欧盟GMP法规更新
浅析新修订欧盟药品生产质量管理规范第15附录确认与验证
浅析新修订欧盟药品生产质量管理规范第15附录确认与验证3月30日，欧盟发布了新修订的欧盟药品生产质量管理规范（EU-GMP）的附录15 确认和验证的最终稿（简称新修订附录15），将于2015年10月1日生效。
与当前现行版本相比，在部分章节里有相当显著的变化。
本文将采取新修订版本附录15与现行版本进行对比的方式，来浅析新修订附录15。
一．概述新修订附录15共有16页的内容，比当前版本的11页更加全面。
新修订附录15综合参考了欧洲药事法第四卷的第一部分和第二部分，以及附录11计算机化系统、ICH Q8 制药开发、ICH Q9 质量风险管理、ICH Q10 制药质量体系、ICH Q11 原料药开发与生产的相关概念和指南要求，也可用作活性物质的可选补充指南。
由此可以看出，国际范围内的各GMP规定的联系将越来越紧密。
新修订附录15的核心是药品与工艺的生命周期。
GMP要求生产商通过在产品和工艺的整个生命周期中进行确认和验证，其中提到所有影响到产品质量的设备设施、公用系统、工艺的确认与验证均应考虑生命周期理论的应用。
同时，明确提出了“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”。
另外，最近制药行业内的热点话题“数据完整性”理念也多次出现在其中。
其整体思路融合了科学监管、风险管理和QBD（质量源于设计）等关键要素。
二．新修订版本与当前版本的对比和分析原则本章描述了新修订附录15的适用范围—药品制造的设备设施、公用系统及工艺的确认与验证；重点强调提了所有影响产品质量的设备设施、公用系统和工艺均应评估其验证状态和控制策略的影响。
通则本章指出确认与验证的范围和程度应基于质量风险管理的活动。
值得注意的是，本章特别提到“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”，更倾向于生命周期范围内的持续确认和日常监控来保持验证状态，同时认可使用外部资源支持企业内部的确认和验证活动。
确认与验证的组织与计划本章强调所有确认和验证活动都应进行计划，并考虑其生命周期。
关于欧盟GMP指南附录11“计算机系统” 的修订 - 概念文件介绍
Revision of the EU GMP Guide Annex 11 "Computerised Systems" -Presentation of Concept Paper关于欧盟GMP指南附录11“计算机系统”的修订- 概念文件介绍The current EU GMP Guidance Annex 11 "Computerised Systems" has been in force since 2011. It has been discussed for a long time to revise this annex in order to meet current technological and regulatory developments. On 16 November 2022, the EMA (European Medicines Agency) published a 5-page "Concept-Paper on the revision of Annex 11 of the guidelines on Good Manufacturing Practice for medicinal products -Computerised Systems". Comments on this concept paper can be submitted until 16 January 2023.当前的欧盟GMP指南附录11“计算机化系统”自2011年起就已经生效。
关于修订该附录以反映最新的技术和法规发展的讨论，已经持续了很长一段时间。
2022年11月16日，EMA（欧洲药品管理局）发表了一份长达5页的“关于修订药品良好生产规范指南附录11-“计算机化系统”的概念文件”。
有关此概念文件的评论可以持续提交，截止到2023年1月16日。
EC No. 2023-2006 欧盟食品接触材料生产GMP法规(英文版)
COMMISSION REGULATION(EC)No2023/2006of22December2006on good manufacturing practice for materials and articles intended to come into contact with food(Text with EEA relevance)THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,Having regard to the Treaty establishing the European Community,Having regard to Regulation(EC)No1935/2004of the European Parliament and the Council of27October2004on materials and articles intended to come into contact with food(1),and in particular Article5(1)thereof,Whereas:(1)Groups of materials and articles listed in Annex I toRegulation(EC)No1935/2004and combinations ofthose materials and articles or recycled materials andarticles used in those materials and articles should bemanufactured in compliance with general and detailedrules on good manufacturing practice(GMP).(2)Some sectors of industry have established GMPguidelines,while others have not.Consequently,itappears necessary to ensure uniformity among MemberStates as regards GMP for materials and articles intendedto come into contact with food.(3)In order to ensure such conformity,it is appropriate tolay down certain obligations on business operators.(4)All business operators should operate an effective qualitymanagement of their manufacturing operations whichshould be adapted to their position in the supply chain.(5)The rules should apply to materials and articles intendedto be brought into contact with food,or already incontact with food and were intended for this purpose,or those which can reasonably be expected to be broughtinto contact with food or to transfer their constituents tofood under normal or foreseeable conditions of use.(6)The rules on GMP should be applied proportionately toavoid undue burdens for small businesses.(7)Detailed rules should now be set for processes involvingprinting inks and should be established for otherprocesses as necessary.For printing inks applied to thenon-food contact side of a material or article GMPshould in particular ensure that substances are not trans-ferred into food by set-off or transfer through thesubstrate.