NF_kappaB信号通路与牙周炎关系的研究进展_白红丹
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一、Ｎ Ｆ －ｋａｐｐａＢ 简介 NF- kappaB 与网状内皮细胞增生因子 （Rel）有 较强的同源性，合称为 NF- kappaB/Rel 家族，具有结 合、转录、激活 DNA 的作用。通常所说的NF- kappaB 是由 p50 和 p65 组成的异源二聚体，根据二聚体形 式的不同其与 DNA 结合的特异性也不同。 1.NF- kappaB 的激活 静息状态下，NF- kappaB 与其抑制蛋白 IKB 组 成三聚体以无活性形式存在于细胞质内。 NF- kappaB 被激活的直接动因是 IKB 的磷酸化，而 IKB 激酶（IKK）是 IKB 的磷酸化的催化剂。IKK 复 合 物 功 能 结 构 域 被 磷 酸 化 后 表 现 出 激 酶 活 性 ，使 IKB 磷酸化进而泛素化，随即发生构象改变并降解， 最后受 IKB 抑制的 NF- kappaB 被解放出来，进入细 胞核与 DNA 链上相应 kappaB 位点特异性结合，启 动并诱导基因的表达[3]。 2.NF- kappaB 的功能 NF- kappaB 广泛的存在于多种细胞中，通过高
有文献表明[5]，在各类型的炎症反应中均可以观 察到 NF- kappaB 活性的增强，炎症的起始期和终末 期均有不同亚单位的 NF- kappaB 参与，并且抑制其 活 性 可 以 减 轻 炎 症 反 应 。 NF- kappaB 通 过 调 控 TNF- α，IL- 1 和粒细胞集落刺激因子（GM- CSF）等 基因，参与免疫细胞的增殖、分化及其所引起的免疫 应 答 ， 这 也 是 引 起 多 种 疾 病 发 生 的 重 要 基 础 [6]。 NF- kappaB 可以促进凋亡基因和肿瘤抑制基因，抑 制其活性可以促进细胞凋亡，并且这个过程是相互 的。
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现代口腔医学杂志 2012 年第 26 卷第 4 期 J Modern Stomatol，July 2012，Vol 26，No.4
Baidu Nhomakorabea
表达增多。经过基因敲除的 NF- kappaB 对 B 细胞产 生抗体也具有调节作用。对自身免疫性小鼠应用含 假 性 NF- kappaB 诱 导 剂 的 寡 脱 氧 核 苷 酸 ，使 NF- kappaB 的 p50 减少，发现其免疫球蛋白 IgG 和 IgM 的合成明显减少，同时抗 dsDNA 抗体的产生也 显著减少。
近年来“骨免疫”这一新兴概念已经渗透于医学 界各领域中，牙槽骨吸收的免疫学研究业已成为牙 周炎发病机制的研究热点。大量研究表明，在骨与 免疫细胞反应中，RANKL- RANK- OPG 这一轴线被 认为是一种重要的信号调节系统 [17，18]。NF- kappaB 配体活化剂受体（RANKL）是肿瘤坏死因子（TNF）配 体超家族成员，来源于巨噬细胞、成纤维细胞和成骨 细胞，可与破骨细胞表面相结合，促进破骨细胞的分 化融合及成熟，诱发骨吸收。而骨保户素（OPG）是 TNF 受体超家族成员，主要由基质细胞和成骨细胞 表达，可与 RANKL 竞争性结合，抑制破骨细胞的增 殖分化及活化，进而抑制骨吸收。
CrorttiT 等 发 [19] 现牙周病骨吸收区域粘附的病 变 肉 芽 组 织 中 RANKL 表 达 显 著 高 于 正 常 组 织 ， OPG 的表达在非牙周病组织中也高于牙周病变组 织，这些发现提示 PDLCs 分泌的 RANKL- OPG 可能 是牙周炎组织破坏的重要参与者。Th- 1 型细胞产生 的多种细胞因子与 RANKL 参与的骨损失有关。这 可能是由于 T 淋巴细胞自身及其分泌的一些细胞 因子均可以表达 RANKL，使得 RANKL 不断在体内 蓄积，持续诱导破骨细胞分化成熟，并抑制其凋亡， 最终导致牙槽骨吸收。还有研究表明，B 淋巴细胞也 是 RANKL 介导的牙槽骨吸收的主要参与者[20]。敲除 NF- kappaB 的小鼠 B 淋巴细胞数量明显减少，且对 LPS 刺激反应减弱。
