第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型
药物剂量调整的药效和药代动力学联合模型
药物剂量调整的药效和药代动力学联合模型药物剂量调整是临床药学中的一个重要问题，它涉及到药物的治疗效果及用药的安全性。
为了更好地指导剂量调整，药效和药代动力学联合模型应用于临床实践中，以准确预测药效并确定合理的剂量。
本文将探讨药效和药代动力学联合模型的原理及其重要性。
一、药物剂量调整的背景和意义随着个体化医疗的迅速发展，药物剂量调整成为了现代临床药学的一个重要课题。
不同患者对药物的反应存在差异，不同药物的药代动力学特征也各不相同。
合理的剂量调整可以提高治疗效果，减少药物的不良反应，降低患者的病情恶化和死亡率。
二、药效和药代动力学的基本概念1. 药效：药物的药效是指在特定剂量下，药物产生的期望的治疗效果。
药效受到药物本身特性以及患者个体差异的影响。
2. 药代动力学：药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药代动力学参数包括药物的清除率、生物利用度等。
三、药效和药代动力学联合模型的原理药效和药代动力学联合模型是将药效和药代动力学参数融合在一起，通过数学模型来解释药物剂量与药效之间的关系，从而实现个体化药物治疗的目的。
1. 药效模型：药效模型是通过定量分析药物与药效之间的关系，建立数学模型描述和预测药物的治疗效果。
常用的药效模型包括E max模型和药效-血药浓度模型。
2. 药代动力学模型：药代动力学模型用于描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
常用的药代动力学模型包括一室模型、二室模型和非线性模型等。
3. 联合模型：药效和药代动力学联合模型将药效模型和药代动力学模型结合在一起，提供了一种综合分析药物剂量调整的方法。
通过联合模型，可以根据患者的药代动力学参数预测药物的药效，从而指导剂量的调整。
四、药效和药代动力学联合模型在临床中的应用1. 个体化剂量调整：药效和药代动力学联合模型可以根据每个患者的特点和生理参数来确定最佳的药物剂量，提高治疗效果。
2. 药物疗效评估：药效和药代动力学联合模型可以预测药物的疗效，并评估不同剂量对疗效的影响，为临床决策提供参考。
临床药物代谢动力学与药效学课件
•23
药物特异作用的机制—受体学说
l 受体的基本概念：受体是糖蛋白或脂蛋 白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细 胞核内。各种不同的受体有特异的结构和 构形，受体上有多种功能部位，受体的存 在已得到多方证实，有的受体已能分离提 纯，弄清了分子结构，对受体的功能、信 息的转导等过程也有了相当深的了解。受 体学说已被公认是阐明生命现象和药物作 用机制的基本理论。
反映药物从体内消除快慢的指标,
是制定给药方案的重要依据。一次给药
后经过3.32个t1/2体内剩10%，经过6.64 t1/2各体内剩1%。
•临床药物代谢动力学与药效学
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药代动力学基本概念
3、生物利用度(F)：药物吸收进入体内的速度与程度。 F = AUCiv×100% 影响F的因素: 1) 吸收前的药物降解; 2) 吸收后的首过
•临床药物代谢动力学与药效学
•27
药物特异作用的机制—受体学说
l 受体激动药激动受体的基本过程： l 1）影响细胞膜上的离子通道； l 2）与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶； l 3）受体本身包含某种酶，受体激动后可 l 直接激活这些酶而转导信息；
4) 通过调节基因转录，影响特异活性蛋 白质的生成。
•临床药物代谢动力学与药效学
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药物的体内过程
三、生物转化(代谢) ：指药物在体内发生的 化学结构改变。通过代谢可以产生4方面的 结果：
l 1）成为无活性物质； l 2）使无活性药物变为有活性的代谢 l 产物； l 3）转化为其它活性物质； l 4）产生有毒物质。
•临床药物代谢动力学与药效学
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药物的体内过程
•14
药代动力学基本概念
5、药时曲线：以时间为横坐标，以药物数 量为纵坐标作出的曲线。在药代动力学研 究中，大多是通过血样或尿样中药物浓度 的测定，绘制药时曲线，形象地表示某药 的药代动力学特征。
药动学-药效学结合模型在中药研究中的应用
【 关键词】 药动学； 药效学； 结合模 型； 中药研究 【 中图分类号 】 Ｒ ２ ８ ５ 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号 】 ０ ２ ５ ３ ． ４ ３ ０ ４ （ ２ ０ １ ４ ） ０ １ ． ０ ０ ８ ２ — ０ ３
Ｄ ｏＩ ： １ ０ ． １ １ ６ ７ ５ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． ０ ２ ５ ３ — ４ ３ ０ ４ ． ２ ０ １ ４ ． ０ １ ． ２ ７
８ ２
