩而抗炎效果又强的激素新制剂，它在皮肤内迅速水解为甲基强的松龙17丙酸酯为比较活性低的代谢产物。

由德国SchezingAG 药厂出产，1990年上市。

丙酸氟替卡松(fluticasone 丙酸酯C 17β-羧酯留烷酯)商品名为克廷肤（cutivate 0.05%霜） 其C 21有含氟硫酯（碳硫）、C 17有丙酸酯、C 16有甲基，它能在肝脏内被代谢或无活性的17β-羧酸产物。

C 17β位羧酸是全身安全性增加。

由英国葛兰素史克药厂生产。

六．外用皮质类固醇激素的强度分级 （按毛细血管收缩倍数划分） 1. 5级分类法
外用糖皮质激素的强弱分级
制剂级别 名称
商品名 浓度% 血管收缩倍数 ED50需量（ug ） Ⅰ（最强） 丙酸卤倍他索（halobetasol propionate ） Utravate 0.05
1.45 双醋氟美松(diflorasone diacetate) Psorcon 0.05 1600～1900 丙酸氯倍他索(clobetasol propionate) Dermovate 0.05 1869 17.2 丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate) Diprolene 0.05 1600
卤美他松(halometasone)
Sicorten 0.05 Ⅱ（非常强） 氟轻松(fluocinonide) Lidex 0.05 600 Ⅲ（强） 倍他米松17戊酸酯(betamethasone valerate) Valisone 0.1 360 氯氟舒松(halcinonide)
Adcorten 0.1 360 Ⅳ（中） 氟米松(Flumetnasone21-pivalate) Locacoten 0.02 361
莫米松糠酸酯(mometasone furoate)
Eloson
0.1
CH 2
OCOC 2H 3
O
C O
C 2H 5
C 3
C O
CH 2
CH 3
O=C
S
CH 2
F
确炎舒松-A(triamcinolone acetonide) Kenalog 0.1 75
丙酸氟替卡松(fluticasone propionate) cutivate 0.1 0.05
丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate) Locoid 0.1 50
Ⅴ（弱）醋酸地塞米松(dexamethasone acetate) 0.1 43
泼尼松龙（prednisolone）0.5 0.5
醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate) 1 ﹤0.1
七、外用激素的禁忌症和不良反应
禁忌症：对激素过敏、皮肤结核、病毒性疾病、其他菌感染如不加抗菌药等。

不良反应:
1肾上腺皮质功能的抑制
2过敏反应（除外基质过敏）
3皮肤萎缩和萎缩纹
4酒渣鼻样皮炎和口周皮炎
5激素性潮红
6激素性痤疮
7毛细血管扩张
8激素性紫癜、瘀斑，后者可形成星状假疤痕
9掩盖皮肤感染或使之恶化
10色素减退和多毛症
11皮肤干燥乃至鱼鲜病样改变
12创伤愈合延迟
13外用激素成瘾
14眼周长期涂抹致青光眼和白内障
15寻常型转化为脓疱型银屑病
16多毛症
17长期反复用药可导致快速减效应（tachyphlaxis），即急性耐药（acute tolerance）
八、外用激素的适应证
1. 对外用激素极敏感的疾病
脂溢性皮炎
异位性皮炎
神经性皮炎
肛门瘙痒症．
过敏性接触性皮炎的晚期
刺激性皮炎的后期
银屑病(尤其是面部和身体皱襞部位)
瘀积性皮炎
钱币状湿疹
2. 对外用激素低敏的疾病
慢性盘状红斑狼疮
扁平苔藓
类脂质渐进性坏死
掌跖银屑病
天疱疮、大疱性类天疱疮
慢性良性家族性天疱疮
白癜风
环状肉芽肿
结节病
线状苔藓
斑秃
胫前粘液性水肿
肥厚性瘢痕
九、激素外用的促进剂
激素由于分子结构的关系，不易通过角质渗入皮内，通常起效慢，但需较大剂量，应用皮肤渗透促进剂可促进其透皮能力和加快渗透速度。