(8)The measures provided for in this Regulation are inaccordance with the opinion of the StandingCommittee on the Food Chain and Animal Health, HAS ADOPTED THIS REGULATION:Article1Subject matterThis Regulation lays down the rules on good manufacturing practice(GMP)for the groups of materials and articles intended to come into contact with food(hereafter referred to as materials and articles)listed in Annex I to Regulation(EC)No 1935/2004and combinations of those materials and articles or recycled materials and articles used in those materials and articles.Article2ScopeThis Regulation shall apply to all sectors and to all stages of manufacture,processing and distribution of materials and articles,up to but excluding the production of starting substances.The detailed rules set out in the Annex shall apply to the relevant individually mentioned processes,as appropriate.(1)OJ L338,13.11.2004,p.4.Article3DefinitionsFor the purpose of this Regulation,the following definitions shall apply:(a)‘good manufacturing practice(GMP)’means those aspects ofquality assurance which ensure that materials and articles are consistently produced and controlled to ensure conformity with the rules applicable to them and with the quality standards appropriate to their intended use by not endangering human health or causing an unacceptable change in the composition of the food or causing a de-terioration in the organoleptic characteristics thereof;(b)‘quality assurance system’means the total sum of theorganised and documented arrangements made with the purpose of ensuring that materials and articles are of the quality required to ensure conformity with the rules applicable to them and the quality standards necessary for their intended use;(c)‘quality control system’means the systematic application ofmeasures established within the quality assurance system that ensure compliance of starting materials and inter-mediate and finished materials and articles with the specifi-cation determined in the quality assurance system;(d)‘non-food-contact side’means the surface of the material orarticle that is not directly in contact with food;(e)‘food-contact side’means the surface of a material or articlethat is directly in contact with the food.Article4Conformity with good manufacturing practiceThe business operator shall ensure that manufacturing operations are carried out in accordance with:(a)the general rules on GMP as provided for in Article5,6,and7,(b)the detailed rules on GMP as set out in the Annex.Article5Quality assurance system1.The business operator shall establish,implement and ensure adherence to an effective and documented quality assurance system.That system shall:(a)take account of the adequacy of personnel,their knowledgeand skills,and the organisation of the premises and equipment such as is necessary to ensure that finished materials and articles comply with the rules applicable to them;(b)be applied taking into account the size of the business runby the operator,so as not to be an excessive burden on the business.2.Starting materials shall be selected and comply with pre-established specifications that shall ensure compliance of the material or article with the rules applicable to it.3.The different operations shall be carried out in accordance with pre-established instructions and procedures.Article6Quality control system1.The business operator shall establish and maintain an effective quality control system.2.The quality control system shall include monitoring of the implementation and achievement of GMP and identify measures to correct any failure to achieve GMP.Such corrective measures shall be implemented without delay and made available to the competent authorities for