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Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｘ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｆ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ， Ｊ ａ ｎ ． ２ ０ １ ４， Ｖ ｏ １ ． ３ ６， Ｎｏ ． １
药动学 一 药效学 结合模 型在 中药研究中 的应 用▲
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（ 桂林 医学院药剂药动教研室， 桂林市 ５ ４ １ ０ ０ ４ ， Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｑ ｉ ｎ ａ ｌ ０ １ ２ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｎ） ｒ
１ ． ２ Ｐ Ｋ — Ｐ Ｄ结合模型的类型 Ｐ Ｋ ． Ｐ Ｄ结合模型通过 测定血药浓度 、 时间、 效应数据 ， 推导出产生效应部位 的药物浓度 ， 并且定量准确地反映其与效应 的关系。 按照 Ｐ Ｋ与 Ｐ Ｄ 的 关 联 方 式 可 将 其 分 成 ４种 类 型 ｊ ： （ １ ） 直接连接和 间接连接模 型 ： 描述 药物浓 度与效应之间的关联。在直接连接模型中， 由于给药 后血药浓度与效应部位 的药物浓度瞬间达到平衡 ， 即 在此种类型中药物能将血药浓度和其产 生的效应直 接连接起来 ， 建立 Ｐ Ｋ — Ｐ Ｄ结合模 型的直接连接模型。 而间接模型是指血药浓度与作用部位的药物浓度没 有直接相关性 ， 即在试验中体现为血药浓度与其效应 存在时间上的滞后性。Ｉ ｔ ｏ 等 采用 Ｐ Ｋ ． Ｐ Ｄ模 型研 究溴新斯的明的抗胆碱酯酶作用， 结果显示溴新斯 的 明的药动学符合单室模型 ， 在给药后 ０ ． ５ ｈ血药浓度 达到峰浓度 ， 而抗胆碱酯酶活性在 ２— ４ ｈ达到最大 效应 ， 表明溴新斯 的明的最大效应滞后于血药达峰浓 度， 故可 以得出此实验 的 Ｐ Ｋ － Ｐ Ｄ模 型属 于间接连接 模型。（ ２ ） 直接效应模型和间接效应模型 ： 一般是根 据药物 的效应与其效应部位 的浓度是否有直接相关 性来判断。对于 间接效应模 型的药物通 常是通过改 变体内的某一些 内源性 物质而发 生药效。（ ３ ） 软连 接和硬连接模型 ： 数据信息联系方式描述浓度与药效 之问的关系。在软连接模型中， 借助于效应室使药动 学与药效学数据直接吻合 ， 均与连接模型的特征具有 相关性 ； 硬连接是利用体外药效数据和药动学数据相 拟合 ， 而药效学数据并不用于模型的计算 ， 这种连接 主要用于研究药物作用机制的 Ｊ 。（ ４ ） 时间非依赖 性和时间依赖性模型 ： 主要是根据药效学参数是否伴 随着时间的变化 而改变来划分。如效应部位药物浓 度相同时 ， 在不同时间其药效是不同的， 即符合 时间
药物动力学与药效动力学ppt课件
系
抗生素给药方案传统的方法只是通过测定PK参数确
定
近年来，由于耐药菌株不断增加，PD变得更为重要，
因为PD参数对给药方案的制订，以防止耐药性的产生十
分重要
9
PD最主要测定抗生素活性的参数是
MIC
MIC是体外抑菌的活性
虽然MIC是抗生素作用强度最好的指
（与前者相比更具有临床意义）
3
在相当长的一段时间内对两者的研究是分别
进行的，两者之间的内在联系被忽视，使得PK和
PD的研究存在一定的局限性。
一方面，只有了解了药物的浓度与效应之间
的关系，PK研究才有意义；
另一方面，PD研究没有考虑到药物在体内的
动态变化对其药效强度和药效持续时间的影响，
因而其得到的信息也是不完整的。
确定用药剂量、体液中的浓度与药物
作用的强度和时间三者之间的关系
应用最多的是抗菌药物的评价
PK-PD模型的应用有利于临床药学的剂量
设计和剂量调整，为不同患者群体的抗感
染治疗的最合理解释
7
PK/PD的应用目的
耐药性
改进治疗方案
8
药效学、药动学与疗效的关系
药代动力学PK关心的是抗生素在体内浓度的时程，
消除速率常数(Ke)
血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
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药物动力学(PK)与药效动力学Biblioteka PD)的相互关系1目录
2
PK/PD的基本概念
药代动力学(pharmaeokineties，PK)
药代动力学和药效学结合模型的研究进展
药代动力学和药效学结合模型的研究进展
吴芳;张源;张志荣
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2004(031)002
【摘要】药代动力学-药效学结合模型是将药代动力学和药效学结合起来研究的模型,能描述和预测一定剂量方案下药物的效应-时间过程,还能解释造成这种效应-时间过程的原因.这种结合模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段.在临床前试验阶段可用于评价药物的体内效价和固有活性、剂型和给药方案的选择及优化等;在临床试验阶段则可用于估算给药剂量-浓度-效应或毒性之间的关系,以及年龄、性别等对药效的影响等,从而满足新药开发和临床试验的要求.本文综述了近年来的药代动力学-药效学结合模型及其在药物研究开发领域中的应用.
