机械瓣置换术后抗凝

表1：2006年美国心脏瓣膜疾病治疗 指南建议
• • • • • • • • 1) 凡主动脉瓣以双叶机械瓣和美敦力Hall瓣（倾斜碟瓣）置换的患者，如无危险因素， 应口服华法林，使INR达2.0～3.0，若有危险因数如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、 心内膜损伤，以及射血分数降低，应口服华法林，使INR达2.5～3.5。 2) 动脉瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他机械瓣（除美敦力Hall瓣外）置换的患者， 若无危险因素，应口服华法林，使INR达2.5～3.5。 3) 二尖瓣以任何机械瓣置换后，均应口服华法林，使INR达2.5～3.5。 4) 主动脉瓣和二尖瓣以生物瓣置换后，无危险因素者，应每日口服阿司匹林75～ 100mg。 5) 有危险因素的主动脉瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.0～3.0。 6) 有危险因素的二尖瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.5～3.5。 7) 二尖瓣或主动脉瓣置换术后不能耐受华法林治疗的患者，均应口服阿司匹林75～ 325mg/d。 8) 另外所有主动脉瓣和二尖瓣置换术后（无论机械瓣或生物瓣），合并有危险因素者 如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，高凝状态以及射血分数降低，建议 除治疗量华法林外，口服阿司匹林75～100mg/d。不能口服阿司匹林的，应口服氯吡 格雷75mg/d。 9) 已置换瓣膜，而又必须停用华法林的患者，推荐使用低分子肝素。
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抗凝监测及标准
• 由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞率，抗凝治疗的主要危 险是出血而不是栓塞。目前国内多数学者认为国人的抗凝标准要较欧 美人为低。机械瓣替换术后抗凝治疗的PTR/INR宜控制在1.5~3.0之 间。通过对Carbomedics双叶机械瓣置换者的随访研究，我们也认为 采用华法林低强度抗凝标准是可行的。建议术后INR：主动脉瓣替换 者1.5~2.0，二尖瓣及双瓣替换者2.0~2.5，三尖瓣置换者2.5~3.0。对 于合并心房颤动、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人应保持 于上述范围的高值，必要时可加用阿司匹林100mg/d。这样既可减少 出血事件的发生率，又可避免血栓事件的发生。另外，2006年房颤治 疗指南建议中国房颤病人华法林抗凝目标INR在1.8~2.5。对有脑梗死 高危的病人，诸如有风湿性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要较高的抗凝 治疗强度（INR在2.5~3.5）。
抗凝监测及标准
• 世界卫生组织推荐的试剂的ISI=1，即INR=PTR(PTR=病 人PT/标准PT)。（我们常用的试剂的ISI范围在1.2左右）。 应用INR后，不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考 性。1985年,国际血栓抗凝协会和国际血液标准协会联合 要求PT出报告必须同时出具INR结果。 • 1989年美国胸外科医师学会(ACCP)推荐INR3.0~4.5， PTR1.5~2.0倍于正常对照为机械瓣膜置换术后最佳抗凝 标准，1992年又修改INR值为2.5~3.5。随着材料和设计 的不断改进，人工机械瓣膜具有了更好的抗血栓性能。近 年来研究表明，低强度抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率 升高，反而使出血发生率明显降低。因此，国外目前抗凝 标准较前有所降低（见表1）。
华法林的药理作用
• 华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参与Ⅱ、Ⅶ、 Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子转录后分子的修饰，防止谷氨酸残基 的γ-羧化作用。使用华法林后，肝脏仅能合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、 Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血 因子的抗原性，而无凝血活性。因此，华法林在体外无抗 凝作用，只在体内有效。服用华法林后，虽然上述四种凝 血因子的合成受阻，但体内原存的凝血因子的代谢需要一 定的时间，华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ耗竭后才能出现。华法林口服后36~48h起效， 而完全发挥抗凝作用需要72~96h。一次给药抗凝作用可 维持3~4d，停药后，随着新的有活性的凝血因子合成，凝 血功能也需经多日渐渐恢复。