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蛋白（MCP- 1）、GM- CSF 等。它们是炎症反应的主要 介质，可作用于多种细胞，如：巨噬细胞、内皮细胞、 淋巴细胞、中性粒细胞、成纤维细胞等，而其自身又 是由多种细胞对微生物、补体、细菌毒素或组织损伤 的反应而产生。与此同时，NF- kappaB 与上述多种 细胞及细胞因子关系密切。
（1）NF- kappaB—炎症反应的总开关 NF- kappaB 作为多种信号传导途径的汇聚点和 多种细胞的调控因子被称为是炎症反应的总开关。 Wong 等[8]发现，激活嗜酸性粒细胞内的 NF- kappaB 可 诱 导 其 产 生 TNF- α、IL- 1β、IL- 6、GM- CSF，并 通过细胞表面表达的 ICAM- 1 和 CD18 发生交互作 用。这表明 NF- kappaB 的活化可能是多种炎性疾病 的关键环节。对其在包括牙周炎在内的炎性疾病中 的分子调控的深入研究，可能对与其相关疾病的治 疗产生深远的影响。 （2）NF- kappaB 在牙周炎相关炎性细胞中的表 达 据 Khadaroo 等[9]报道，氧化刺激可以激活巨噬 细胞内的 NF- kappaB，使其大量进入细胞核内，时间 也相对提前，同时 NF- kappaB 可以使巨噬细胞对 LPS 的反应增强。Garlet[10]等发现感染 Aa 的鼠动物 模 型 牙 周 组 织 中 NF- kappaB 受 体 活 化 因 子 配 体 （RANKL）的表达在第 7d 和第 15d 显著上升，而第 30d 和 第 60d 显 著 降 低 。 TNF- α 的 变 化 曲 线 与 RANKL 类似，二者表达成正相关。成纤维细胞中， NF- kappaB 活化可以使 PGE 和 COX- 2 表达增强， 而 PGE 是牙槽骨吸收最有力的影响因素，具有较强 的致炎作用，如增加毛细血管通透性、诱导血管扩 张，并通过其它炎症介质的协同增强作用。另有研 究发现，当有单核细胞（PBMC）和中性多核白细胞 （PMN）进入龈沟液参与炎症反应时，具核梭杆菌可 以激活半胱天冬酶从而诱导前两种细胞凋亡，进而 抑制了炎症反应。然而 NF- kappaB 可以抑制细胞凋 亡[11]，如果 PMN 不能常规凋亡而是死亡，那么死亡 细胞分解出的多种酶会对组织造成极大的破坏作 用，因此说 NF- kappaB 抑制细胞凋亡的作用可能会 使炎症反应加剧。 （3）TLR4- NF- kappaB- 牙周炎 TLR4 是一种唯一将细胞外抗原识别信息传递 到细胞内并引发炎症反应的跨膜蛋白[12]，该受体族 作为炎症反应链的启动蛋白从源头为牙周炎发病机 制的研究提供了新的方向，而其被激活后通过一系
上述等 NF- kappaB 对机体的调控作用一旦失 常，很可能会引起如炎症、癌症等多种疾病的发生和 发展。
二、Ｎ Ｆ －ｋａｐｐａＢ 与牙周炎的关系 NF- kappaB 是一种与炎症免疫反应密切相关的 核因子，而牙周炎是一种以牙菌斑为始动因子的炎 症性免疫性疾病。大量实验表明，牙周炎的发生发展 与 NF- kappaB 的持续或过度激活相关。对牙周炎的 病理机制研究发现，牙周病变组织中大量胞浆内 NF- kappaB 移位进入胞核内诱导炎症和免疫相关基 因的表达，进而引起大量炎细胞浸润，最终导致炎症 反应。Ambili[7]等报道了病变牙周组织与健康牙周组 织细胞核内和胞浆中 NF- kappaB 和 IKB 表达情况， 发现 NF- kappaB 在病变牙周组织中激活率（75%～ 90%）明显高于正常组织（5%～30%），而 IKB 在病 变牙周组织中表达（5%）明显低于正常组织（50%）。 1.NF- kappaB- 炎症 - 牙周炎 在牙周炎的发生发展过程中一些细胞因子起到 了重要作用，如：TNF- α、白细胞介素 IL- 1，IL- 6， IL- 8、细胞间粘附分子 1（ICAM- 1）、巨噬细胞趋化