inspections.Article7Documentation1.The business operator shall establish and maintain appro-priate documentation in paper or electronic format with respect to specifications,manufacturing formulae and processing which are relevant to compliance and safety of the finished material or article.2.The business operator shall establish and maintain appro-priate documentation in paper or electronic format with respect to records covering the various manufacturing operations performed which are relevant to compliance and safety of the finished material or article and with respect to the results of the quality control system.3.The documentation shall be made available by the business operator to the competent authorities at their request.Article8Entry into forceThis Regulation shall enter into force on the20th day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.It shall apply from1August2008.This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States. Done at Brussels,22December2006.For the CommissionMarkos KYPRIANOUMember of the CommissionANNEXDetailed rules on good manufacturing practiceProcesses involving the application of printing inks to the non-food contact side of a material or article1.Printing inks applied to the non food-contact side of materials and articles shall be formulated and/or applied in such amanner that substances from the printed surface are not transferred to the food-contact side:(a)through the substrate or;(b)by set-off in the stack or the reel,in concentrations that lead to levels of the substance in the food which are not in line with the requirements of Article 3of Regulation(EC)No1935/2004.2.Printed materials and articles shall be handled and stored in their finished and semi-finished states in such a mannerthat substances from the printed surface are not transferred to the food-contact side:(a)through the substrate or;(b)by set-off in the stack or reel,in concentrations that lead to levels of the substance in the food which are not in line with the requirements of Article 3of Regulation(EC)No1935/2004.3.The printed surfaces shall not come into direct contact with food.。
(完整版)欧盟GMP附录
欧洲共同体：European Communities (EC)。
欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。
人用药品注册技术标准国际协调会：ICH欧盟GMP附录1无菌药品的生产注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。
原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。
这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。
质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。
产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。
注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。
总则1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。
洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。
2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。
生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。
3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。
每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。
洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。
“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。
“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。
应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。
无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。
通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
欧盟GMP(EUGMP)中文版欧洲药品生产和质量管理规范附录1,无菌药品生产
欧盟GMP(EUGMP)中文版欧洲药品生产和质量管理规范附录1,无菌药品生产盟欧盟 GMP cfu/4 小时 cfu/碟5 指手套cfu/手套A <1 <1 <1 <1B 10 5 5 5C 100 50 25 －D 200 100 50 －注：（a）表中各数值均为平均值。
（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时。
6.应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。
操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。
隔离技术 7.采用能最大限度降地低生产区人员影响的隔离技术，可大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。
隔离操作台和传递装置的设计可以有多种形式。
隔离操作台及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。
隔离操作台所采用的材料在某种程度上易被穿剌或易产生渗漏。