【总页数】6页(P103-108)
【作者】吴芳;张源;张志荣
【作者单位】西南交通大学生物工程系,四川,成都,610031;四川大学华西药学院,四川,成都,610041;四川大学华西药学院,四川,成都,610041
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
【相关文献】
1.结合药代动力学/药效学模式优化儿童万古霉素个体给药方案研究进展 [J], 邹心(综述);罗征秀(审校)
2.药代动力学-药效学结合模型的应用进展 [J], Law FCP;何绍雄
3.美托洛尔在家兔和肾性高血压大鼠体内的药代动力学-药效学结合模型 [J], 许正新;张银娣;罗建平;沈国胜;沈建平
4.厄贝沙坦在健康志愿者体内的药代动力学-药效学结合模型 [J], 黄晓晖;裘福荣;李俊
5.美托洛尔和厄贝沙坦降压效应的药代动力学-药效学结合模型研究 [J], 吴彩霞;彭小婉;范卫东;解金红
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药物动力学(PK)与药效动力学
评估药物的疗效和安全性，了解药物对生理功能的影响，确定药物的适应症和用法用量。源自新药临床试验中的PK/PD研究
VS
提供药物的吸收、分布、代谢和排泄数据，以及给药方案和剂量选择依据。
PD数据
提供药物的疗效和安全性数据，包括临床试验结果和不良反应监测数据，以支持新药的上市申请。
PK数据
新药上市申请中的PK/PD数据
药物吸收
研究药物在体内的吸收速率和程度，确定最佳给药途径和剂量。
药物分布
了解药物在体内的分布情况，预测药物在不同组织中的浓度和作用。
药物代谢
研究药物在体内的代谢过程，包括代谢产物的性质和作用。
药物排泄
研究药物从体内排出的途径和速率，评估药物的消除和半衰期。
新药临床前PK/PD研究
PK研究
通过临床试验，进一步了解药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为临床用药提供依据。
生物信息学
开发新型的生物传感器和检测方法，实现药物在体内实时动态监测，为个体化用药提供更精确的指导。
实时监测技术
利用体外实验模型模拟体内环境，提高PK/PD研究的可靠性和可重复性。
体外实验与体内实验相结合
PK/PD研究技术的发展
个体差异大，不同个体对药物的反应不同，需要更精确的预测和调整用药方案。
02
CHAPTER
药效动力学(PD)概述
药效动力学(PD)是研究药物如何产生预期效果的科学，主要关注药物在体内的效应和作用机制。
定义
通过药效动力学研究，了解药物如何与靶点结合并产生作用，预测药物在不同个体内的效果和安全性，为临床用药提供科学依据。
目标
定义与目标
药物与靶点的相互作用
药物通过与体内的靶点（如受体、酶或离子通道）相互作用，产生药理效应。
药动学-药效学结合模型的研究进展-2
药动学-药效学结合模型的研究进展药动学-药效学结合模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic model, PK-PD model)是综合研究体内药物动力学过程与药效量化指标的动力学过程，是将两种不同形式过程复合为统一体，其本质是一种药量与效应之间的转换过程。
PK-PD的研究为各类药物研究开发中阐明药物作用机理、能动设计药物剂型以及临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据。
还有助于解决药物临床反应的个体差异，用于探讨机体内外环境因素对药物体内过程的影响以及临床试验的模拟等。
1. PK/PD模型的起源及其基本理论⑴起源：1979年，Sheiner等在经典的药动学模型理论上，提出一个假想的效应室并与血浆室(中央室)相联系，并结合传统的药效学，组合出一种新的药动学/药效学结合模型，并以此模型将药效-血药浓度滞后环转化为药效-药物效应室浓度的正变关系，成功地解释了筒箭毒碱药效滞后于血药浓度的现象，为现代药理学研究开辟了一个崭新视角。
⑵基本理论：按照Sheiner等提出的理论，药效-血药浓度滞后环的出现基于以下条件：①药物在中央室和效应室之间存在一个平衡过程，并假设效应室以一级动力学模式与中央室相连。
②效应室的药物浓度极低，与实际给药量相比可忽略不计，其指数不计入药-时曲线的数学方程。
通过对n室乳突模型中各室药物进出药量的计算并带入药效学模型计算公式中，得到给药后任一时间的药物效应，由此建立时间-效应关系。
上述计算结果还提示，效应室的消除速率常数Keo不仅能反映药物在效应室的消除速率，而且反映药物在中央室与效应室之间的平衡速率。
基于此结果，药效滞后于血药浓度的现象在理论上与药物在中央室和效应室的平衡相关，Keo可反映药物滞后效应的强弱，Keo越小，滞后效应越强。
2. PK/PD结合模型的建立方法(从4方面进行分析)①药物浓度与效应之间的联接---直接联接与间接联接直接联接：指中央室与效应室的药物浓度很快平衡，且血药浓度与效应同步。
自-药代动重点及思考题
药代动力学复习重点药分六班柳晓泉老师讲课部分（第一、三、四、九、十二章):第一章、概述药物的体内过程:AＤＭE，即药物的吸收、分布、代谢和排泄。
药物代谢动力学:定量研究药物（包括外来物质)在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。