2.NF- kappaB- 糖尿病 - 牙周炎 现已明确，糖尿病的病因机制与胰岛素抵抗、胰 岛 β 细胞功能缺陷和凋亡有关，炎症反应和氧化应 激是其中相对重要的生理病理途径。研究证实，氧 化应激和高血糖的主要靶细胞是 NF- kappaB。 目前大量研究显示，NF- kappaB 与Ⅱ型糖尿病 胰岛素抵抗密切相关。IKK 是 NF- kappaB 抑制因子 IkB 激酶，同时又是胰岛素受体和胰岛素受体底物 （IRS）的丝氨酸磷酸化激酶，其可以抑制正常酪氨酸 磷酸化，从而导致胰岛素抵抗。有研究表明[14]用软脂 酸作用于 3T3- L1 脂肪细胞使其产生胰岛素抵抗， 发现 NF- kappaBp65 蛋白在脂肪细胞内的表达呈上 升趋势，而将小檗碱作用于 NF- kappaBp65 蛋白后， 胰岛素抵抗明显减弱。这表明 NF- kappaB 的活性受 到抑制时，会改善胰岛素抵抗。同时糖尿病血管病 变机制四个通路的连接点是活性氧族 （ROS） 的增 加，而 ROS 的产生可以使 IKB 磷酸化从而激活 NF- kappaB。 文献业已表明，NF- kappaB 在胰岛 β 细胞损伤 和凋亡中扮演重要角色。诱导型一氧化氮合成酶 （iNOS） 催化产生的 NO 是细胞因子介导的 β 细胞 损伤及功能障碍的潜在介质，而 iNOS 启动因子的 活 化 需 要 NF- kappaB 结 合 位 点 的 存 在 。 并 且 NF- kappaB 的持续活化还引起了其下游一系列凋亡 相关基因的表达，近而导致胰岛 β 细胞凋亡，这与 NF- kappaB 在其它病理过程中通常起抗凋亡作用大 有不同。Kwon [15] 的实验表明肉桂提取物通过抑制 NF- kappaB 的活化能保护胰岛 β 细胞。 3.NF- kappaB- 免疫 - 牙周炎 NF- kappaB 参与免疫反应的调节过程，如:抗原 递呈，免疫平衡的稳定，T、B 淋巴细胞的激活及类型 转换等。Burgos 等发现[16]系统性红斑狼疮（SLE）患者 的 T 淋巴细胞中 NF- kappaB/Rel 家族中的 c- Rel 的
作者单位：150086 哈尔滨医科大学第二临床医学院口腔种植科 [白红丹、张斌、关呈超、薛徽、王祥（张斌为通讯作者）]；哈尔滨医科大 学附属第一医院口腔医学研究所（孙长生）
效作用于各种细胞因子、免疫识别受体、趋化因子、 粘附分子、急性期反应蛋白等参与启动和调节相关 基因的转录。在炎症、免疫、应激、病毒感染、急性反 应、细胞的增殖和凋亡等各个方面发挥重要作用[4]。
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·述评·综述·讲座·
NF-kappaB信号通路与牙周炎关系的研究进展
白红丹 张 斌 关呈超 薛 徽 王 祥 孙长生 中图分类号：R780.1 文献标识码：A
NF- kappaB 是一种多向性真核细胞转录因子。 最早 Sen[1，2]等人于 1986 年在成熟的 B 淋巴细胞和 浆细胞核提取物中发现，是一种与免疫球蛋白 k 轻 链基因内含增强子的特异序列相结合的核蛋白因 子，可促进 k 链基因表达，故又被称为 NF- kappaB。 后来研究者又发现其普遍存在于多种类型的组织和 细胞中，在细胞生长、分化、凋亡、炎症反应、免疫应 答、应激反应等多种生理病理过程中发挥着重要作 用，并且在多种疾病的发生机制中扮演重要角色。 近年来发现其与牙周炎的发生、发展关系密切，引起 诸多学者的广泛关注。本文就 NF- kappaB 信号通路 与牙周炎关系的研究进展做如下综述。