传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。
将物品放入隔离操作台或从中取出属污染风险最为严重的操作过程。
尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不一定要有层流，但是，隔离系统通常是用于进行高污染风险操作的场所。
隔离操作台所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。
无菌操作的隔离操作台所处环境的级别应予控制，至少为 D 级。
8.隔离操作台只有经过适当的验证之后方可投入使用。
验证时应当考虑到隔离技术的所有关键性因素，例如，隔离系统内部和外部（所处环境）的空气质量、隔离操作台的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。
9.隔离操作器和隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。
吹气/灌装/密封技术 10.吹气/灌装/密封系统是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。
用于无菌生产的吹气/灌装/密封设备本身装有 A 级空气风淋装置，在操作人员按A/B 级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C 级的环境中。
中国新版GMP与欧盟GMP有哪些区别
中国新版GMP与欧盟GMP有哪些区别中国制药企业目前所面临的一个很重要的问题就是其所生产的药品，在本地销售及出口时如何符合本地机国际上不同的GMP要求。
中国GMP仅根据本地独立的体系检查生产企业，其依据中并不包含国际GMP要求，SFDA 并不颁发英文证书。
所以，这对于国外买家验证药企是否满足国际GMP标准造成一定的困难。
此外，在新版GMP中没有对原料药生产的起点进行定义，但在欧盟GMP第二部分(ICH Q7A)中有明确的说明;在中国原料药生产要求在D级区进行，这一点在欧盟要求中没有明确。
以下将对中国新版GMP 和欧盟GMP的异同进行详细说明。
质量管理欧盟和新版中国GMP都建立了质量体系要求，包括确立相应质量目标，应用于从药品注册到整个药品生产工艺的安全，成效和质量控制。
欧盟和新版中国GMP引入了相同的质量保证概念和ICH Q9引出的风险管理方法。
此外，中国新版GMP确立了实施质量目标最高管理层人员的责任，这一点来源于ICH Q10概念。
机构与人员中国GMP强调应对所有人员提供与岗位相适应的培训，而欧盟GMP也要求对员工进行培训，但是其更关注的是适当数量的人员执行并监督药品的生产过程。
在中国GMP中管理人员应具备制药专业知识及相关工作经验，质量管理负责人应接受过相关的专业知识培训。
在欧盟和中国新版GMP中明确了生产管理负责人、质量管理负责人和质量授权人的主要责任。
然而，新版中国GMP同时还明确了人员的最低资质要求：生产管理负责人(药学或相关专业)，质量管理负责人(药学或相关专业)和质量授权人(药学或相关专业本科学位)。
厂房与设施新版中国GMP要求洁净区和非洁净区压差设计要保证最小10Pa，而对于隔离不同产品线、避免混淆的要求两个法规也有不同之处，欧盟GMP规定“不同产品间不能靠近包装，除非有物理隔离”，中国GMP对于生产企业和设施的选置则明确要求厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险，布局应当合理。
EU-GMP欧盟GMP中文版
优质参考文档欧盟药品管理规则第4卷药品生产质量管理规范佃98版欧洲共同体前言欧洲共同体制药工业在药品的开发，生产和控制过程中保持高标准的质量保证。
上市许可系统保证由有能力的权威机构对药品的安全，质量和有效性是否达到相应的规定进行评估。
生产许可系统保证在欧洲市场上获准销售的药品是由授权的生产商生产，其日常活动由权威机构定期检查。
无论是在欧共体之内销售，还是在欧共体之外销售，所有欧共体的药品生产企业都必须通过生产许可。
有两个药品生产和质量管理指导原则，药品生产和质量管理规范（GMP）和指南来源于两个指导原则，一个是人用药物指导原则（指导原则91/356/EEC）一个是兽用药物指导原则（指导原则91/412/EEC），这两个指导原则1991年被欧共体采纳。
根据这些原则，制定了详细的药品生产和质量管理规范，用于对申请生产许可的企业进行评估和对药品生产企业进行检查的基础。
GMP的原则和详细的指南适用于需要按照第16条75/319/EEC和修改的第24条81/851/EEC要求认证的所有的操作。
也与所有其它大规模药品生产过程，诸如医院负责的临床试验用药的制备有关。
所有的成员国和工业企业本身都同意GMP适用于人用药物的生产，也适用于兽用药物的生产。
在两个附录中对兽用药品和兽用免疫药品的GMP指南做了详细的调整。
指南用章来表述，每章用标题来概括章节的原则内容。
第一章质量管理列出了药品生产的质量保证的基本概念。
后续各章的原则列出了质量保证的目标和提供了足够的让生产商在执行这一原则时所必须考虑的基本要素。
这一指南除了在9个章节中表述了 GMP的基本要素外，还包括一系列附录提供了与之有关的活动的特定范围的细节。
有时几个附录同时使用，如关于无菌制剂，辐射性药物，生化药物的附录。
在附录后还列出了这一指南所使用的术语表•指南的第一版在1989年出版，包括一个无菌药品生产的附录。
第二版在1992年1月出版;欧共体指到原则包括给人用药品和兽用药品的GMP提供原则和指南的欧共体于1991年6月13日颁布的91/356指导原则和1991年7月23日颁布的91/412指导原则。
欧美GMP与中国新版GMP对比
产品出售放行在中国和欧盟GMP中定义为QP的职责。
质量控制独立于生产部门是确保质量控制能够正 常运行的基本要求。欧盟和美国GMP对基于国家药典 的分析方法不用验证但是需要进行确认。
2012/5/18 优扬，医药智造领域的探索者
二、差异点 中国GMP包括了实验室人员的资质要求，至少中专 或高中学历。 根 据 中 国 GMP, 稳 定 性 考 察 方 案 须 包 含 储 藏 条 件
2012/5/18 优扬，医药智造领域的探索者
二、差异点 中国GMP没有包括回顾性或同步验证，
但是定义了验证需要根据先前的风险评估，
该步骤紧密的结合了美国FDA指南—— 工
艺验证：主要原则和实践
中 国 GMP 没 有 欧 盟 GMP 附 录 11 和 美 国 21CFR PART 11中要求的计算机系统验证， 例如电子签名和电子记录。对于这些方面， 中国GMP仅仅是在关于密码和备份要求。
的控制并完整记录。
召回程序需要根据预先确定的操作规程
并出具合适的报告。未受质量影响的召回
品可以重新包装、运送和密封。
2012/5/18 优扬，医药智造领域的探索者
二、差异点 美国GMP
药品装袋、装盒或 者其他密闭容器后需要离地 存贮，且有合适的空间易于清洁和检查。 取样容器需要标识以便于以下信息能够确认：取 样物料名称、批号、被取样处容器信息、取样时 间、取样人姓名。 已被取样的容器上需要注明已取样信息 至少对药品每种原料进行一次鉴别测试，包括若 有特别鉴别实验，也需要对其实施。 库存周转：已批准的原料，药品容器和密闭包装 应根据先进先出的原则管理。
例如中国GMP在洁净区和非洁净区压差设计要
求至少10帕斯卡，对于隔离不同产品线避免混
欧盟GMP附录15：确认与验证(修订版英文+中文)
附录15:确认和验证
Legal basis for publishing the detailed guidelines:Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.
Reasons for changes:Since Annex 15 was published in 2001 the manufacturing and regulatory environment has changed significantly and an update is required to this Annex to reflect this changed environment. This revision to Annex 15 takes into account changes to other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I, relationship to Part II, Annex 11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance on process validation, and changes in manufacturing technology.
