第四章 手性药物的制备技术.

非目标立体异构体的转化-构型翻转
第二节 外消旋体拆分
适用于外消旋混合物
适用于外消旋化合物
目前很多重要的手性药物或它们的手性中间体是利用 传统的结晶法拆分外消旋体得到的。
结晶法拆分在手性药物生产中仍发挥重要的作用
人们对映异构体与非对映异构体的性质，如相图，有 了较为深入和全面的认识，大大提高了结晶法拆分的合 理性和有效性；
拆分对象是外消旋混合物，自然可以用直接结晶法进
行拆分，但是这种几率不到10%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合
物转变为外消旋混合物，扩大直接结晶法拆分的应用范
围。所有天然-多巴（4-1）与 盐酸成盐，DL-赖氨酸（4-34）与对氨基苯磺酸成盐后 也采用有择结晶法拆分。
对一个外消旋混合物来说，一个含 有过量的R-异构体的混合物M，所 需溶剂量为QB，从M和QB出发分别 作垂线和水平线，与溶解度曲线交 于点K。QB与QR之间的溶剂量之差 Q，意味着一个两相系统，由纯的R 异构体结晶和含R-和S-异构体的溶 液组成。 理论上，只要加入溶解样品中外消 旋体所需的溶剂量，即可分离得到 纯的光学异构体，实际操作多采用 通过加热将整个样品溶解，再冷却 使R-异构体结晶析出的方式。
（1）有择结晶法又称为带走结晶法是指在单一容器中 交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶 的拆分方法。 例如，将R-对映体的晶种加到外消旋体的饱和溶液 中，通过人工方式提高R-对映体的含量，就可收集到一 批纯R-异构体，大约是加入晶种量的两倍。再取与得到 的R-构型产物等量的外消旋体，加热溶于滤液形成饱和 溶液，加入S型的晶种使其结晶析出，收集S构型产物。 理论上，这个过程可无限重复下去。
CHO H OH CH2OH HO CHO H CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
(-) L-glyceraldehyde
对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但 在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光 面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时， 由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结 合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物 理化学和生物学性质均不相同。
有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着 溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称 为结晶诱导的不对称转化。着意味着拆分的理论收率不再 是50%，而是100%。
自发地发生外消旋化往往是偶然的结果。而在大多数 情况下，依靠另外加入催化剂才能发生外消旋化。例如 a-氨基酸与催化量的醛形成可逆的Schiff碱，实现外消旋 化。
依托唑啉
六、手性药物的制备技术
六、手性药物的制备技术
七、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 不同的合成路线，不同的制备技 术，采用的起始原料不同。这是合成路线设计与选择时 首先遇到的问题。 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 拆分试剂，化 学或生物催化剂的回收利用是否方便可行，直接影响手性 药物生产的成本。 （3）化学收率和产物的光学纯度 实验室工艺中常常忽 视的一个因素是生成效率，即单位时间、单位体积反应器 所得的产物量。总的来说，反应物以较高的浓度参加反应， 并以较高的化学收率和光学纯度得到产物，那么，这是一 个经济的反应过程。在实际生产中，以牺牲一定的化学收 率为代价来提高产物的光学纯度的措施有时是可取的。
帕罗西汀
舍曲林
萘普生
布洛芬
环磷酰胺
3 . 对映体具有不同的药理活性
（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅 有副作用或毒性。
芬氟拉明
氯霉素
氯胺酮
乙胺丁醇
（2）对映体活性不同，但具有“取长补短，相辅相成”的作用。
茚达立酮
（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药。
丙氧芬
（4）两个异构体有完全相反的药理作用
反应式中，字母p表示旋光性相同的两种异构体形成的一个异构 体，字母n表示旋光性不同的两种异构体形成的另一个非对映异 构体，这里不考虑不对称中心的绝对构型。
2. 相图与非对映异构体拆分
拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。 如图所示，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于 ME/PE，当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组 分时，收率可达到最大理论量50%。图a所示的非对映异 构体混合物具有不利的低共熔点组成，而图b所示的混 合物具有有利的低共熔点组成。
第四章
手性药物的制备技术
1
⊙概述 ⊙外消旋体拆分
内 容
2
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
O N NH O O 沙利度胺 O
造成畸胎的原因是代谢转化的产物
S-()- 沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻 苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨 酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发 育，造成畸胎。
就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理得到的 光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于40%，通常
被认为是经济可行的拆分方法。目前存在的主要问题是