影响抗凝效果Байду номын сангаас因素及处理策略
• 1. 药物的影响 • 产生干扰的药物。可分为4类：(1)由于华法林的 血浆蛋白结合率很高，如与其他血浆蛋白结合率 也很高的药物(如水合氯醛、利尿酸等)合用时， 则使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤 而使非结合型的华法林的血浆浓度增高，以致抗 凝作用增强，出现出血倾向。(2)由于华法林经肝 药酶代谢灭活，如与肝药酶抑制剂（如胺碘酮、 氯霉素、别嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、 甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑、西米替丁和奥美
• 但与抗凝治疗有关的出血与栓塞是心瓣膜 置换术后最常见的危及生命的并发症，占 所有术后远期并发症的首位，所以正确的 抗凝治疗对减少并发症，提高患者术后生 存率具有重要意义。
抗凝药物的选择
• 当前瓣膜置换术后使用的抗凝药物主要有四类：（1）香豆素类药 （华法林）；（2）抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等）；（3）肝 素/低分子肝素。（4）凝血酶抑制剂（西米拉坦）。研究表明，人工 心脏机械瓣置换术后未用抗凝药物者，其栓塞率为4%病人年；采用 抗血小板药物抗凝者，栓塞率为2.2%病人年；而采用香豆素类药物抗 凝者，栓塞率最低，为1%病人年，说明后者抗凝效果最好。因此， 目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林（Warfarin）。西米 拉坦（Ximelagatran）作为华发林可能的替代药物目前还尚需长期临 床试验的观察以确定其疗效。
华法林的给药方法
• 华法林给药有维持量给药法和饱和量给药 法两种。 • 维持量给药法适用于不需要紧急抗凝的病 人，为术后1~2天引流量明显减少或拔除引 流管后口服华发林抗凝，开始每天用小剂 量(2.5~3mg)，2~3天后根据检验结果调整 用药量，一般7~14天后可达到稳定抗凝效 果。
华法林的给药方法
影响抗凝效果的因素及处理策略
• 策略：有显著干扰作用的应避免使用，如维生素K；有的 可用替代药，如用安定取代安眠药，丙磺舒代替别嘌呤醇； 需要长期用的如女性避孕药，可在开始加入时，化验几次 凝血酶原时间，以决定是否要增加香豆素类用量，停用后 再化验几次凝血酶原时间，以决定是否需要减少香豆素类 用量，一般并不复杂；短期增加某种药物，如感冒药，临 时注射几天广谱抗生素或用氯霉素，则不必调整香豆素类 用量，一般不至于干扰很大；中成药由于成分复杂，难以 确定其影响，因此如无特殊情况，建议少用复方中药。确 需使用者，应增加PT/INR监测次数，及时调整华法林用 药。
人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗
• • • • • 抗凝药物的选择 华法林的药理作用 华法林的给药方法 抗凝监测及标准 影响抗凝效果的因素及处理策略
• 人工心脏瓣膜置换术后，由于置入的人造 瓣膜表面无内皮细胞覆盖，容易激活凝血 机制而导致血栓形成。如发生血栓脱落， 则会造成各脏器血管栓塞，引起相应并发 症。严重者甚至会卡住人工瓣叶，使瓣膜 不能开启，导致心衰或猝死。因此，人工 心脏瓣膜置换术后常规要求抗凝治疗。 （一般而言，生物瓣需6个月左右的短期抗 凝，而机械瓣则须终生抗凝。）
抗凝药物的选择及正确使用
• Cannegieter调查13088例,共53647病人年 心脏机械瓣置换术后抗凝情况发现，术后 未用抗凝药物者，栓塞率4%病人年；用抗 血小板药物抗凝者，栓塞率2.2%病人年； 而用香豆素类药物抗凝者，栓塞率最低， 为1%病人年，说明后者抗凝效果最好。目 前，以华法令最为常用。
抗凝监测及标准