欧盟GMP法规制度简介
欧盟GMP法规制度简介（一）中国药科大学梁毅王莉欧盟是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。
欧盟的各种立法共有8万页之多，GMP规范只是沧海一粟，它是欧盟成员国所有制药企业必须遵循的法定规范，但各个成员国也可以根据本国具体情况，制定标准高于欧盟GMP的规范。
欧盟药事管理法规概况欧盟(EU)自1965年以来，为实现保护公众健康、建立药品自由流通的统一大市场这两个目标，制定、颁布并实施了一系列药事管理法规及指导性文件。
根据这些法规文件的效力可分为三个层面。
第一层面是法规(Regulations)和法令(Directives)。
它们是由欧洲委员会(EC)、欧洲议会及成员国部长委员会制定、通过的。
这里的法规具有法律效力，一旦颁布，各成员国必须遵循；法令在颁布数年后，也将陆续纳入各国法律。
法令性文件是欧盟药事管理法规的主体，集中体现了欧盟对药品管理的主要原则和要求，是欧盟构建统一药事法规的基本法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。
法令依其内容又可分为四种类型：①基本型(Basic)，主要有三个文件组成，这些文件明确了药品的定义，并规定：专卖药品上市须经成员国药政当局批准，即药政当局有权批准拒绝上市申请、中止或撤销上市许可，有权检查生产和复检试验结果。
当局的审批时间为300天。
上市许可的有效期为5年，并需每5年重新申报、审批。
申报者必须详细提供药学、药理毒理和临床的研究资料及专家报告。
专家报告是由上述三领域的专家分别对各自领域的研究资料及结果作出总结和评述。
此外，申报者应指定一名有资格者负责确保实际生产与申报资料的一致性。
②修订型(Amending)，是根据上述基础性法规在执行中出现的问题，对有关内容予以进一步的阐述和修订。
③扩展型(Extend)，是对化学药品以外的其他类型药品(如免疫制品、放射性制品、人血及血清制品、顺势疗法药品等)做进一步的规定。
④其他，即关于药品标签和说明书的等内容规定。
欧盟gmp指南变更章节
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EUGMP欧盟GMP中文版
E U G M P欧盟G M P中文版集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]欧盟药品管理规则第 4 卷药品生产质量管理规范1998 版欧洲共同体前言欧洲共同体制药工业在药品的开发，生产和控制过程中保持高标准的质量保证。
上市许可系统保证由有能力的权威机构对药品的安全，质量和有效性是否达到相应的规定进行评估。
生产许可系统保证在欧洲市场上获准销售的药品是由授权的生产商生产，其日常活动由权威机构定期检查。
无论是在欧共体之内销售，还是在欧共体之外销售，所有欧共体的药品生产企业都必须通过生产许可。
有两个药品生产和质量管理指导原则，药品生产和质量管理规范(GMP)和指南来源于两个指导原则, 一个是人用药物指导原则(指导原则 91/356/EEC)一个是兽用药物指导原则(指导原则91/412/EEC)，这两个指导原则1991年被欧共体采纳。
根据这些原则，制定了详细的药品生产和质量管理规范，用于对申请生产许可的企业进行评估和对药品生产企业进行检查的基础。
GMP的原则和详细的指南适用于需要按照第16条75/319/ EEC和修改的第24条81/851/EEC要求认证的所有的操作。
也与所有其它大规模药品生产过程,诸如医院负责的临床试验用药的制备有关。
所有的成员国和工业企业本身都同意GMP适用于人用药物的生产，也适用于兽用药物的生产。
在两个附录中对兽用药品和兽用免疫药品的GMP指南做了详细的调整。
指南用章来表述，每章用标题来概括章节的原则内容。
第一章质量管理列出了药品生产的质量保证的基本概念。
后续各章的原则列出了质量保证的目标和提供了足够的让生产商在执行这一原则时所必须考虑的基本要素。
这一指南除了在9个章节中表述了GMP的基本要素外, 还包括一系列附录提供了与之有关的活动的特定范围的细节。
有时几个附录同时使用，如关于无菌制剂，辐射性药物，生化药物的附录。
在附录后还列出了这一指南所使用的术语表.指南的第一版在 1989 年出版, 包括一个无菌药品生产的附录。
欧洲药典CEP证书修订更新规定指南PAPHCEP (04) 2, 4R[1]
![欧洲药典CEP证书修订更新规定指南PAPHCEP (04) 2, 4R[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/b9be8bbbfd0a79563c1e7278.png)
AN6 成品或中间体批量变化：变小 条件: - 生产方法所有变动只与批量变小有关，如：使用不同大小的设备 - 至少有符合已批准质量标准的两个成品批号检验结果（新批量） - 产品不是生物或无菌产品 - 变动不影响生产工艺的重现性 - 该变动原因不是生产过程的异常或稳定性实验出现问题引起的 - 原批量不是经过 通知 批准的
NB: 若新包装比原包装更严格，三个月的稳定性数据不是必须的
如果复测期（按新包装）后不符合标准或可能不符合标准，须尽快完成这些研究 并立即将数据提交给EDQM T - 产品不是无菌、液体或生物产品t 文件要求： - 若有的话，新旧内包装标准对比 -新包装的一些适当的数据，包括证明材料符合相关药典要求或欧盟对与食品接 触的塑料材料或物体的法规 - 证书持有者申明：要求的稳定性实验已经按照ICH条件（指明批号）进行，执 行时可提供符合要求的最少稳定性数据且数据没有问题。确定将完成实验，并且 若在复测期（新标准）结束后出现不合格时会立即将数据上报给相关部门
通知（（IN/AN） 通知分为立即通知和每年报告的通知 1. 立即通知 IN
IN1 证书持有人或生产厂原名原址变更 条件： - 证书持有人/生产法人地位不变（公司出让或被兼并除外）。 文件要求： - 官方出具（如：商会）的有关新名称和新地址的正式文件
- 更新所有声明（见申请表附录）
IN2 生产场所名称或地址改变 条件：生产场所具体位置应保持不变。 文件要求： - 官方出具（如：商会）的有关新名称和新地址的正式文件 - 声明更新：按申报文件组织生产、GMP 声明或愿意接受检查的声明