第三章、药物的代谢研究一、药物的代谢部位和代谢酶1、肝脏为药物的主要代谢部位，含有许多Ⅰ相代谢酶及Ⅱ相代谢酶；此外许多肝外组织(小肠、肺、肾等）也参与了药物的代谢。
Ⅰ相代谢酶主要是氧化、还原、水解；Ⅱ相代谢酶主要是结合酶或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。
2、最重要的代谢酶——Ｐ450酶，其生物学特性:（重要、４3页）１)P４５0酶是一个多功能的酶系:可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；２)P450酶对底物的结构特异性不强:可代谢各种类型化学结构的底物；３)P４50酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4)P450酶具有多型性，是一个超级大家族:5）P４50酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。
多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。
３、EＭS：强代谢型4、PＭS：弱代谢型5、人肝微粒体中参与药物代谢的P４50酶类型:CYP1Ａ、CYＰ２C、CYP2D、CＹＰ2E、ＣYP ３Ａ二、影响药物代谢的因素:1、代谢相互作用；２、种属差异性;３、年龄和性别的差异;4、遗传变异;5、病理状态。
第四章、经典房室模型理论一、房室模型及其基本原理1、房室模型中的房室划分依据:依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的,只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳成为一个房室。
(可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型)2、药动学参数（主要出现在名解中，可用文字或公式回答,69页,同时掌握这些参数的意义)1）名词解释:药峰时间、药峰浓度、表观分布容积、消除速率常数、消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度、清除率。
药物代谢动力学与药效学的研究进展
药物代谢动力学与药效学的研究进展药物代谢动力学和药效学是药物研究重要的两个方面，也是现代医学的基础。
本文将介绍药物代谢动力学和药效学的定义、研究进展、应用和未来发展方向。
一、药物代谢动力学的研究进展药物代谢动力学是研究药物在人体中的消除过程的学科，主要涉及药物吸收、分布、代谢和排泄等方面。
研究该领域的目的是为了了解药物的代谢动力学特征、优化药物治疗方案、降低药物治疗的毒副作用等。
随着现代分子生物学技术的发展，药物代谢动力学的研究也得到了极大的提高。
药物评价体系的建立，药物靶点、受体及其下游信号通路等分子生物学领域的发现，生物化学、分子细胞学等学科的发展，对药物代谢动力学研究都提供了技术和理论基础。
目前的药物代谢动力学研究主要包括以下几个方面：（一）药物代谢酶和药物的相互作用药物代谢酶是人体中参与药物代谢最为关键的蛋白质。
药物代谢酶与药物的相互作用，是研究药物代谢动力学的重点内容之一。
药物代谢酶包括细胞色素P450系列酶、甲氧基化酶、葡萄糖醛酸转移酶等。
近年来，通过生物信息学方法的开发，越来越多的酶与药物之间的相互作用得到了发现，为新药开发提供了技术支持。
（二）药物代谢酶与药物的药代动力学模型药物代谢酶与药物的药代动力学模型是研究药物代谢动力学最重要的模拟工具之一。
其中，基于药物代谢酶的药代动力学模型已经得到了广泛应用。
药物代谢酶的数量和活性可通过拟合药物剂量与体内药物浓度关系得到，进而用于研究药物的代谢及消除特性。
（三）药物代谢异常与个体化用药药物代谢异常是指由于药物代谢酶的基因缺陷或酶活性变化等导致的药物代谢变化。
药物代谢异常的个体化差异可引起药物的毒副作用和药效差异，严重时可能导致个体化用药失败。
因此，药物代谢异常的研究和检测工作已经启动，并逐步转化为临床诊断和治疗工作的一部分。
二、药效学的研究进展药效学是研究药物在人体内的产生效应的学科。
它涉及药物在生理机制、药理学、生化学、分子生物学等各方面的作用，主要用于评估药物对某一疾病的治疗作用和不良反应等。
药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中
量关系的有效工具 ,在优选临床用药剂量 、 提高疗效和减少 毒副反应等领域具有重要的参考价值 。 FDA 提出 ,开发治疗 性药物的 Ⅰ 期临床试验必须提供 PK/ PD 结合模型 , 以便正
收稿日期 : 2008 - 07 - 05,修回日期 : 2008 - 09 - 20 基金项目 : 中医药科学技术研究专项资助项目 (No 06 2 07ZQ16) 作者简介 : 束 云 ( 1980 - ) , 女 , 博士生 , 研究方向 : 中西医结合基 础 , Tel: 010 2 62874069, E 2 mail: echo 2cloud@163. com 李连达 ( 1934 - ) ,男 ,中国工程院院士 , 博士生导师 , 研究 方向 : 中 西 医 结 合 基 础 , 通 讯 作 者 , Tel ( Fax ) : 010 2
m a tol, 2007, 36 ( 6) : 428 - 33.
α regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti2TNF
therapy[ J ]. J Exp M ed , 2004, 200: 277 - 85. [ 26 ] J iao Z, W ang W , J ia R, et al . Accumulation of FoxP3 2exp ressing CD4 CD25
丙二醛 (MDA )生成等药理作用的关系 , 却未观察到明显的 全程相关性 。以上结果说明 ,虽然以主要活性成分的药代动 力学结合全方的药效动力学来探讨多成分药物 (中药及复 方 )的 PK / PD 特性是可行的 ,但是 , 只有在谨慎选择了合理 的测试成分及效应指标的前提下 , 拟合模型才有可能成功 。 该研究结果的可推广性有待进一步验证 。中药材及其复方 问题复杂 ,技术难度大 ,其研究思路和方法还有待于进一步 完善 ,以便更好地为中药研究服务 。
药代动力学和药效学结合模型的研究进展
药代动⼒学和药效学结合模型的研究进展进⼀步说明I L215对于维持记忆性C D8T细胞的⾃⾝稳定是必不可少的。
记忆性C D8T细胞对I L215的依赖性可通过过表达IL27来克服,这些发现强有⼒地⽀持合⽤I L27和I L215等细胞因⼦对接种疫苗有益,可通过记忆池细胞的增殖⽽增强疫苗的免疫潜⼒。
5 初次2加强的接种策略迄今为⽌,预防接种仍以单⼀或重复应⽤⼀种疫苗为主。
近来发现,⼀种包括初次接种和⽤不同免疫原加强接种的新型⽅法,可产⽣⾼⽔平的细胞介导的免疫反应(C MI)。
对⼀些新的介质释放系统,如质粒DNA,重组修饰的Ankara病毒(MVA)或表达相同抗原的复制不完全的腺病毒(Ad5)诱导免疫反应的能⼒进⾏⽐较,结果显⽰,虽然这些介质能够诱导很强的C MI和⾼⽔平的抗体反应,但它们对于致病性强的病原微⽣物的侵袭不能产⽣⾜够的保护性作⽤。
与接种相同介质的⾮联合免疫⽅案相⽐,连续接种DNA 疫苗和编码相似异种抗原的减毒痘病毒,可诱导出很强的免疫反应。
对⼩⿏初次接种表达疟原⾍环孢⼦蛋⽩的复制缺陷腺病毒,再⽤表达相同抗原的重组减毒⽜痘病毒进⾏加强,可获得对疟疾长期、持续的保护效应。
该保护效应与C D4和C D8T细胞的数量增加有关。
⽽在表达多种免疫缺陷蛋⽩的DNA和MVA的试验模型中,⾸次接种DNA,其后⽤重组MVA加强可预防致病性强的免疫缺陷病毒对恒河猴的感染。
这种异种的初次2加强免疫可产⽣⾼效的病毒特异性T细胞,并在加强7个⽉后有效控制病毒的直肠内侵袭。
在⽐较表达SI V2gag蛋⽩的重组介质的研究中,⼤部分有效的反应是由Ad5诱导的,该介质可单独使⽤或在DNA 初次接种后作为加强剂。
值得⼀提的是,初次2加强接种策略要求⾸次以DNA接种,其后⽤减毒病毒加强,如免疫顺序相反,则接种效果⼤为减弱。
⽬前,基于该策略的临床试验已经开始。
6 结语近10年来,关于微⽣物与免疫系统相互作⽤的研究,以及基因测序和分⼦⽣物学新技术的发展取得了令⼈注⽬的成就,从⽽为迅速开发疫苗以预防感染性疾病奠定了基础。
药物代谢动力学模型
吸收量相同的三种制剂的药-时曲线
A
血
B
浆
浓
度
最小中毒浓度
最小有效浓度 C
时间
.
口服生物利用度F的计算
FFabFIFH
ab：通过胃肠粘膜； I：肠内避开首关效应； H：肝脏内避开首关效应
.
口服咪达唑仑进入肠粘膜的量是给药量的 100％，肠道首关效应为43％，肝脏首关 效应为44％，口服咪达唑仑的生物利用度 是多少？
解：将K=0.693/50=0.01386 h-1 , F=0.9，Ka=1.0h-1 , Vd=1.1×50=55L , C= 0.6μg/ml ，t =8h 代入公式
C Vd (Ka-K)
0.6×55（1-0.01386C Km
当药物浓度明显高于Km时，即C »Km时
dC dt
=
– Vm
零级动力学和米-曼速率过程又称非线性动力学过程。该 过程半衰期等参数随剂量改变，又称剂量依赖性速率过程。
.
主要的药动学参数
消除速率常数（K）
一室模型中药物消除速率为
dX dt
= –KX
如果消除速率K = 0.5h-1，就意味着每小时机体可以消除体 内当时药量的50%。
.
.
.