• 凝血酶原时间（PT）是华法林抗凝最常用的监测方法， 它主要反映Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种维生素K依赖的凝血因子 活性受抑制的情况。但PT检验过程中因试剂、方法、技 术等因素会不同程度地影响其准确性，因此根据某次 PT 值判断抗凝治疗不足或过量时须慎重，应参照病人近期内 食物结构，患有其它疾病，合用何种药物，是否有出血倾 向和血栓形成表现等综合分析，必要时应重复多次检测。 此外，由于用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂各不相 同，导致PT值检测结果的不一致，难以比较。1982年世 界卫生组织建议用国际敏感指数(International sensitivity index，ISI)来校正PT值，所得结果称国际标准比率 (International normalized ratio，INR)，即INR=(病人PT/ 标准PT)ISI，其中ISI越低，试剂越敏感。
华法林的给药方法
• 通常于术后第1天或第2天病人能进食时， 开始每天口服华法林2.5mg，2~3天后根据 检查结果调整用药量，每2天测定1次，每 次酌情增减1/4或1/3，一般2周左右即可达 到稳定量。对于术后不能早期进食的病人， 术后第2天开始使用肝素抗凝，每次按 0.5mg/kg静脉推注，每4~6小时一次。待 病人可进食后，再开始口服华法林同前。
华法林的药理作用
• 华法林水溶性好，口服后迅速由胃肠道吸收，其 生物利用度>95%，健康人于90min后血浆药物浓 度即可达到最高峰，其半衰期为36~42h。在服用 过程中，血浆中97%以上的药物与血浆蛋白结合， 并且很快聚集于肝脏，通过不同代谢方式形成R华法林(R-W)和S-华法林(S-W)两种同分异构体。 在体内，发挥药理作用的是华法林的游离型，它 被肝微粒体酶水解为具有微抗凝作用的代谢产物 后由肾脏排出体外。
华法林的给药方法
• 对于瓣膜置换术后采用华法林抗凝治疗后仍有血 栓形成，华法林抵抗，或服用较大剂量华法林 （>5mg/d），PT/INR仍不能达到目标范围者，可 在使用华法林抗凝的基础上，加用抗血小板药物， 如阿司匹林。对此类病人常规加用阿司匹林 100mg/d口服。一般认为，老年人、冠心病或卒 中的患者联合应用阿司匹林和华法林可能更有意 义。值得注意的是阿司匹林联合华法林抗凝治疗 虽可以减低血栓栓塞发生率，但同时出血危险性 也增加，特别是胃肠道出血的危险性显著增加。
抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为每周监测一次。1月后改 为每月一次。如连续2~3次监测稳定，可改为每3个月一次。1年后如
无异常，可适当延长至每6个月一次。对于监测中出现异常结果者，
应立即复查，以排除检查误差。如复查确认异常，应在医生指导下调 整药量。调整华法林用药量应参考每周用药量，每次增减 0.625~0.125mg，并重新开始监测抗凝强度，直至再次稳定。
影响抗凝效果的因素及处理策略
• 拉唑等）合用，其抗凝作用增强；反之，如与肝药酶诱导 剂（如巴比妥类、利福平、灰黄素等）合用，则其抗凝作 用减弱。(3)华法林如与抑制凝血因子合成的药物（如对乙 酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促进凝血因子 代谢的药物（如甲状腺素等）合用，其抗凝作用增强；反 之，如与增强抗凝因子合成的药物（如维生素K、雌激素、 口服避孕药等）或影响维生素K吸收的药物（如考来烯胺 等）合用，则其抗凝作用减弱。(4) 阿司匹林、非甾体类 抗炎药、高剂量盘尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集， 与华法林发生协同作用，导致抗凝作用增强。（见表2） • 干扰作用不确定的药物：维生素C、苯妥英钠、消胆胺、 同化激素如苯丙酸诺龙、去氢甲基睾丸素等。
抗凝监测及标准
• 换瓣术后由于体外循环导致血小版与凝血因子减少，食欲低下，维生 素K摄入减少，心功能较差，肝脏合成凝血因子不足及稀释性低蛋白 血症等因素，病人对华法林的敏感性增加，易发生出血。因此，术后 早期(1~3月)必须密切监测抗凝强度。一般开始口服华法林2~3天后即
应查INR或PTR，每2~3天监测一次，剂量调整期约需2周左右。待将
• 饱和量给药法适用于抗凝治疗比较紧迫的病人，为术后 1~2天开始静脉使用肝素(0.5mg/kg，Q4~6h)和口服华法 林共同抗凝，华法林每天5~10mg，连续应用3天，当4~5 天后PT/INR达到治疗范围时停用肝素，以后华法林改为 维持给药，再根据检验结果调整用药量。由于术后早期患 者体内凝血因子仅及正常的46%~62%，维持给药量的华 法林并无栓塞的危险，而饱和量给药法可使凝血因子Ⅶ活 性迅速降低，容易引起患者用药过量，在治疗的最初几天 里病人有抗凝出血的危险，所以华法林抗凝采用维持量给 药法更为安全和简便