放射增敏剂的临床研究进展

放射增敏剂的临床研究进展
叶娟平１，刘 韬１，戴昆怡２，黄红兵１
（１．中山大学附属肿瘤医院药剂科，广州５１００６０；２．广州医学院第一附属医院药学部，广州５１０１２０）
［摘要】分析和探讨利用放射增敏剂提高肿瘤中乏氧细胞对放射疗法（放疗）的敏感性，能提高放射线对肿瘤细
胞的杀伤率，增强放疗的效果。理想的放射增敏剂应可以显著增加放疗的疗效，对正常组织没有或很少有不良反应。国
国内外已经开发出多种药物的口腔崩解片，这些药物主要 集中于解热镇痛药、催眠镇静药、消化道运动改善药、胃酸分泌 抑制药、抗变态反应药等，但中药新剂型主要集中于心血管系 统用药的开发。据报道，国内有人将中药提取物、中药有效成 分或有效部位按照合适的【Ｊ腔崩解片制备工艺，制备成口腔崩 解片，所得产品符合口腔崩解片的技术要求，这些研究对于中 药口腔崩解片的研究与开发具有示范作用，为中药剂型的现代 化开辟出一条新路。例如，银杏叶口腔崩解片¨…、刺五加脑灵 口腔崩解片¨…、杜仲叶口腔崩解片¨５１、血塞通口腔崩解片¨引、 灯盏花素口腔崩解片ｔ７。、牛蒡子口腔崩解片¨…、豆腐果苷口腔 崩解片¨副等，均达到设计要求，且制法简便、成本较低。 ６口腔崩解片的前景
（ｎｉｔｒｏｍｉｄａｚｏｌｅ），ＲＳＵｌ０６９、ＲＢ－６１４５、氮氧化合物如替拉加明 （ＴＰｚ）等。
ＴＰＺ现已用于临床。其作用机制是在乏氧环境下，被细胞 色素Ｐ４５０还原成ＳＲ４２３３基团，该基团在某些特定酶的作用下与 肿瘤细胞中的氢离子结合，导致细胞ＤＮＡ单链或双链断裂。 在有氧环境下，ＳＲ４２３３基团则被氧化，也不引起ＤＮＡ链的断 裂。因此ＳＲ４２３３能选择性地杀灭肿瘤内的乏氧细胞聃］。 ２非乏氧细胞增敏剂
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卤代嘧啶、硼中子俘获治疗（ＢＮＣＴ）、多聚酶抑制药和信息 传递修饰剂，临床研究证实５－碘－２－嘧啶酮．２’．脱氧核苷（ＩＰｄＲ） 是很有前景的放Biblioteka 增敏药物旧．１０Ｊ。 ３细胞毒类药物
大量研究发现部分细胞毒类药物具有放射增敏作用，现在 临床及ｌ临床试验中与放疗联合应用的主要有，①铂类：顺铂是 临床最常用的铂类抗癌药，其本身具有细胞毒性，能直接杀伤 肿瘤细胞，同时可诱导癌细胞ＤＮＡ结构改变，具有抑制亚致死 损伤修复的能力。②紫杉醇类：紫杉醇引起肿瘤细胞有丝分裂 延迟及凋亡，产生Ｇ２，Ｍ期阻滞，对正常细胞的放射增敏作用远 小于对肿瘤细胞的作用，在分子水平主要激活ｐ５３基因及ｂｃｌ、 ｂｅ２基因磷酸化。③嘧啶类似物：吉西他滨（ｇｅｍｅｉｔａｂｉｎｅ）通过 诱导ｄＡＴＰ损耗及阻滞细胞周期于Ｓ期增加放射敏感性，临床 应用吉西他滨作为放射增敏剂用于胰癌、非小细胞肺癌及膀胱 癌的治疗。④ＤＮＡ拓扑异构酶Ｉ抑制药：主要为喜树碱类，作 用于拓扑异构酶Ｉ产生细胞毒作用，通过形成稳定的ＤＮＡ拓扑 异构酶Ｉ双链复合物，阻断ＤＮＡ链断裂的修复，使可修复的单 链断裂变为不可修复的双链断裂。目前临床应用喜树碱衍生 物如依立替康（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）作为放射增敏剂治疗实体瘤。 ４生物治疗 ４．１表皮生长因子受体阻断药 ①以ＥＧＦＲ胞外区为靶点的 单克隆抗体，如ＩＭＧ．１２２２５（西妥昔单抗）、ＡＢＸ—ＥＧＦ等；②胞内 区小分子酪氨酸激酶抑制剂，如ＺＤｌ８３９（吉非替尼）、ＯＳＩ．７７４ （埃罗替尼）等¨“。 ４．２环氧化酶－２抑制药 Ⅱ期临床研究表明，ＣＯＸ－２抑制药 与放、化疗联合治疗局部晚期食管癌，初步结果显示该方案安 全性高，较以前方案疗效有一定的优越性。选择性ＣＯＸ－２抑制 药美洛昔康也显示放射增敏的作用¨“。 ５氧 ５．１ 高压氧氧是目前所知的最强的放射增敏剂。增加氧分 压，即使常压下也叮能增加肿瘤的放射敏感性，提高血压和增 加溶解氧含量，均可改善肿瘤的氧合。研究表明，在肿瘤的放 疗中，高氧＋低氧方案具有肿瘤乏氧增敏与保护正常组织的双 重效应。另外一种策略是抑制组织呼吸，以增加氧在组织内的 扩散距离，使原来那些处于乏氧状态的细胞再氧合，以提高射 线对部分乏氧细胞的杀伤作用。这类抑制药包括硝基苯及其 衍生物等。
