B淋巴细胞的发育分化
B淋巴细胞的发育分化(共24张PPT)
抗原非依赖期
原
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后，被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。
抗原依赖期
1、(原)祖B细胞（pro-B）阶段：
Clotting factors
Serum or Plasma多能干细胞 pro-B pre-B 不成熟 B 成熟B
↑
合成和分泌免疫球蛋白， 表达PC-1，而mIg、
MHCⅡ类抗原、CD19、
CD20、CD21等消失
B细胞的选择：
• 与自身抗原结合：
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后， 被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死
亡(apoptosis)。
(2) immature B cell与可溶的(低价)自身抗原结合 后，迁移到外周，产生无反应的B cell。
• 在淋巴结中占淋巴细胞的25% • 在脾脏中为淋巴细胞的50%
• 骨髓中淋巴细胞主要为B细胞 • 胸腺中B淋巴细胞含量较少（<1%）
B淋巴细胞的发育
鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是B细胞分化的场所。 哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄 囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。
B 细胞的分化和发育过程
NeutroBph细ils 胞的分化过程可分为两个阶段
3、不成熟(Immature)B细胞阶段：
鸟类的•法非氏囊抗(bur原sa o依f fab赖riciu期s)是：B细在胞分中化的枢场所免。 疫器官中进行，与抗原刺激无关
→
Many others质细胞有关）
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后，被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。
第九章 B细胞(2012)
二、抗原识别受体多样性产生的机制
1、组合造成的多样性
2、连接造成的多样性
3、体细胞高频突变造成的多样性
二、抗原识别受体多样性产生的机制
1、组合造成的多样性
理论上Ig V区基因片段的组合加上轻重链组合 后的多样性约为1.9106。
2、连接造成的多样性 ：
各基因片段连接的不精确性：插入、缺失、或核苷 酸替换等 ，增加了BCR和Ig的多样性。
主要事件： 功能性BCR的表达 自身免疫耐受的形成
一、BCR的基因结构及其重排
BCR—膜型免疫球蛋白（mIg)
免疫球蛋白肽链由两部分构成，即可变区（V） 和恒定区（C），由两个基因编码。两个基因 编码一条肽链。 重链V区基因是由三种胚系基因片段V、D、J拼 接而成。 轻链V区基因是由V、J两个基因片段拼接成。 V区基因的下游是编码C区的基因。 V基因是几个基因片段在B细胞发育过程中发生 重排。
（1）T细胞激活信号2 （2）抑制T细胞活化 CD152只表达于活化T细胞，含ITIM。
3、其它黏附分子： ICAM（CD54)、LFA－1
（四）其他表面分子
CD20 ：B细胞特异性标志，是治疗性单抗
识别的靶分子。
CD22：B细胞的抑制性受体 CD32：FcRⅡ，负反馈调节B细胞活化及 抗体的分泌
提高B细胞对Ag刺激的敏感性。
B细胞辅助受体 CD19胞浆区有9个 Tyrosine残基，可募集 信号分子。 抗原刺激诱导补体活 化，产生C3d 。C3d两 端结合抗原和CD21。 CD21与CD19交联，接 近BCR,由CD19分子增强 BCR对抗原敏感性。
CD21：EB病毒受体
（三） 协同刺激分子
BCR的胚系基因
免疫细胞-B细胞
3. Igα/Igβ(CD79 α/β)
１． 结构 ---由两条低分子量的肽链构
成，含很长的胞浆区
２．功能
--- 参 与 BCR 的 组 装 ， 稳 定 BCR结构
---传递BCR识别抗原的第一 信号到B细胞中
---BCR-Igα/Igβ 复 合 体 ： 与 第一信号的产生与传递有 关。
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（三）成熟B细胞（mature B cell）
最主要标志是膜表面出现IgD
同时表达mIgM和mIgD
成熟B细胞表达与B细胞功能相关的众多分子：
补体受体（CR1和CR2）、CD73、CD23、LFA-1 、ICAM-1、CD22、丝裂原受体、多种细胞因子受 体，归巢受体、MHC-II类分子、CD40。
➢ 传递：CD40传递第二信号到B细胞中。
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（三）Fc受体
• IgG的Fc II型受体（FcγRII，或称 CD32) 与免疫复合物中的IgG Fc段结合，有利于B细胞
对抗原的捕获和结合，以及B细胞的活化和抗体产生。
Fc受体还可与抗体包被的红细胞结合，如EA花环， 是鉴别B细胞的传统方法之一。
• IgE Fc受体（FcRⅡ): 活化B细胞表面, 即CD23分子，是一种 B细胞生长因子受体，可能在B细胞分化增殖中有重要作用。
