苯丙酮尿症

苯丙酮尿症一、苯丙酮尿症概述

苯丙酮尿症( phenylketonuria, PKU) 是一种常见的氨基酸代谢病，1934 年由挪威Folling 医生首次报告。本症是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH) 基因突变导致PAH缺陷或PAH辅助因子一四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)缺之，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出，故称“苯丙酮尿症”。临床主要表现为智能低下、惊厥和色素减少。本病属常染色体隐性遗传，其发病率随种族而异，美国约为1/14000 ，日本约为1/60000 ，我国约为1/11180 。

二、苯丙酮尿症病因

苯丙氨酸(phenylalanine , PA)是人体必需的氨基酸之一。正常人每日需要的摄入量约

为200-500mg,其中1/3供合成蛋白，2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶(PAH)催化作用，转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH 外，还必须有四氢生物蝶呤(BH4)作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(GTP)，经过鸟苷三磷酸环化水解酶(GTP-CH)、6 一丙酮酸四氢蝶呤合成酶(PTPS)和二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)等一系列酶的催化而合成。PAH基因定位于12q22 - 12q24.1 ，GTP-CH基因定位于17q22.1 - 22.2, DHPR 基因定位于4p15.3, PTPS基因定位于llq22.3 ，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积。

苯丙酮尿症(PKU患者临床上出现的各种症状，是因为PAH或BH4缺乏不仅导致苯丙氨酸升高、酪氨酸和正常代谢产物减少，还导致其旁路代谢产物苯丙酮酸以及其它中间代谢产物苯乳酸、苯乙酸、羟苯乙酸等在血中含量增高，并从尿中大量排出。这些物质抑制了脑组织内L 一谷氨酸脱羧酶活性，最终使y 一氨基丁酸减少而影响脑细胞的发育和功能。除了苯丙氨酸代谢障碍之外，病人血中酪氨酸和色氨酸的浓度常有明显降低。与色氨酸有关的代谢产物，如吲哚乙酸、吲哚乳酸、吲哚丙酮酸等也从尿中大量排出。血中5一羟色胺和尿中的代谢物5~羟吲哚乙酸则明显减少，说明与苯丙氨酸有关的芳香族氨基酸代谢也受到严重干扰。以致在临床上出现(PKU)的各种表现。

三、苯丙酮尿症临床表现及分型

(一)临床表现

PKU 是一种遗传性疾病，故新生儿即有高苯丙氨酸血症。只是因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙酮尿症筛查，随着喂食时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来，主要临床表现有：

1 生长发育迟缓：除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。表现在智商低于

同龄正常婴儿，生后4-9 个月即可出现，语言发育障碍尤为明显。这些表现提示大脑发育障碍。限制新生儿摄入苯丙氨酸可防止智力发育障碍，重型PKU患儿智力发育障碍比轻型者血

中苯丙氨酸浓度高，据此可以认为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关，但更为详细的病理生理机制仍不清楚。

2 ．神经精神表现：脑萎缩、脑畸形，反复发作的抽搐(可随年龄增大而减轻) ，肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和异常行为。

3 皮肤毛发表现：皮肤常干燥，易有湿疹和皮肤划痕症。由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成减少，故患儿毛发色淡而呈棕色。

4 ．气味：由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸经旁路代谢产生苯乳酸和苯乙酸增多，从汗液和尿中排出而有霉臭味(或鼠气味) 。

(二)苯丙酮尿症的分型：本病分为典型型和BH4缺乏型两类：

1典型PKU型

患儿肝细胞缺乏PAH不能将苯丙氨酸正常转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、

各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟

基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。

2. BH4缺乏型

由于GTP-CH PTPS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨

酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶，其缺乏不仅使苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5-羟色胺，而多巴胺、5-羟色

胺均为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU

的临床症状更重，治疗亦不易。

本病绝大多数为典型PKU约1 0% — 1 5%左右为BH4缺乏型，国内目前发现的BH4缺乏型全为PTPS缺乏类型。

四、苯丙酮尿症的诊断本病为少数可治性遗传代谢病之，应力求早期诊断与治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。在PKU的典型症状

出现后，临床诊断并不困难，但已失去最好的治疗时机，故强调症状前诊断，即新生儿期的早期诊断。

(一)实验室检查：

1 新生儿筛查：新生儿筛查是新生儿期诊断的有效方法。传统的筛查方法，苯丙氨酸浓

度采用Guthrie 细菌生长抑制法或酶联免疫法，目前串联质谱法正在逐步推广。当苯丙氨酸含量> 120 u mol/L{2mg/dl)

时，应复查确认。通常苯丙氨酸含量>1200rJ mol/L (20mg/dl)时，为经典PKU当苯丙氨酸

含量在120 u mol/L(2mg/dl)-1200 u mol/L(20mg/dl) 时，为高苯丙氨酸血症，可能为BH4

缺乏型，需进一步进行鉴别诊断。

2 .一般实验室检查：尿三氯化铁试验和2，4-二硝基苯肼试验，由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，尿苯丙酮酸试验阳性。两者都是检测尿中苯丙酮酸的化学呈色法。由于其特异欠佳和假阴性的可能，一般用作较大儿童的初筛。

3 .特殊生化检查：

典型PKU型:血滤纸片串联质谱检测苯丙氨酸显著升高，酪氨酸/苯丙氨酸值增高，色氨酸／苯丙氨酸值增高；尿液滤纸片气相色谱一质谱有机酸检测苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸显著升高。

BH4 缺乏型：血氨基酸检测苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸显著升高；尿液有机酸检测，一般无特异性变化。

血和尿液的氨基酸谱、有机酸谱分析不仅为本病提供生化诊断依据，同时也可鉴别其他可能的氨基酸、有机酸代谢缺陷。

4 •尿蝶呤分析：应用高压液相层析(HPLC)测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以

鉴别各型苯丙酮尿症：PAH缺乏的患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏患儿呈现蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少；6-PTS缺乏患儿则呈现新蝶呤与

生物蝶呤比值增高，新蝶呤排出量增加；GTP-CH缺乏患儿呈现蝶呤总排出量减少。

5 .酶学诊断：PAH仅存在于肝细胞中，因而它的活性检测比较困难。其他3种酶的活

性都可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

6 . DNA分析：目前对PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法进行基因诊断。但由于基因的多态性众多，分析结果务须谨慎。

(二)其他检查：

1 ．脑电图(EEG) 检查：

主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，1 2岁后EEG异常才会逐渐减少。