列跨膜信号传导激活 NF- kappaB，后者再通过多种 基因的表达调控发挥防御和免疫调节作用。 Nakamura[13]等研究显示，Pg- LPS 长期作用能促进单 核细胞粘附到血管内膜，机制是通过 TOLL 样受体 介导，小鼠氧化低密度脂蛋白（oxLDL）预孵化会导 致 LPS 诱导的 NF- kappaB 激活的显著变化。随着相 继深入的研究，发现 TLR4—NF- kappaB 在引发炎症 反应、促进细胞因子的释放、促进免疫细胞的分化与 成熟以及其家族间的协同作用影响牙周炎发生发展 方面起到重要作用。
有文献表明[5]，在各类型的炎症反应中均可以观 察到 NF- kappaB 活性的增强，炎症的起始期和终末 期均有不同亚单位的 NF- kappaB 参与，并且抑制其 活 性 可 以 减 轻 炎 症 反 应 。 NF- kappaB 通 过 调 控 TNF- α，IL- 1 和粒细胞集落刺激因子（GM- CSF）等 基因，参与免疫细胞的增殖、分化及其所引起的免疫 应 答 ， 这 也 是 引 起 多 种 疾 病 发 生 的 重 要 基 础 [6]。 NF- kappaB 可以促进凋亡基因和肿瘤抑制基因，抑 制其活性可以促进细胞凋亡，并且这个过程是相互 的。
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Baidu Nhomakorabea
表达增多。经过基因敲除的 NF- kappaB 对 B 细胞产 生抗体也具有调节作用。对自身免疫性小鼠应用含 假 性 NF- kappaB 诱 导 剂 的 寡 脱 氧 核 苷 酸 ，使 NF- kappaB 的 p50 减少，发现其免疫球蛋白 IgG 和 IgM 的合成明显减少，同时抗 dsDNA 抗体的产生也 显著减少。
近年来“骨免疫”这一新兴概念已经渗透于医学 界各领域中，牙槽骨吸收的免疫学研究业已成为牙 周炎发病机制的研究热点。大量研究表明，在骨与 免疫细胞反应中，RANKL- RANK- OPG 这一轴线被 认为是一种重要的信号调节系统 [17，18]。NF- kappaB 配体活化剂受体（RANKL）是肿瘤坏死因子（TNF）配 体超家族成员，来源于巨噬细胞、成纤维细胞和成骨 细胞，可与破骨细胞表面相结合，促进破骨细胞的分 化融合及成熟，诱发骨吸收。而骨保户素（OPG）是 TNF 受体超家族成员，主要由基质细胞和成骨细胞 表达，可与 RANKL 竞争性结合，抑制破骨细胞的增 殖分化及活化，进而抑制骨吸收。
CrorttiT 等 发 [19] 现牙周病骨吸收区域粘附的病 变 肉 芽 组 织 中 RANKL 表 达 显 著 高 于 正 常 组 织 ， OPG 的表达在非牙周病组织中也高于牙周病变组 织，这些发现提示 PDLCs 分泌的 RANKL- OPG 可能 是牙周炎组织破坏的重要参与者。Th- 1 型细胞产生 的多种细胞因子与 RANKL 参与的骨损失有关。这 可能是由于 T 淋巴细胞自身及其分泌的一些细胞 因子均可以表达 RANKL，使得 RANKL 不断在体内 蓄积，持续诱导破骨细胞分化成熟，并抑制其凋亡， 最终导致牙槽骨吸收。还有研究表明，B 淋巴细胞也 是 RANKL 介导的牙槽骨吸收的主要参与者[20]。敲除 NF- kappaB 的小鼠 B 淋巴细胞数量明显减少，且对 LPS 刺激反应减弱。
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蛋白（MCP- 1）、GM- CSF 等。它们是炎症反应的主要 介质，可作用于多种细胞，如：巨噬细胞、内皮细胞、 淋巴细胞、中性粒细胞、成纤维细胞等，而其自身又 是由多种细胞对微生物、补体、细菌毒素或组织损伤 的反应而产生。与此同时，NF- kappaB 与上述多种 细胞及细胞因子关系密切。