瘤治疗化学修饰剂国际会议上将放射增敏剂分为８个类别。 笔者参考该分类方法对放射增敏剂的ＩＩ盎ｉ床应用研究进展作简 要综述‘㈠】。
万方数据
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Ｈｅｒａｌｄ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖ０１．２８ Ｎｏ．７ Ｊｕｌｙ ２００９
１乏氧细胞放射修饰剂 １．１乏氧细胞增敏剂 主要是硝基咪唑类增敏剂，根据唑环 上硝基位置可分为２位、３位和５位硝基唑类等。 １．１．１ ２．硝基咪唑类化合物米索硝唑（ＭＩＳＯ）是该类化合物 的代表，但由于其周围神经毒性限制使用剂量，致使肿瘤中药 物浓度达不到增敏的足够浓度。因此以ＭＩＳＯ为先导化合物， 对其结构改造有哌莫硝唑、依他硝唑（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ，ＥＴＡ，ＳＲ一 ２５０８）、ＫＩＮ系列化合物，其中包括酰胺取代物（ＫＩＮｌ８０４，８１ｌ， ８３１，８４１，８４４）以及肟取代物（ＫＩＮ－８２１，８２３，８２４），经测定这些 化合物的增敏效力基本能达到或超过ＭＩＳＯ的水平，其中ＫＩＮ． ８０４和ＫＩＮ－８３１的毒性显著＜ＭＩＳＯ；ＫＩＮ－８０６不但能对肿瘤有 放射增敏作用，还有可能抑制肿瘤的转移和提高免疫功能。另 有ＲＫ系列（如ＲＫ－２８）、ＫＵ－２２８５、ＴＸ一１８７７等系列化合物出现。 近年研究较多的ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ（ＳＲ－２５０８）是ＭＩＳＯ的类似物，它降 低神经系统的毒性而保持放射增敏性，临床研究显示它比 ＭＩＳＯ的毒性低，对乏氧细胞的ＳＥＲ预计值约为１．５，ＩＩ期、Ⅲ期 试验结果表明：ＳＲ２５０８具有增敏性好，毒副作用小，局部治愈率 高等特点。已报告新一类２－硝基咪唑核苷放疗增敏剂（ＰＲ３５０ 系列），其疗效与ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ相仿，而毒性却较低Ｈ．５ｊ。 １．１．２ ３－硝基三氮唑类化合物 代表药沙纳唑（８ａｎａｚｏｌｅ，ＡＫ． ２１２３）增敏效果明显，且毒性明显低于一些２．硝基咪唑类，其脂 溶性只有ＭＩＳＯ的十分之一。其中对宫颈癌的随机对照研究 中，近期和远期疗效评估均有明显增敏效果，且副作用较低。 该药的增敏效果不及２－硝基咪唑类，但似乎稍强于５－硝基咪唑 类‘６｜。 １．１．３ ５－硝基咪唑类化合物 最早研究的亲电子化合物是甲 硝唑，但由于增敏效果弱而被淘汰。随后进行研究的有尼莫 唑，当这种增敏剂与放射合用治疗咽和声门上的喉癌时能明显 提高肿瘤的局部控制率。我国对甲硝唑的衍生物甘氨双唑钠 也进行系统研究，并获得上市，是目前唯一进入临床的硝基咪 唑类放射增敏药。沈瑜等＂ｏ对近７００例头颈部肿瘤、食管癌 和肺癌患者进行随机双盲分组试验结果显示：放疗前使用甘氨 双唑钠后，患者的完全治愈率（ＣＲ）由３０．９％提高至５５．９％ （Ｐ＜０．０１），增敏比为１．３４。说明甘氨双唑钠对头颈癌、肺癌、 食管癌的放射治疗有明显的增敏效果，且副作用较小。 １．２生物还原剂 生物还原剂也称为乏氧细胞细胞毒药物 （ｈｙｐｏｘｉｃｙｔｏｔｏｘｉｎ），其特征是在低氧的条件下，能够通过还原代 谢机制产生具有细胞毒性产物。生物还原性药物作用途径有２ 条，①特异性或利用乏氧方式激活药物，使之产生细胞毒性代 谢物杀死乏氧细胞。②利用不同细胞类型还原酶水平的差别 使抗癌药作用于特定的人肿瘤。它包括具有放射增敏和生物 还原毒性的醌类化合物如丝裂霉索（ＭＭＣ）、Ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ （ＰＯＲ）、Ｅ０９、ＡＺＱ４Ｎ和ＮＬＮＱ一１、硝基杂环化合物如硝基咪唑