各种促进剂的作用强度如下：
如乙醇为1，则DMSO为9、丙二醇为5、四氢糠醇为2、聚乙二醇为0.2、氮酮更大（1%氮酮为50%DMSO作用的13倍）此外，应用无通透性的薄膜封包可增强激素的通透性约10倍，（但封包时间一般不应超过12小时，以免产生感染和汗疹等）
十、激素外用时的治疗原则和注意事项
1、短期应用高效制剂比长期用低效制剂更好，可较快控制病情，但很少发生耐受，只要不用过量，其全身吸收的危险是不明显的。

（一般短期是指14～20天）；
2、维持治疗可用一种弱效激素，而保留高效制剂用于皮损加重时及顽固皮损；
3、掌跖部病损因见效慢，但易被擦去，故要用超高制剂（或与尿素合用），且常需作封包；
4、面部及褶皱部位（腹股沟、生殖器、肛周等）较敏感，用中低效制剂较好，面部不用含氟制剂（DLE除外）；
5、对湿疹，脂溢性皮炎，一般选用弱效制剂；对儿童，弱效制剂也为第一代的药物（强效制剂仅在严重和顽固时才用），外阴和肛周也用弱效激素，以免造成局部萎缩；
6、对银屑病，强效激素只能有限期地使用，一般连续应用不宜超过3个月；用超强效制剂时可用周末疗法以减少不良反应（用药两周后，在周末36小时内，外用药3次，即间隔12小时外用1次）；
7、一般每日2次，薄涂于皮疹处，一旦治愈，减为每日1次，然后隔日1次；长期使用后应避免突然停药，以预防反跳现象；
8、长期使用或大面积使用后应作必要的实验室相关检测；
9、儿童应用应给与特别的指导，以避免因过量使用而导致的全身和局部的不良反应；
10、对变态反应性皮肤病必须强调外用激素只是治疗总则的一部分，还应包括：避免过敏源，避免肥皂水等刺激，内服抗过敏药，并用煤焦油等其他局部治疗。

十一、激素与其他药物的联合外用
主要包括激素与抗菌药、抗真菌药、焦油类、维甲酸、止痒剂、维生素D3衍化物等药物的联用。

目的在与增加疗效，减少激素用量和副作用以及防止继发感染等。

国内常用的制剂有：
（一）皮康霜（去炎松-A+新霉素+咪康唑）
（二）皮康王、宝龙康（氯倍他索+酮康唑）
（三）复方咪康唑霜（氯倍他索+咪康唑）
（四）复方康纳乐霜（去炎松-A+新霉素+杆菌肽+制霉菌素）
（五）派瑞松霜（去炎松-A+益康唑）
（六）新适确得霜（卤美他松+三氯生）
（七）皮清霜（倍他米松+苯海拉明+庆大霉素+咪康唑）
（八）新肤松霜（氟轻松+新霉素）
（九）三九皮炎平（地塞米松+薄荷+樟脑）
（十）金纽尔（复方氯他索软膏，氯倍他索+维A酸）
（十一）新氢松软膏（氢化考的松+新霉素）
（十二）皮疾宁贴膏（去炎松-A+新霉素）
（十三）Daivobet(倍他米松戊酸酯+卡泊三醇)
（十四）奥深（氟米松+水杨酸）
应当指出：以上药物均以激素为主要药物成分，如用于抗细菌、真菌等感染是不合适的。

十二、外用激素的使用原则
选择品种：随不同的部位，不同的年龄和不同的病种而定。

儿童：选择安全性高，不含“氟”的激素，宜短程、小面积使用；
成人:根据不同疾病、部位来选择。

不同部位皮肤对1%氢化考的松的吸收率
部位吸收率（%）
掌跖 1
前臂 1
头皮 4
前额 6
阴囊42
十三、外用糖皮质激素的展望
糖皮质激素的问世被誉为半个多世纪来皮肤科治疗中最重要的三大发现之一，其影响可与青霉素治疗感染性疾病相媲美。

在过去，大多是研究的方向是发展更强的配方，但不幸的是它不可避免地与更大的不良反应相关联。

解决的办法为：
1、发展治疗指数高的软性激素；
2、加卤族基团（如卤倍他索丙酸酯）或开发去卤族基团的产品（如甲强龙醋丙酯）
3、提出能在较短时间内减轻其局部不良反应的方法。