理论上尚不能预测两个非对映异构体盐的溶解度之差， 选择拆分剂的有效方法只能使经验指导下的实践与尝试。
（二）拆分剂
1. 常用的拆分剂
常用的拆分剂包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。 自然界存在的或通过发酵可大规模生产的各种各样的 手性酸或碱是拆分剂两大类。自然界存在的或通过发 笑可大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂的 主要来源。一些容易合成的手性化合物也可作为拆分 剂，工业上大规模生产的光学纯中间体构成了合成拆 分剂的重要组成部分。合成拆分剂的特别之处在于两 种对映异构体均可以得到。
体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消
旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
美国食品药品管理局（FDA）1992年手性药物
指导原则
所有在美国申请上市的外消旋新药，生产商均需提 供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性 和临床效果。
我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学 活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床
研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，
已不符合国际与国内药品法规的要求。 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成 蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着 现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使
供应单一手性药物成为可能。
1
第一节
概
述
由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆， 且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化 学命名。
手性528种
以外消旋体 给药467种
在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的 分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理 学等方面均存在立体选择性。
各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各
对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（4）反应步骤的数量 反应步骤多意味着反应时间 长，劳动力消耗多，生产效率低，增加产物成本。
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成 中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。
七、影响手性药物生产成本的主要因素
（6）非目标立体异构体的转化利用 非目标对映体能否 简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。非目 标立体异构体的转化利用包括外消旋化和构型翻转两种 途径。 外消旋化通常在强酸或强碱条件下加热完成。例如a位含氢原子的手性羰基化合物一般用强碱处理可使之外 消旋化；伯胺外消旋化的一个好方法是与催化量的羰基 化合物形成Schiff碱，经可逆性异构化得到消旋化产物； 应用均相或非均相过渡金属催化剂，可制备手性胺和醇 的外消旋化合物。
2、对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异
与靶标具有较高亲和力的对映体，被称为活性体； 而与靶标亲和力较低的对映体是非活性体。 异构体活性比（ER)越大，作用于某一受体或酶的 专一性越高，作为一个药物的有效剂量就越低。
阿替洛尔 （ER:12）
普萘洛尔（ER:130）
美托洛尔 （ER:270）
以L-酒石酸为拆分剂，在甲醇溶液中拆分2-氨基丁醇外 消旋体得到（S）-2-氨基丁醇，它是抗结核药物乙胺丁醇的 重要中间体。
2. 选择或设计拆分剂的原则
在总结大量实践经验的基础上，得出选择或设计拆分 剂的经验性指导原则： （1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定， 不发生消旋化。 （2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于 相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。
手性药物（Chiral Drugs) 是指药物的分子结 构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手 性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映 体或者以有效对映体为主。
五、手性药物的分类
手性药物与受体
五、手性药物的分类
1. 对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近
异丙嗪
氟卡尼
布比卡因
经典拆分法已有一百多年的历史，技术含量不高，但 仍然是当今应用最广泛的一种拆分方法。随着对这一过 程影响因素的深层次了解，且与更有效的操作方法相结 合，可以更合理、更有效地运用经典拆分法。
（一） 结晶法拆分非对映异构体
1. 非对映异构体混合物的类型
当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时，就会 形成两种非对映异构体盐的混合物。
外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖
于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只有当它具
有最低的熔点和最大的溶解度时，才是可利用的外消 旋混合物。
直接结晶法广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用 以下两种方式进行直接结晶法拆分：