消除速率过程
按照药物转运速度与药量或浓度之间的关系可分为
✓ 一级动力学过程（first-order kinetic process） 假定机体有一个房室组成，给药可立即均匀分布在全身体 液和组织，并以一定速率从该室消除。药-时曲线呈单指 数衰减。
✓ 零级动力学过程（zero-order kinetic process） 假定机体由中央室和周边室组成。药物首先迅速均匀分布 于中央室，而后才到达周边室。假定药物仅从中央室消除。 药-时曲线呈单指数衰减。
药代动力学考试复习资料
08级药代动期末考参考资料名词解释1.清除率CL：单位时间，从体内消除的药物表观分布容积数，总清除率CL等于总消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度c的比值，也就是说消除速率dx/dt=cl*c。
2.稳态坪浓度：为达到稳态后给药间期τ内AUC与τ的比值。
c=AUC/τ，该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。
3.代谢分数：fm，代谢物给药后代谢物的AUC和等mol的原型药物给药后代谢物的AUC的比值。
4.负荷剂量（Loading Dose）：凡首次给药剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。
5.非线性药物动力学：药物动力学参数随剂量（或体内药物浓度）而变化，如半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖性动力学过程。
6.非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。
7.清洗期（必考）：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。
如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。
存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。
8.后遗效应（必考）：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。
9.物料平衡：指药物进入体内后的总量与从尿液、粪便中收集到的原型药及代谢物等的总量是相等的。
10.药物转运体：存在与细胞膜上的能将药物向细胞外排的一类功能性蛋白质或者多肽。
11.介质效应：由于样品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接的影响。
12.MAT：mean absorption time即平均吸收时间。
公式为MAT=MRT oral – MRT iv 13.波动系数：FD，研究缓控释剂得到稳态时的波动情况，av/c-c ssminssmaxCFD）（14.平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。
药物代谢动力学与药效学联合研究
药物代谢动力学与药效学联合研究药物代谢动力学和药效学是两个独立但相互关联的学科，它们的研究对象是药物在机体内的代谢和作用过程，是药物治疗的基础和理论。
药物代谢动力学研究药物在体内被吸收、分布、代谢、排泄等过程的动力学特征，主要涉及药物在体内的转化机制、影响药物代谢的因素以及药物间相互作用等；药效学则是研究药物在体内产生药效的机制、影响药效的因素以及药物治疗的效果等。
药物代谢动力学和药效学的联合研究，可以更深入地探讨药物在体内的作用机制，进一步优化药物治疗方案，提高临床疗效，并降低药物不良反应的风险。
一、药物代谢动力学的研究药物代谢动力学是研究药物在体内被吸收、分布、代谢、排泄等过程的动力学特征。
药物在体内代谢的主要机制有代谢酶介导的代谢和非酶介导的代谢。
代谢酶介导的代谢是药物在肝脏中通过肝酶系统代谢，使药物转化为代谢产物并排出体外。
而非酶介导的代谢则不需要酶的催化作用，是通过肾脏、肺脏、皮肤等排泄器官将药物转化为代谢产物并排出体外。
药物代谢动力学不仅包括药物代谢的基本机制，还研究影响药物代谢的因素，如年龄、性别、遗传因素、肝脏和肾脏功能、药物间的相互作用等，以及药物代谢与药物治疗效果之间的关系。
在临床上，药物代谢动力学的研究可以指导药物治疗，包括剂量的选择、给药途径的选择、药物联合应用等，从而提高药物治疗的疗效和安全性。
二、药效学的研究药效学是研究药物在体内产生药效的机制、影响药效的因素以及药物治疗的效果等学科。
药效学的研究可以分为药物受体学、细胞生物学和分子生物学等多个方面。
药物受体学主要研究药物与细胞表面的受体结合、信号转导以及细胞功能的改变。
药物受体学的研究可以帮助我们了解药物的作用机制，并优化药物的设计。
细胞生物学和分子生物学可以研究药物与细胞内分子之间的相互作用，并分析细胞生长、分化、凋亡等生物学过程的变化。
这些研究可以为药物治疗提供更加精准的靶向治疗策略。
药效学的研究不仅可以解析药物在体内产生药效的机制，还可以评价药物的疗效和安全性，为临床医生提供了更有力的依据。
药代动力学
前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。
通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。
近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。
药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。
通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。
因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。
药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。
中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。
全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。
因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。
编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。
本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
【2019年整理】药代动力学考试复习资料
08级药代动期末考参考资料名词解释1.清除率CL：单位时间，从体内消除的药物表观分布容积数，总清除率CL等于总消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度c的比值，也就是说消除速率dx/dt=cl*c。
2.稳态坪浓度：为达到稳态后给药间期τ内AUC与τ的比值。
c=AUC/τ，该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。
3.代谢分数：fm，代谢物给药后代谢物的AUC和等mol的原型药物给药后代谢物的AUC的比值。
4.负荷剂量（Loading Dose）：凡首次给药剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。
5.非线性药物动力学：药物动力学参数随剂量（或体内药物浓度）而变化，如半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖性动力学过程。
6.非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。
7.清洗期（必考）：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。