如将激素包在脂质体内，使之缓慢地进入皮肤内，形成药物储库，合并应用维生素D3类似物和维甲酸等，以减少其引起皮肤萎缩等作用。

4、发展具有广谱抗炎和（或）抗增殖能力的非甾体制剂，如他克莫司（tacrolimus）和匹美克莫司（pimecrolimus）。

5、用2种或多种抗炎药物的周期治疗方案来替代激素的单一疗法。

十四、糖皮质激素的皮损内注射疗法
1、目前，糖皮质激素皮损内注射已成为皮肤科最常用的治疗方法之一，适当应用可以补充局部外用疗法（或当外用糖皮质激素效果欠佳时可替代之），并可以替代全身性糖皮质激素的应用。

目前最常用的糖皮质激素外用制剂有醋酸泼尼松龙混悬液、曲安奈德混悬液和复方倍他米松注射液。

这些溶解度较低的糖皮质激素制剂在注射部位吸收很慢，提供了一种储存库，在局部逐渐发生效应，病损的改善主要是药物局部的而非全身的作用，一般一贯用的治疗剂量，不会引起全身的作用。

2、适应证：
包括：斑秃、甲疾患（甲板营养不良、银屑病甲损害等）、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕、囊肿性痤疮、盘状红斑狼疮、Jessner皮肤淋巴细胞浸润、环状肉芽肿、类脂质渐进坏死、结节病、扁平苔藓（肥厚型）、神经性皮炎、慢性湿疹、结节性痒疹、线状苔藓、皮肤淀粉样变、粘液水肿性苔藓、胫前粘液性水肿、毛囊性粘蛋白病、粘液性囊肿、结节性耳轮软骨皮炎、限局性顽固性斑状银屑病、白癜风、硬斑病、硬化性苔藓、坏疽性脓皮病、环状肉芽肿、面部肉芽肿、结节病、蕈样肉芽肿、皮损较少的结节性红斑、口腔阿弗他、增殖性天疱疮、天疱疮的粘膜损害及带状疱疹后遗神经痛等。

此外，采用穴位注射疗法（根据皮损部位作合谷、足三里和内关穴等注射），对手足湿疹、掌跖脓疱病、进行性指掌角皮症等也有较好的暂时性效果，且用量较小，较安全。

3、不良反应
皮损内注射糖皮质激素是一种安全而简单的疗法，较常见的不良反应是局部暂时性皮肤萎缩、色素改变和毛细血管扩张，其发生与剂量、部位和局部状况有关，有时可发生局部出血和局部感染等情况。

一般面部、生殖器和口唇部慎用，手掌、足跖等处注射时较疼痛，如有皮肤感染时禁用（以免引起感染加重），长期使用应警惕全身吸收导致HPA轴受抑制的可能性。

4、制剂介绍
⑴醋酸泼尼松龙混悬液：每支125mg（5ml），其抗炎作用为氢化考的松的4倍，由于其抗炎作用相对较弱，疗效较差，但价廉。

⑵曲安奈德混悬液：其抗炎作用为氢化考的松的5~6倍，不引起钠潴留和排钾过多，较常用。

其物理特性好——颗粒小，不易结晶，室温下保持稳定至少一周，振摇后易于重新悬浮。

由于颗粒小，故减少了发生血管栓塞的现象，但起效较慢。

一般认为每次皮损内治疗量不应超过40mg，有时对女性患者易引起月经不调。

⑶复方倍他米松注射液：是一种经特殊设计的剂量小、作用快而疗效持久的注射液，为起效迅速的倍他米松磷酸钠和缓慢释放、疗效持久的二丙酸倍他米松的复方制剂，其抗炎作用为氢化考的松的30倍，故作用强、快而又持久，本药引起女性患者月经紊乱的机率较小，其微晶体制剂可降低注射部位的局部刺激，故疼痛感不显。

⑷其他用于皮损内注射用的糖皮质激素注射剂尚有双醋酸氟羟泼尼松龙（aristocort）、六醋酮氟羟泼尼松龙（aristospun）、磷酸倍他米松钠（celestone）、磷酸地塞米松钠（decadron phosphat）等，均较少用。