肠道微生物对宿主免疫系统的调节及其可能机制_王珊珊

定肠道微生物区系组成的首要因素 。 Ley 等 密切相关 。 Turnbaugh 等
［11］
研
究后发现小鼠后代与母亲的肠道微生物区系组成 研究发现 ， 与非亲缘关 系的个体相比 ， 来自同一个家族的个体 （ 双胞胎之 间和双胞胎与母亲之间 ） 具 有 更 相 似 的 细 菌 结 构 和功能 。 饲粮和生活环境等也会影响肠道微生物 区系组成 。 Turnbaugh 等
［12］
还 包 括 古 细 菌、 病 毒、 真 菌 和 原 虫。 肠 道 细菌外 ， 细菌 90． 0% ～ 99． 9% 是厌氧菌 ， 它们有的是有益 菌， 有的是 有 害 菌 ， 也 有 的 是 中 性 菌， 构成了肠道 的正 常 菌 群 。 肠 道 细 菌 种 群 多 达 500 种 （ specieБайду номын сангаас） ， 但这些种仅 归 属 于 少 数 几 个 门
［17］
。 因此 ，
在动物个体发育的过程中 ， 基因型 、 饲粮和环境等 因素相互作用使得肠道菌群具有多样性和宿主特 异性 。
2
2． 1
肠道微生物促进宿主免疫系统的发育
刺激杯状细胞分泌黏蛋白 ， 保障黏液层完整 肠道黏 液 层 由 杯 状 细 胞 分 泌 的 黏 蛋 白 组 成 ， 覆盖于上皮细胞之上 。 黏蛋白 － 2 （ M UC2 ） 是小鼠
［31］
。 Lunedo 等［16］ 利用荧光定量 PCＲ
技术对饲喂不同饲粮的肉鸡肠道微生物进行了分 析， 发现从 7 ～ 42 日龄 ， 饲喂玉米饲粮的肉鸡回肠 黏膜中肠球菌 （ Enterococcus ） 数量逐渐减少 ， 而饲 喂高粱饲 粮 的 肉 鸡 却 没 有 发 生 任 何 变 化 。 此 外 ， 断奶应激会改变仔猪肠道的菌群结构
［26］
。
肠 道 细 菌 中 罗 氏 菌 属 （ Ｒose化合物 含 量 的 减 少 ， buria ） 所占比例减少的研究结果一致 。 生 活 在 不 其 ASF （ altered Schaedler 同环境下的近交系小鼠 ， flora ） 丰度存在显著差异［14］。 除了人类和小鼠 ， 以 上因素也会对反刍动物和单胃动物的肠道微生物 区系组成 产 生 影 响 。 对 于 分 别 饲 喂 代 乳 料 、 代乳 料加开食料 的 断 奶 前 犊 牛 ， 其肠道细菌的种系组 成明显不同
［4］ 和 Proteobacteria 次之 。 由于消化道不同部位蠕
动速度和微 环 境 明 显 不 同 ， 所以其中定植的细菌 数量与组成存在着显著差异 。 从消化道的近端到 细菌的数量和多样性逐渐递增 远端 ，
［5－6］
。
胎儿的肠道是无菌的 ， 出生之后 ， 细菌开始快 尽管分娩和喂养方式 速定植 。 在 胎 儿 生 长 早 期 ， 均会影 响 肠 道 微 生 物 区 系 的 组 成 是最早定植的细菌
27 （ 2 ） ： 375382 动物营养学报 2015 ， Chinese Journal of Animal Nutrition doi： 10． 3969 / j． issn． 1006267x． 2015． 02． 007
肠道微生物对宿主免疫系统的调节及其可能机制
王珊珊 王佳堃
*
刘建新
（ 浙江大学奶业科学研究所， 动物分子营养学教育部重点实验室， 杭州 310058 ）
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和人类肠道主要的糖基化黏蛋白 。 黏液层不仅 具有润滑剂功效 ， 有利于肠道蠕动 ， 而且其网状结 构可有效阻 止 细 菌 穿 过 肠 黏 膜 上 皮 ， 经淋巴管到 再进入其他脏器和血液循环 ， 为 达肠系膜淋巴结 ， 宿主提供保护屏障 。 胃和结肠的黏液层由内 、 外2 层构成 ， 外层为疏松的黏液层 ， 内层为紧质的黏液 层
［13］
薄， 例如 ， 在 无 菌 鸡 中， 肠道黏蛋白的产生和分泌 ［24］ 下降导致小肠黏膜发育不成熟 ； 无菌小鼠的结
［25］ 肠杯状 细 胞 减 少 ， 黏液层变薄 ， 而 受 细 菌 LPS 或肽聚糖 （ PGN ） 刺激后 ， 杯状细胞分泌黏蛋白 ， 使