如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。
存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。
8.后遗效应（必考）：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。
9.物料平衡：指药物进入体内后的总量与从尿液、粪便中收集到的原型药及代谢物等的总量是相等的。
10.药物转运体：存在与细胞膜上的能将药物向细胞外排的一类功能性蛋白质或者多肽。
11.介质效应：由于样品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接的影响。
12.MAT：mean absorption time即平均吸收时间。
公式为MAT=MRT oral – MRT iv 13.波动系数：FD，研究缓控释剂得到稳态时的波动情况，av/c-c ssminssmaxCFD）（14.平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。
药物的药物动力学与药效动力学模型
药物的药物动力学与药效动力学模型药物动力学与药效动力学是药理学中的两个重要分支，它们研究了药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，以及药物对机体产生的药效。
药物动力学主要关注药物在体内的浓度变化，而药效动力学则研究药物与机体的相互作用及药物引起的生理和生化效应。
在临床实践和新药研发中，了解药物的药物动力学与药效动力学模型对于合理使用药物、探索药物作用机制具有重要意义。
一、药物动力学模型药物动力学模型是用来描述药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等参数的数学模型。
常见的药物动力学模型包括一室模型、二室模型和多室模型。
1. 一室模型一室模型也称为单室模型，是一种简化的描述药物在体内分布与排泄过程的模型。
该模型假设药物在体内的吸收与分布迅速，且没有明显的组织与脏器差异，药物浓度均匀分布在体内的一个“室”内。
一室模型的数学表达式为C(t)=C(0) * e^(-kt)，其中C(t)表示药物在体内的浓度随时间的变化，C(0)为给药后初始浓度，k为消除速率常数，t为时间。
2. 二室模型二室模型假设药物在体内存在两个室间的分布，通常将中枢室和周围室作为独立的两个室。
药物在吸收后会先经过中枢室，然后再由中枢室到达周围室。
二室模型的数学表达式为C(t)=C(1) * e^(-αt) + C(2) * e^(-βt)，其中C(t)表示药物在体内的浓度随时间的变化，C(1)和C(2)分别为中枢室和周围室的浓度，α和β分别为各室的消除速率常数，t为时间。
3. 多室模型多室模型进一步推广了药物动力学模型的复杂性，考虑了更多组织与脏器间的动力学差异。
多室模型的数学表达式可根据实际情况进行灵活调整，常见的包括三室模型、四室模型等。
二、药效动力学模型药效动力学模型描述了药物与目标生物体的相互作用和药物引起的生理、生化效应。
根据药效学的特点，药效动力学模型通常可以分为非线性模型和线性模型两类。
1. 非线性模型非线性模型一般用于描述药物对受体的作用和药物剂量与效应之间的非线性关系。
药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用
药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用
束云;李连达
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2008(24)11
【摘要】药代动力学-药效动力学(Pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK/PD)结合模型是研究中药体内代谢过程、药物效应及二者联系的有效工具,对于中药作用机制研究、临床用药优化有重要的参考价值.建立能体现中医药特色的PK/PD结合模型十分必要.该文针对目前PK/PD结合模型在中药研究领域的应用现状作了系统的阐述,并就中药效应物质基础的确定、效应指标的选择等关键问题进行探讨并提出建议,以期为今后的相关研究提供参考.
【总页数】4页(P1405-1408)
【作者】束云;李连达
【作者单位】中国中医科学院西苑医院,北京,100091;中国中医科学院西苑医院,北京,100091
【正文语种】中文
【中图分类】R-05;R282.71;R969.1;R972
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第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics,PD）是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；后者描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数，如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响，因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）来监测药物效应变化情况，其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，这一关系是建立在体外研究的基础之上的，这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度，但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度，因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂，其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，出现了许多按传统理论无法解释的现象，如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间，有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的S形曲线，而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化，因而出现了上述的一些现象，所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
针对上述问题Sheiner等人于1979年首次提出了药动学和药效学结合模型，并成功地运用这一模型解释了上述的现象。
药动学和药效力学结合模型（简称PK-PD模型），借助传统的药动学和药效学模型，通过效应室将两者有机- 198 -的结合起来，通过药动学和药效学结合模型揭示血药浓度和效应之间的内在联系，即药动学和药效学之间必然的内在联系，这将有助于我们了解药物在体内作用部位的动力学特征，推论出产生效应的作用部位及药物在作用部位的浓度，并可定量地反应其与效应的关系，给出药物在体内的药效学参数，通过这些参数进一步了解药物的效应在体内动态变化的规律性，这可使我们认识到药物在体内的药动学和药效学过程的综合特性。
第二节药效学模型一．药效指标的选择给予机体一定剂量的药物后，药物可分布到全身各组织中，并与相应的作用部位结合，最终产生药理效应。
大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点有三：其一，一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；其二，一旦药物从作用部位消除，其所产生相应的药理效应也随之消失；其三，药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。
