第三章 第三节 药物消除动力学

第三章第三节药物消除动力学

从生理学看，体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。为了说明药动学基本概念及规律现假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡（一室模型）。问题虽然被简单化，但所得理论公式不失为临床应用提供了基本规律。按此假设条件，药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt=kCn.C为血药浓度，常用血浆药物浓度。k 为常数，t为时间。由于C为单位血浆容积中的药量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0时为零级动力学（zero-order kinetics），n=1时为一级动力学（first-order kinetics），药物吸收时C（或A）为正值，消除时C（或A）为负值。在临床应用中药物消除动力学公式比较常用，故以此为例如以推导和说明。

一、零级消除动力学

当n=0时，-dC/dt=KC0=K（为了和一级动力学中消除速率常数区别，用K代k），将上式积分得：

Ct=C0- Kt，C0为初始血药浓度，Ct为t时的血药浓度，以C为纵座标、t为横座标作图呈直线（图3-6），斜率为K，当Ct/C0=1/2时，即体内血浆浓度下降一半（或体内药量减少一半）时，t为药物消除半衰期（half-life time， t1/2）。

按公式1/2C0=C0-Kt1/2

可见按零级动力学消除的药物血浆半衰期随C0下降而缩短，不是固定数值。零级动力学公式与酶学中的Michaelis-Menten公式相似：，式中S为酶的底物，Vmax为催化速度，Km 为米氏常数。当[S]>>Km时，Km可略去不计，ds/dt=Vmax，即酶以其速度催化。零级动力学公式与此一致，说明当体内药物过多时，机体只能以能力将体内药物消除。消除速度与C0高低无关，因此是恒速消除。例如饮酒过量时，一般常人只能以每小时10ml乙醇恒速消除。当血药浓度下降至消除能力以下时，则按一级动力学消除。

二、一级消除动力学

当n=1时，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常数（elimination rate constant）。将上式积分得

可见按一级动力学消除的药物半衰期与C高低无关，是恒定值。体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。消除速率常数（ke）的单位是h-1，它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是说每小时消除50%（如果t1/2=1小时则表示每小时消除50%）。按t1/2=0.693/ke计算t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%.再按计算，1小时后体内尚存60.7%.绝大多数药物都按一级动力学消除。这些药物在体内经过t时后尚存当n=5时，At≈3%A0，即经过5个t1/2后体内药物已基本消除干净。与此相似，如果每隔一个t1/2给药一次（A0），则体内药量（或血药浓度）逐渐累积，经过5个t1/2后，消除速度与给药速度相等，达到稳态（steady state）：

当n=5时，At≈97%A0.这一时间，即5个t1/2不因给药剂量多少而改变。

药物自体内消除的一个重要指标是血浆清除率（plasma clearance，Cl），是肝肾等的药物消除率的总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，单位用L.h-1（也有人用ml.min-1，和肌酐消除率一致）或按体重计算 L.kg-1.h-1.按定义，CL=RE/Cp，RE是消除速率（rate of elimination），即单位时间内被机体消除的药量，Cp为当时的血浆药物浓度。由于RE非固定值也不易检测，故常用表观分布容积（apparent volume of distribution， Vd）计算。 Vd是指静脉注射一定量（A）药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药应占有的血浆容积。事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及（或）在肝转化而消除，故必需多次检测Cp，作时量曲线图，将稳定下降的消除段向O时延升至和Y轴交点以求得理论上静注药量A在体内分布平衡时的血浆浓度C0，以此算出Vd=A/C0（图3-7）。按RE=keA，

Cp=A/Vd，故Cl=keVd.在一级动力学的药物中，Vd及Cl是两个独立的药动学指标，各有其固定的数值，互不影响，也不因剂量大小而改变其数值。Vd是表观数值，不是实际的体液间隔大小。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。与组织亲和力大的脂溶性药物其Vd可能比实际体重的容积还大。Cl也不是药物的实际排泄量。它反映肝和（或）肾功能，在肝和（肾）功能不足时Cl值会下降，因为Cl是肝肾等消除能力的总和。肝清除率虽然难测，但有重要的理论意义。肝清除率小的药物，首关消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的影响。肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。有些药物的肝清除率很高，接近肝血流量，称为灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影响较大。药物以原形自肾消除的百分率比较容易测定。自肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能影响。医生可以据此在肝或肾功能不足病人适当调整剂量。在零级动力学的药物中，RE以恒速消除，不随Cp 下降而改变，故Cl 值不固定，与Cp成反比。

Cl值实际上常用静脉或肌肉注射药物A后测定Cp，绘出时量曲线，算出AUC再按CL=A/AUC 取得。因为AUC=C0/ke，代入得

三、连续恒速给药

临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。按计算约需5个t1/2达到血药稳态浓度（Css），此时给药速度（RA）与消除速度（RE）相等。

（τ为给药间隔时间）可见Css随给药速度（RA=Dm/τ）快慢而升降，到达Css时间不因给药速度加快而提前，它取决于药物的ke或t1/2.据此，可以用药物的keVd或Cl计算给药速度以达到所需的有效药物浓度。静脉恒速滴注时血药浓度可以平稳地到达Css.分次给药虽然平均血药浓度上升与静脉滴注相同，但实际上血药浓度上下波动（图3-8）。分药间隔时间越长波动越大，其峰值浓度，谷值浓度 Css-min=Css- maxe .如果实际Css过高或过低，可以按已达到的Css与需要达到的Css比值调整给药速度，即Css（已达到的）/Css（需要的）=RA（现用的）/RA（将调整的）

但从调整剂量时开始需再经过5个t1/2方能达到需要的Css.

在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于开始给药时采用负荷剂量（loading dose，D1），因为

Ass就是负荷剂量。可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持Css.在分次恒速给药达到Css时，体内Ass是维持剂量（maintenance dose， Dm）与体内上一剂量残留药物的和，即

当给药间隔时间τ=t1/2时，即每隔一个t1/2给药一次时采用首剂加倍剂量的D1可使血药浓度迅速达到Css.

理想的给药方案应该是使CSS- max略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而CSS-min略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波动于MTC与MEC之间治疗窗，这一Dm可按下列公式计算：

Dm=（MTC － MEC）Vd

负荷剂量计算法与上同，即D1=ASS=1.44t1/2 RA=1.44t1/2 Dm/τ，τ为给药间隔时间。τ可按一级消除动力学公式推算得

因此可以根据药物的MTC及MEC利用这些公式计算出D1，Dm及τ。注意此时τ≠t1/2，D1≠2Dm（图3-9）。

在零级动力学药物中，体内药量超过机体消除能力。如果连续恒速给药，RA>RE，体内药量蓄积，血药浓度将无限增高。停药后消除时间也较长，超过5个t1/2.因为t1/2=0.5C0/K，达到C0越高t1/2越长。