（1）NF- kappaB—炎症反应的总开关 NF- kappaB 作为多种信号传导途径的汇聚点和 多种细胞的调控因子被称为是炎症反应的总开关。 Wong 等[8]发现，激活嗜酸性粒细胞内的 NF- kappaB 可 诱 导 其 产 生 TNF- α、IL- 1β、IL- 6、GM- CSF，并 通过细胞表面表达的 ICAM- 1 和 CD18 发生交互作 用。这表明 NF- kappaB 的活化可能是多种炎性疾病 的关键环节。对其在包括牙周炎在内的炎性疾病中 的分子调控的深入研究，可能对与其相关疾病的治 疗产生深远的影响。 （2）NF- kappaB 在牙周炎相关炎性细胞中的表 达 据 Khadaroo 等[9]报道，氧化刺激可以激活巨噬 细胞内的 NF- kappaB，使其大量进入细胞核内，时间 也相对提前，同时 NF- kappaB 可以使巨噬细胞对 LPS 的反应增强。Garlet[10]等发现感染 Aa 的鼠动物 模 型 牙 周 组 织 中 NF- kappaB 受 体 活 化 因 子 配 体 （RANKL）的表达在第 7d 和第 15d 显著上升，而第 30d 和 第 60d 显 著 降 低 。 TNF- α 的 变 化 曲 线 与 RANKL 类似，二者表达成正相关。成纤维细胞中， NF- kappaB 活化可以使 PGE 和 COX- 2 表达增强， 而 PGE 是牙槽骨吸收最有力的影响因素，具有较强 的致炎作用，如增加毛细血管通透性、诱导血管扩 张，并通过其它炎症介质的协同增强作用。另有研 究发现，当有单核细胞（PBMC）和中性多核白细胞 （PMN）进入龈沟液参与炎症反应时，具核梭杆菌可 以激活半胱天冬酶从而诱导前两种细胞凋亡，进而 抑制了炎症反应。然而 NF- kappaB 可以抑制细胞凋 亡[11]，如果 PMN 不能常规凋亡而是死亡，那么死亡 细胞分解出的多种酶会对组织造成极大的破坏作 用，因此说 NF- kappaB 抑制细胞凋亡的作用可能会 使炎症反应加剧。 （3）TLR4- NF- kappaB- 牙周炎 TLR4 是一种唯一将细胞外抗原识别信息传递 到细胞内并引发炎症反应的跨膜蛋白[12]，该受体族 作为炎症反应链的启动蛋白从源头为牙周炎发病机 制的研究提供了新的方向，而其被激活后通过一系
上述等 NF- kappaB 对机体的调控作用一旦失 常，很可能会引起如炎症、癌症等多种疾病的发生和 发展。
二、Ｎ Ｆ －ｋａｐｐａＢ 与牙周炎的关系 NF- kappaB 是一种与炎症免疫反应密切相关的 核因子，而牙周炎是一种以牙菌斑为始动因子的炎 症性免疫性疾病。大量实验表明，牙周炎的发生发展 与 NF- kappaB 的持续或过度激活相关。对牙周炎的 病理机制研究发现，牙周病变组织中大量胞浆内 NF- kappaB 移位进入胞核内诱导炎症和免疫相关基 因的表达，进而引起大量炎细胞浸润，最终导致炎症 反应。Ambili[7]等报道了病变牙周组织与健康牙周组 织细胞核内和胞浆中 NF- kappaB 和 IKB 表达情况， 发现 NF- kappaB 在病变牙周组织中激活率（75%～ 90%）明显高于正常组织（5%～30%），而 IKB 在病 变牙周组织中表达（5%）明显低于正常组织（50%）。 1.NF- kappaB- 炎症 - 牙周炎 在牙周炎的发生发展过程中一些细胞因子起到 了重要作用，如：TNF- α、白细胞介素 IL- 1，IL- 6， IL- 8、细胞间粘附分子 1（ICAM- 1）、巨噬细胞趋化