一般在药效学和药动学结合研究中所研究的药物效应是直接和可逆的，因此所选择的效应指标应具有上述的三个特点，此外所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、效应指标变化对浓度相对敏感和可重复性等特点，如给药前后的血压变化、心率变化、心脏电生理变化和尿量的变化等均可作为测定的效应指标。
这样便于定量地研究药物在体内的效应动力学过程，阐明其效应在体内的动态变化规律性。
二．血药浓度-效应曲线的类型Paalzow等人在研究体内血药浓度与效应之间的关系时发现，在体内血药浓度-效应曲线大致可分为三种类型：1．血药浓度-效应的S形曲线血药浓度-效应曲线呈S形曲线，其形状与体外的量-效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应室就在血液室，如图9-1所示。
- 199 -E f f e c tConcentration图9-1血药浓度-效应的S 形曲线2．血药浓度-效应的逆时针滞后曲线（counterclockwisehysteresis ）某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的逆时针滞后环，如图9-2所 E f f e c tConcentration图9-2 血药浓度-效应的逆时针滞后曲线示。
图中箭头表示时间的走向，从曲线可以看出，给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后于血药浓度的现象。
3．血药浓度-效应的顺时针曲线（clockwisehysteresis ）某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的顺时针环，如图9-3所示。
图中箭头表示时间的走向，从曲线可看出给药后每一时间点上的浓度和效应也E f f e c tConcentration- 200 -图9-3血药浓度-效应的顺时针曲线不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明该药物在体内可能出现了快速耐受性。
三．药效学模型传统的药效学模型是在离体实验的基础上建立的，主要研究作用部位的药物浓度与效应之间的关系，但在体内一般无法直接测得作用部位的药物浓度，因而传统的药效学模型无法直接用于体内药效动力学研究。
但可利用作用部位的药物浓度与血药浓度的内在联系，间接地建立血药浓度与效应的关系，这样就可以借助传统的药效学模型进行体内药效动力学研究。
目前常用的药效学模型主要有以下几种：1．线性模型（linear model ）如药物的效应与浓度之间呈直线关系，则可用线性模型来描述两者之间的关系，其表达式为：E=SC+E 0 （9-1）上式中E 为效应强度，C 为药物浓度，S 为直线斜率，E 0为给药前的基础效应，如无基础效应，E 0可以从方程中删去，此模型的参数可以通过简单的线性回归求得，它能预报给药前的基础效应是否为零，但不能预报药物的最大效应。
2．对数线性模型(lg-linear model)它是线性模型的另一种形式，其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应强度与对数浓度之间呈直线关系：E=SlogC+I（9-2） logE=SlogC+I （9-3）式中I 为无生理意义的一种经验的常数，该模型最大优点在于能够预报最大效应的20%~80%之间的药物效应强度，但不能预报药物的基础效应和最大效应，因此上述两种模型应用于药效动力学时存在明显的局限性，主要适合于药物的效应在其最大效应的20%~80%之间时的药效动力学研究。
3．E max 模型(E max model)E max 模型是一种常用的模型，其特点是可预报最大效应：C EC C E E 50max +=（9-4） - 201 -式中E max 为药物产生的最大效应，EC 50为产生50%最大效应时的药物浓度。
此模型适用于药物效应随浓度呈抛物线递增的情形，如图9-4所示。
E f f e c tConcentration 图9-4 E max 浓度-效应曲线4．S 形E max 模型（sigmoid E max model ）Hill 模型是一种最为常用的模型，其特点是可预报最大效应：s s 50smax C EC C E E += （9-5）式中s 为影响曲线斜率的一种陡度参数，当s=1时，简化为E max 模型；当s 小于1时，曲线较为平坦；当s 大于1时，曲线变陡，且更趋向S 形，同时最大效应增大。
药物效应随浓度呈S 形曲线，如图9-5所示。
E f f e c tConcentration EC 50图9-5 S 形 E max 浓度-效应曲线第三节 药动学与药效学结合模型（Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model）- 202 -一．药动学与药效学结合模型的理论基础人们在研究血药浓度和效应的过程中发现，血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，即效应峰值明显滞后于血药浓度的峰值（如狄高辛的血药浓度峰值和效应峰值相差可达几小时），若以效应对浓度作图可得到一条逆时针滞后环曲线，而非一条抛物线或S形曲线，这一现象在静注给药时尤为明显，这就提示我们血药浓度的经时过程和药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。
根据这一现象，Sheiner等人提出血药浓度与作用部位的药物浓度之间存在一个平衡过程，这是造成效应的变化滞后于血药浓度的变化的主要原因之一。
Sheiner等人在传统的房室模型中引入一个效应室，作为药动学和药效学的桥梁，把经典的药动学模型和药效学模型有机地结合起来，建立了药动学和药效学结合模型，简称PK-PD模型，其图9-6所示。
图9-6药动学和药效学结合模型示意图假设效应室E以一级过程与中央室相联接，药物按一级过程由中央室向效应室转运，其转运速率常数为k1e，X1和X e分别为中央室和效应室的药量，k为药eo物从效应室消除的一级速率常数，V1和V e分别为中央室和效应室的分布容积。
因为体外的药效试验表明仅需很微量的药物就足以产生足够强度的药理效应，此外药物需由血液运送至作用部位方能发挥作用，因此假设效应室与中央室相连也是可以理解的。
基于上述的原因Sheiner进一步提出与中央室的药量相比效应室中的药量甚微，故由效应室转运回中央室的药量可以忽略不计。
另外当药物在体内达到动态平衡时由中央室向效应室的清除率应等于由效应室向外的清除率，可用下- 203 -式表示：K1e V1=k eo V e （9-6）二、效应室的归属在PK-PD模型中效应室的归属是一个关键问题，因为它是联结PK模型和PD模型的桥梁，PK与PD的转换是通过效应室而实现的，它的归属直接关系到PK-PD模型的解析的正确与否。
因此在进行PK-PD模型时首先要确定效应室归属。
目前判别效应室的归属大致有以下几种方法：1．Wagner法Wagner法的理论基础就是药物所产生的效应变化与其在作用部位的药量的变化应是平行的关系。
其方法就是分别将各室内药量的经时变化规律与效应的经时变化规律进行比较，以两者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。
如效应的经时变化与某一室内药量的变化是平行的，则说明其效应室就在该室之中。
2．Gibaldi法Gibaldi法的理论基础是药物所产生的效应与其在作用部位的药量应是一一对应的关系。
该法是通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需的药量是否相同来判别效应室的归属。
若为效应室则产生相同的效应所需的药量应是相同的，与给药剂量无关；若产生相同的效应所需的药量是不同的，则说明该室不是效应室。
3．Paalzow法Paalzow法是通过作图的方法来确定效应室的归属。