欧盟托管法案（EU）20171569临床试验药GMP原则和指南
欧盟托管法案（EU）20171569临床试验药GMP原则和指南COMMISSION DELEGATED REGULATION (EU) 2017/1569of 23 May 2017supplementing Regulation (EU) No 536/2014 of the EuropeanParliament and of the Council by specifying principles of and guidelines forgood manufacturing practice for investigational medicinal products for humanuse and arrangements for inspections(Text with EEA relevance)欧盟托管法案（EU）2017/1569 2017年5月23日补充欧洲议会和欧盟委员会法规（EU）No.536/2014说明人用临床试验用药GMP原则和指南以及检查安排THEEUROPEAN COMMISSION,欧盟委员会Havingregard to the Treaty on the Functioning of the European Union,关于欧盟职能条约Havingregard to Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of theCouncil of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for humanuse, and repealing Directive 2001/20/EC[1],and in particular Article 63(1) thereof, 关于欧盟议会和委员会2014年4月16日关于人用临床试验用药的法规（EU）536/2014，以及即将废止的指令2001/20/EC，尤其是其中第63（1）条Whereas: 鉴于(1) The good manufacturing practice forinvestigational medicinal products for human use ensures that there isconsistency between batches of the same investigational medicinal product usedin the same or different clinical trials, andthat changes during thedevelopment of an investigational medicinal product are adequately documentedand justified. The manufacturing of investigational medicinal products presentsadditional challenges comparing to the manufacturing of authorised medicinal productsbecause there are no fixed routines, there is a variety of clinical trialdesigns and consequently packaging designs. Those challenges are due to theneed, often, of randomisation and to disguise the identity of theinvestigational medicinal products for the purpose of clinical trial(blinding). The toxicity, potency and sensitising potential of investigationalmedicinal products for human use may not be fully understood at the time of thetrial, and the need to minimise all risks of cross-contamination is thereforeof even greater importance than for authorised medicinal products. Because ofthis complexity, the manufacturing operations should be subject to a highlyeffective pharmaceutical quality system.人用临床试验用药GMP确保了用于相同或不同临床试验中的同种临床试验用药批次间的一致性，确保在临床试验用药研发期间的变更具有充分的记录和论证。
欧盟医药产品的生产质量管理规范（EUGMP）
The Pharmaceutical Industry of the European Community maintains high standards of Quality Assurance in the development, manufacture and control of medicinal products. A system of Marketing Authorisation ensures that all medicinal products are assessed by a Competent Authority to ensure compliance with contemporary requirements to safety, quality and efficacy. A system of Manufacturing Authorisation ensures that all products authorised on the European market are manufactured only by authorised manufacturers, whose activities are regularly inspected by the Competent Authorities. Manufacturing Authorisations are required by all pharmaceutical manufacturers in the European Community whether the products are sold within or outside of the Community.欧盟的制药工业在医药产品的研发、生产和质量控制的全过程中均保持着高标准的质量保证活动。