得出的人类膳食中随碳水
黏液层恢复到普通小鼠厚度 2． 2 诱导淋巴组织发育
要 ： 动物肠道是一个开放的生态系统 ， 栖息着大量的微生物 ， 这些微生物与宿主免疫系统 之间协同进化 ， 在维持肠道稳态方面发挥着重要的作用 。 建立和维持肠道微生物与宿主免疫系 摘 统之间有益的相互作用是保障机体健康的关键 。 为此 ， 本文综述了肠道微生物区系的组成及影 肠道微生物促进宿主免疫系统的发育及调节机体免疫系统的可能机制 。 响因素 、 关键词 ： 肠道微生物 ； 宿主 ； 免疫系统发育 ； 免疫平衡 267X （ 2015 ） 02037508 中图分类号 ： S811． 2 文献标识码 ： A 文章编号 ： 1006胃肠道是机体与外界接触最为广泛的器官之 而且是 一 。 它不仅 是 消 化 吸 收 营 养 物 质 的 场 所 ， 机体阻止肠道细菌移位的一道重要防线 。 肠道是 其中栖居着大量的微生物 。 一个开放的生态系统 ， 历经长期进 化 ， 这些微生物与宿主之间建立了稳 直 接 影 响 着 宿 主 的 健 康。 正 常 生 定的共生 关 系 ， 理状态下 ， 肠道微生物可以促进宿主免疫系统的 并可通过脂多糖 （ LPS ） 、 脂蛋白以及代谢产 发育 ， 物等特定组 分 调 控 宿 主 的 免 疫 反 应 ， 形成一道肠 肠道微生物对宿主免疫系统 道生物屏 障 。 目 前 ， 的影响受 到 越 来 越 多 的 关 注 。 为 此 ， 本文在介绍 就肠道微生物促 肠道微生物 区 系 组 成 的 基 础 上 ， 进宿主免疫 系 统 发 育 、 调节宿主免疫反应进行了 探讨 。 人类和小鼠肠道中以厚壁菌门 （ Firmicutes） 和拟杆 菌门 （ Bacteroidetes ） 为 主 ； 鸡 肠 道 中 主 要 以 Firmicutes 为 主 ， 其 次 为 变 形 菌 门 （ Proteobacteria ） 、 Bacteroidetes 和放线菌门 （ Actinobacteria ） ［3］； Firmicutes 在反刍动物肠道中占主导地位 ， Bacteroidetes
［20］
2期
王珊珊等： 肠道微生物对宿主免疫系统的调节及其可能机制
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募集 T 细胞 ， 导致隐窝小结发育成为成熟的 ILF 。 ［32］ Hamada 等 报 道 无 菌 小 鼠 中 的 ILF 发 育 不 完 全， 而革兰 氏 阴 性 菌 的 PGN 可 以 诱 导 无 菌 小 鼠 ILF 的形成［33］。 与 此 相 似 ， 淋 巴 组 织 （ 如 PP ） 以 及分泌 IgA 的 浆 细 胞 在 无 菌 仔 猪 中 的 发 育 也 不
［9］ ［7－8］
， 但肠杆菌
（ Enterobacteria ） 和 双 歧 杆 菌 （ Bifidobacteria ） 仍 然 ； 接下来的生长阶段 ， 许多因
［10］
素都会影响肠道微生物区系的组成 。 基因型是决
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肠道微生物区系的组成及影响因素
动物肠 道 内 微 生 物 区 系 组 成 丰 富 且 多 样 ， 除
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s 集 合 淋 巴 小 结［又 称 派 伊 尔 淋 巴 结 （ Peyer ’ patches， PP ） ］ 、 孤 立 淋 巴 滤 泡 （ isolated lymphoid follicles， ILF） 和 肠 系 膜 淋 巴 结 （ mesenteric lymph nodes ， M LN ） 共 同 组 成 肠 道 黏 膜 相 关 淋 巴 组 织 （ gutassociated lymphoid tissues ， GALT ） ［27］。 PP 和 M LN 的发 育 起 始 于 出 生 前 ， 由形成于胎儿肝 脏的淋巴组织诱导细胞 （ lymphoid tissue inducer ， LTi ） 诱导［28］。 