2.NF- kappaB- 糖尿病 - 牙周炎 现已明确，糖尿病的病因机制与胰岛素抵抗、胰 岛 β 细胞功能缺陷和凋亡有关，炎症反应和氧化应 激是其中相对重要的生理病理途径。研究证实，氧 化应激和高血糖的主要靶细胞是 NF- kappaB。 目前大量研究显示，NF- kappaB 与Ⅱ型糖尿病 胰岛素抵抗密切相关。IKK 是 NF- kappaB 抑制因子 IkB 激酶，同时又是胰岛素受体和胰岛素受体底物 （IRS）的丝氨酸磷酸化激酶，其可以抑制正常酪氨酸 磷酸化，从而导致胰岛素抵抗。有研究表明[14]用软脂 酸作用于 3T3- L1 脂肪细胞使其产生胰岛素抵抗， 发现 NF- kappaBp65 蛋白在脂肪细胞内的表达呈上 升趋势，而将小檗碱作用于 NF- kappaBp65 蛋白后， 胰岛素抵抗明显减弱。这表明 NF- kappaB 的活性受 到抑制时，会改善胰岛素抵抗。同时糖尿病血管病 变机制四个通路的连接点是活性氧族 （ROS） 的增 加，而 ROS 的产生可以使 IKB 磷酸化从而激活 NF- kappaB。 文献业已表明，NF- kappaB 在胰岛 β 细胞损伤 和凋亡中扮演重要角色。诱导型一氧化氮合成酶 （iNOS） 催化产生的 NO 是细胞因子介导的 β 细胞 损伤及功能障碍的潜在介质，而 iNOS 启动因子的 活 化 需 要 NF- kappaB 结 合 位 点 的 存 在 。 并 且 NF- kappaB 的持续活化还引起了其下游一系列凋亡 相关基因的表达，近而导致胰岛 β 细胞凋亡，这与 NF- kappaB 在其它病理过程中通常起抗凋亡作用大 有不同。Kwon [15] 的实验表明肉桂提取物通过抑制 NF- kappaB 的活化能保护胰岛 β 细胞。 3.NF- kappaB- 免疫 - 牙周炎 NF- kappaB 参与免疫反应的调节过程，如:抗原 递呈，免疫平衡的稳定，T、B 淋巴细胞的激活及类型 转换等。Burgos 等发现[16]系统性红斑狼疮（SLE）患者 的 T 淋巴细胞中 NF- kappaB/Rel 家族中的 c- Rel 的
作者单位：150086 哈尔滨医科大学第二临床医学院口腔种植科 [白红丹、张斌、关呈超、薛徽、王祥（张斌为通讯作者）]；哈尔滨医科大 学附属第一医院口腔医学研究所（孙长生）
效作用于各种细胞因子、免疫识别受体、趋化因子、 粘附分子、急性期反应蛋白等参与启动和调节相关 基因的转录。在炎症、免疫、应激、病毒感染、急性反 应、细胞的增殖和凋亡等各个方面发挥重要作用[4]。
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NF-kappaB信号通路与牙周炎关系的研究进展
白红丹 张 斌 关呈超 薛 徽 王 祥 孙长生 中图分类号：R780.1 文献标识码：A
NF- kappaB 是一种多向性真核细胞转录因子。 最早 Sen[1，2]等人于 1986 年在成熟的 B 淋巴细胞和 浆细胞核提取物中发现，是一种与免疫球蛋白 k 轻 链基因内含增强子的特异序列相结合的核蛋白因 子，可促进 k 链基因表达，故又被称为 NF- kappaB。 后来研究者又发现其普遍存在于多种类型的组织和 细胞中，在细胞生长、分化、凋亡、炎症反应、免疫应 答、应激反应等多种生理病理过程中发挥着重要作 用，并且在多种疾病的发生机制中扮演重要角色。 近年来发现其与牙周炎的发生、发展关系密切，引起 诸多学者的广泛关注。本文就 NF- kappaB 信号通路 与牙周炎关系的研究进展做如下综述。
列跨膜信号传导激活 NF- kappaB，后者再通过多种 基因的表达调控发挥防御和免疫调节作用。 Nakamura[13]等研究显示，Pg- LPS 长期作用能促进单 核细胞粘附到血管内膜，机制是通过 TOLL 样受体 介导，小鼠氧化低密度脂蛋白（oxLDL）预孵化会导 致 LPS 诱导的 NF- kappaB 激活的显著变化。随着相 继深入的研究，发现 TLR4—NF- kappaB 在引发炎症 反应、促进细胞因子的释放、促进免疫细胞的分化与 成熟以及其家族间的协同作用影响牙周炎发生发展 方面起到重要作用。