市场授权系统保证所有的医药产品都要接受有权机构的评估，保证符合当前的安全、质量和有效性的要求。
不同GMP法规间的区别--针对中国新版GMP与欧盟GMP区别的详细解读
现行WHO GMP广泛使用于超过一百个国家的制药法规和行业中,其中主要是发达国家。
欧盟GMP中强调的要求与WHO GMP相似,而中国新版GMP于2011年正式生效,两者既有相似之处,也存在一定差异。
本文将介绍并对比这两版GMP法规,以向制药企业阐述二者的区别。
欧盟GMP概述EudraLex是欧盟药品法规集锦,共有10部。
本集锦的第4部专门收集了欧盟有关药品管理的法规,其中包括对人药和兽药药品生产质量管理规范的解释。
第4部共包括3个部分、19个附录和术语解释。
欧盟GMP 第一部分为对药品的基本要求,包括9个章节:质量管理(2008年2月修订),制药质量体系(2013年1月31日生效);人员;厂房和设备;文件管理;生产管理;质量控制;委托生产和检验,外包活动(2013年1月31日生效);投诉与产品召回;自检。
修订后的第一章制药质量体系涵盖了在ICH Q10有关制药质量体系指南中描述的概念和原则。
涉及的新方法为连续并持续的改进;始终如一地交付适当质量属性的产品以及管理审核;识别可以对产品、工艺和系统本身进行持续改进的机会,同时高级管理层将参与审核。
欧盟GMP第二部分为对原料药的基本要求。
通过修订欧盟GMP附录18,将ICH Q7指南的概念引入了欧盟法规体系。
目前附录18的内容被称为欧盟GMP指南的第二部分,ICH Q7中包含了针对原料药GMP的统一指南。
相关要求在美国FDA、欧盟和日本的法规环境中相同。
欧盟GMP第三部分包括对工厂主文件、Q9质量风险管理和Q10的额外要求。
注意对于出口到欧盟的人用药品应具备制药质量体系(互认协议)MRA批证书和“书面确认函”。
欧洲药品管理局成员国包括法国药品与保健产品卫生安全署、德国联邦药物与医疗器械所等28个成员。
欧盟内由各国家法规机构对各成员国进行GMP检查。
例如,在英国的GMP检查由英国药品和医疗产品监督局(MHRA)执行。
中国新版GMP概述中国首部行业性GMP于1982年由中国医药工业公司制定,而在1998年卫生部颁布了我国第一部法定的GMP。
欧盟发布新版GMP法令，看这“十大变化”
欧盟发布新版GMP法令，看这“十大变化”
2018年4月1日起，欧盟发布新版GMP，有这些变化：
1、新法令会由现行版本的5页增加到8页，其中有一页会列出新旧版本的对比表（这个值得我们学习）。
2、临床试验药品，将不再属于GMP法令的范畴。
3、多个定义进行了更新，尤其是关于药品质量体系的定义。
4、质量风险管理将被重新定义和要求。
5、在风险的基础上增加考虑了先进的治疗药物。
6、质量受权人的定义，被删除。
7、原来的质量保证体系更名为药品质量体系。
8、文件管理要求，文件系统必须保证数据质量和数据完整性。
9、生产部分，删除了对临床试验药品的参考。
10、强调了关键生产工序需要定期再验证。
据悉：公布的欧盟委员法令（EU）2017/1572，条款规定：现行版GMP法令2003/94/EC将于2018年4月1日正式废止，特此通知。
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Part II GMP活性物质
Part III : GMP相关材料收集，
解释法规要求
8
欧洲法规架构
指令下达了3种授权
上市许可
生产和进口 许可
• 上市许可持证人必须在欧盟 • 可以是欧盟或者某个国家
• National authorisations must use mutual recognition of assessment if marketed in more than 1 Member State 某个国家的上市许可证如果要在超过一个成员国上 市，需要达成互相认可
方法，批准的生产厂家）
求
– 只用符合GMP生产环境所生产出 来的原料药
10
欧洲药品管理局(EMA)，一个1995年通过欧盟法规规章成立的“虚拟机构”
• 运用欧盟/欧洲经济区现有科学资源: – 通过中央程序，对通过/修改上市许可表达观点 – 对相关的事物表达科学观点 – 协调欧盟成员国 – 为申请者提供指导
2011年成立,部分发布, 合规和不合 规工厂的信息
搜索能力 事件警讯能力
联系其他联盟的数据 库，如EudraCT
• 1st release April 2007 (v1). v2 release July 2009.
• Limited public access phased in from 2009-2011.
Member states of the European Union Candidate and potential candidate countries
4
欧盟人口
单位:百万， 2014
1360 1240
508
318
127
143
EU China India Japan Russia United States
– MRA合作伙伴的GMP证书 • 或许会有不止一个监管机构
19
监督API生产厂家
• 主要责任在于API的使用者 – 需要所有授权上市市场的QP (质量授权人)
• 国家机构审计: – 提出申请时 – 当有可疑的不合规情况
• 联盟程序编译中, 定义风险管理模式的审计程序 – 对生物制品和无菌产品的日常审计
• Access by MRA partners and other regulatory agencies in progress
• Developed and maintained by EMA
17
互相认可协议 欧盟和第三方国家
• 关贸协议,包括认可相等的制药方面的GMP标准 – 避免重复的GMP审计 – 基于交换GMP证书, 教授审计结果