而出生 后 两 者 的 发 育 则 要 依 赖 于 ［29 －30］ 。肠道菌群是一种重要 肠道微生物 的 定 植 的抗原 ， 可 刺 激 GALT 的 发 育 成 熟 ， 而 GALT 产 生的免疫 反 应 又 受 控 于 肠 道 菌 群 组 成 及 其 代 谢 活性 。 细菌刺激 GALT 发育主要是通过树突状细胞 （ dendritic cells， DC ） 识 别 细 菌 及 其 代 谢 产 物 而 实 。 DC 对细 菌 的 识 别 主 要 有 3 条 途 径 ： 1 ） 通 过 PP 肠腔面的 M 细胞 （ microfold cell ） 吞饮 ， 传递 给 PP 内的 DC ； 2 ） 弥散分布于整个肠道上皮黏膜 现 LP ） 的 DC 从 肠 腔 上 皮 细 固有层 （ lamina propria ， 胞间伸出突触与细菌接触 ； 3 ） 细 菌 代 谢 产 物 直 接 经细胞旁 途 径 进 入 肠 黏 膜 固 有 层 ， 进 而 与 DC 反 DC 表 面 的 Toll 样 受 体 应 。 这一 识 别 过 程 中 ， （ Tolllike receptors， TLＲ ） 是 微 生 物 成 分 引 发 DC 活化 的 桥 梁 。 TLＲ4 可 以 识 别 革 兰 氏 阴 性 菌 LPS ； TLＲ2 的配体较 TLＲ4 的广泛 ， 包括脂蛋白 、 脂多肽 、 脂壁酸 （ LTA ） 、 阿拉伯甘聚 糖 （ LAM ） 及 酵母多糖 等 ； TLＲ3 特 异 识 别 病 毒 复 制 的 中 间 产 ＲNA ） ； TLＲ9 识 别 细 菌 的 胞 嘧 物双链 ＲNA （ dsDNA ） 。 TLＲ 啶 － 磷 酸 － 鸟 嘌 呤 二 核 苷 酸 （ CpG 识别细菌及其代谢 产 物 后 ， 进一步激活髓样分化 蛋 白 88 （ M YD88 ） 接 头 蛋 白 样 蛋 白 （ M AL ） － M YD88 和 含 Toll / 白 细 胞 介 素 － 1 受 体 （ TIＲ ） 结 构域 能 诱 导 β 型 干 扰 素 （ IFN β） 的 接 头 分 子 － （ TＲIF ） 相关接头分 子 （ TＲAM ） TＲIF 信 号 通 路 （ 图 1） ， 使 DC 活化 。 活化后的 DC 诱导 PP 生发 中心的 T 细胞增殖 ， 促使 B 细胞分泌免疫球蛋白 （ Ig ） A ； 通过 传 入 淋 巴 血 管 迁 移 至 M LN ， 诱导效 应 T 细胞增殖 ， 使 M LN 发育成熟 ； 刺激 B 细胞和
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动
物
营
养
学
报
27 卷
高脂高糖饲粮对成年小鼠盲肠内容物中微生物的 2 种饲粮下其盲肠内容物中细菌多样 影响时发现 ， 饲喂 低 脂 高 糖 饲 粮 小 鼠 的 盲 肠 菌 群 组 成 性不同 ， 以 Firmicutes 为主 ， 而饲喂高脂高糖饲粮小鼠的盲 肠菌群组成以柔膜菌门 （ M ollicutes） 为主 。 这一研 究结果与 Duncan 等
［19］
。 正常生理情况下 ， 仅可在外黏液层检测到
， 而 MUC 2 缺 失 或 黏 蛋 白 糖 基 化 异 常 时 ， 肠屏障功能受损 、 通透性增加 ， 可观察到细菌在黏 细菌 液层过度增 殖 ， 其结果可触发全身性反应和多系 ［21－23］ 。 统器官功能衰竭 黏液层的存在可有效防止细菌移位 （ bacterial BT ） ， translocation ， 而肠道微生物的存在则可激发 保障黏液层结构的完整 ， 从 杯状细胞分泌黏蛋白 ， 而发挥屏障作用 。 很多无菌动物的肠黏膜均会变
收稿日期 ： 2014 －09 －22 基金项目 ： 中央高校基本科研业务费专项资金（ 2014QNA6027 ）
［1－2］
。 其 中，
研究饲喂低脂高糖 和
mail： shanlan1128@ 163． com 作者简介 ： 王珊珊（ 1990 —） ， 女， 山东济南人， 硕士研究生， 从事肠道屏障功能发育研究 。 E* 通信作者 ： 王佳堃， Email： jiakunw ang@ zju． edu． cn 副教授， 博士生导师，