& GDPs in EU
GΜPs in PIC/S
(PE 009-11): PART Ι MPs基本要求 PART APIs基本要求
I 没有第3部 19个GMP附录(16 和 18 空白)
& GDPs in PIC/S
22
欧盟GMP
PART Ι MPs 基本要求 (9章节)
CHAPT TITLE ER 1 制药质量体系 2 人员 3 厂房设施与设备 4 文件 5 生产 6 质量控制
43 slides
• 历史: 欧盟法规历史 • 欧盟关于GMP和进口原料药的法规 • 欧洲药品管理局 • 近Fra bibliotek欧盟GMP变更
2
欧盟多元化的28个成员国 2015年
The European flag
The European anthem
Europe Day, 9 May
The motto: United in diversity
欧盟GMP法规更新
R
Dr Vee REVITHI F. HOFFMANN – LA ROCHE Ltd PTQG – External Relations Europe April 2015
ISPE China Annual Spring Conference 2015
Beijing, China
概述
7 外包活动
DATE of issue in EU 发 布日期 31-1-2013 16-2-2014 1-3-2015 30-6-2011 1-3-2015 1-10-2014 31-1-2013
8 投诉和产品召回 9 内审
1-3-2015 1998
蓝色–最新修订
绿色–在修订中
23
欧盟GMP
PART ΙΙ APIs 基本要求(July 2010) 和ICH Q7一致
3
28个成员国 5亿8百万人口
CROATIA joined EU as the 28th M-S in 1 July 2013 Greece / ELLAS, my country, where Princess Europe was kidnapped by Zeus transformed to a bull and taken from Phoenice (now Lebanon) to Crete
20
欧盟关于GMP法规和指南 的修订程序
将修订要求发给 EMA审计官WG
(usually takes about 2 years for a
概念稿发布/评论
和其他WdGo讨c论u草m稿e,n如t质) 量,安全,生 物制剂,批准发送给欧盟
欧盟委员会批准 发布草稿
征询意见稿发布3-6 个月
IWG评估,和其他WG讨论,和行业开会探讨
• 生产许可证由国家NCA颁发 • 从欧盟以外的国家进口视为生产活动，要有生产和进口许可证 • 国家认证被所有成员国认可
批发销售授 权
• 国家认证被所有成员国互相认可
9
欧洲法规架构 合规责任:
上市许可证持有人
生产和进口许可证持有人
• 其中包括 :
• 其中包括 :
– 要保证产品符合上市许可 （标准， – 符合生产和进口许可/GMP的要
蓝色–最新修订
绿色–在修订中
DATE of latest version 最新版 本日期
1-3-2009 31-1-2013 1-3-2009
1998
31-7-2010 31-7-2010 1-9-2009
1998 1998 1998
25
ANNEX Nr 附录 编号
11
12
欧盟GMP
GMP附录
TITLE 文件名
24
ANNEX Nr 附录编号
欧盟GMP GMP 附录 (19,一个空白)
TITLE 文件名
1
无菌产品的生产
2
生物制剂API的生产
3
放射药剂的生产
4 兽用药的生产 (不是兽医免疫学药品)
5
兽医免疫学药品的生产
6
药用气体的生产
7
草本药品的生产
8 原料和包装材料取样
9 乳膏,液体和软膏的生产 10 气雾剂加压MD气溶胶的生产
主要法律，所有成员国都要遵守
定义目标 各个成员国要定义自己的合规法律，他们需要“和谐一致”
不是法律必须，但推荐执行
7
GMP欧洲法规架构 原则
指令2003/94/EC & 91/412/EEC EC GMP指南的基本要求
指令2001/83 & 82 制造业和批发授权
具体指导方针
成品 原料药
Part I GMP 药品
13
欧洲药品管理局和GMP审计
欧洲药品管理局没有审计官, 审计官来自国家主管机构 欧洲药品管理局协调审计中央授权产品
上市前审计和以后的常规审计 在欧盟国家的工厂在本国管理下, 因此协调审计只是为在欧盟
外的工厂 对于中央授权的恶产品, 其质量问题也有欧洲药品管理局来协调调
查 欧洲药品管理局越来越多的参与更多的协调,特别是当事件影响联
• 范围根据具体的协议而定
澳大利亚
新西兰
瑞士
加拿大 日本
和以色列正在谈判加强协议, 以完全一样的标准为 基础.
18
欧盟和第三方的国际生产商
• 进口商负责保证供应商达到GMP的同样标准 – 供应商资质 – 合同协议 – 审计
• 监管机构负责核实GMP 的同样标准 – 监督进口商 – 审计工厂
• 或许会授权给另外一个主管单位,但会在一定条件下, 而且一定通过EMA协调的中 央授权产品
PART ΙΙΙ GMP 相关指导文件
1. 工厂主文件(November 2010) 2. Q9 质量风险管理(31-1-2011) 3. Q10QS 制药指南 (31-1-2011) 4. MRA 批认证(31-1-2011) 5. 对出口到欧盟的API的“书面确认” 格式 (2-7-2013) 6. 在共享设施时, 建立以健康为基础的风险评估/识别指南(1-6-2015) 7. 正式的风险评估指南确定适当的供人类使用的GMP的药用辅料产品 (21-3-2016)
IWG同意新草稿
欧盟委员会进行最后的法规评估
欧盟委员会发布新的要求
21
比较 GMPs & GDPs in EU/EEA and PIC/S
GΜPs in ΕU
3部分和19附录 PART Ι MPs基本要求 PART ΙΙ APIs基本要求 PART ΙΙΙ GMP相关指导 & 19个GMPs附录 (18 空白)
GMDP IWG 审计
GCP IWG 临床
GVP IWG
BWP
Pharmacov. Ins (生物制药)
SWP (安全)
OBSERVERS: EDQM, MRA partners, EU Candidate countries,
US FDA etc.