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（四）补 体 受 体
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B细胞发育过程中的阴性选择 在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗
原的B细胞克隆。机体通过阴性选择过程清 除具有自身反应性的B细胞克隆，实现自身 耐受。
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B淋巴细胞
B细胞激活
2 Th细胞给予的协同刺激信号：由Th细胞和B细胞表面的协 同刺激分子间的相互作用产生。
CD40
是B细胞表面最重要的共刺激分子,可与T细胞表
面CD40L结合，对激活T细胞依赖性B细胞及阻止B细胞 凋亡有重要意义。 B7 表达于活化B细胞表面，通过与CD28结合而提供T 细胞活化的第二信号。
是一种膜 表面免疫球蛋白
2 Igα/ Igβ(CD79a/CD79b)
Igα和 Igβ均是Ig基因超家族的成员，有胞外区、穿膜区
和相对较长的胞质区。它们在胞外区以二硫键相连，
构成异二聚体。Igα/ Igβ跨膜区有极性氨基酸，而后 者以静电吸引mIg而组成BCR- Igα/ Igβ复合物。
参与Ig从胞内 向胞膜的转运
产生特异性抗体
分化成浆细胞
1 抗原非依赖期/中枢发育（无需抗原刺激） 祖B细胞 重链基因重排
骨 髓
前B细胞
轻链基因重排
未成熟B细胞
表达完整mIgM
初始B细胞
成熟B细胞
表达mIgM和mIgD
2 抗原依赖期
抗原
初始B细胞
外 周 免 疫 器 官
增殖/广泛的Ig可 变区体细胞突变
不再与FDC 表面抗原结合
非抗原依赖期
抗原依赖期 B细胞
作用 分泌抗体 呈递抗原 免疫调节
表面分子
BCR
Igα/ Igβ
辅助分子 CD19/CD21
协同刺激分子
胞内区有ITAM基序，可 传导抗原与BCR结合所产 生的信号。
BCR- Igα/ Igβ复合体
功能：特异性识别抗原 BCR (mIg) 意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞同时表达mIgM和mIgD
组成
b淋巴细胞分类
b淋巴细胞分类B淋巴细胞是人体免疫系统中非常重要的一类细胞，它们在对抗感染和疾病的过程中起着关键作用。
根据它们的功能和特征，B淋巴细胞可以分为多个亚群，每个亚群都有着特定的功能和作用。
我们来谈谈B淋巴细胞的起源和发育过程。
B淋巴细胞起源于骨髓中的造血干细胞，经过一系列分化和成熟过程后，最终形成成熟的B淋巴细胞。
在这个过程中，B淋巴细胞会经历不同的阶段，包括前体B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞等。
每个阶段的细胞都具有特定的功能和特征。
成熟的B淋巴细胞可以分为多个亚群，其中包括B-1细胞和B-2细胞。
B-1细胞主要存在于腹膜腔和脾脏等组织中，它们在早期对抗感染和产生自身抗体等方面起着重要作用。
而B-2细胞则是成熟B 淋巴细胞的主要亚群，它们在体内主要负责产生抗体和参与体液免疫应答。
除了B-1和B-2细胞外，还有一类重要的B淋巴细胞亚群是记忆B 细胞。
记忆B细胞是在机体初次感染病原体后形成的一类长寿命细胞，它们可以长期存留在体内并在再次感染时快速产生抗体，起到快速应对感染的作用。
记忆B细胞的形成和存留对于机体长期免疫记忆的建立至关重要。
除了以上几类常见的B淋巴细胞亚群外，还有一些特殊的B淋巴细胞，如调节性B细胞和外周B细胞等。
调节性B细胞在体内起到调节免疫应答和维持免疫平衡的作用，它们通过产生抗炎因子和抑制性分子来抑制免疫反应的过度激活。
外周B细胞则主要存在于淋巴组织和外周血液中，它们在感染和炎症中发挥重要作用。
总的来说，B淋巴细胞作为免疫系统中重要的一员，其亚群的分类和功能多种多样。
通过对不同类型B淋巴细胞的研究，可以更好地理解机体免疫应答的调控机制，为疾病的治疗和预防提供理论基础。
希望未来能够有更深入的研究，揭示B淋巴细胞在免疫应答中的更多奥秘。
(人卫5版医学免疫学)第九章 B淋巴细胞
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1
第一节 B细胞的分化发育
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2
（一）BCR的基因结构及其重排
编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众 多的基因片段的形式存在，在B细胞的分化发 育过程中，这些基因片段发生重排和组合，从 而产生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR。
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3
BCR的胚系基因结构
• CD22：抑制性受体，负调节B细胞共受体。 • CD32（FcγRⅡ）：FcγRⅡB亚型负反馈调
节B细胞活化及抗体的分泌。
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第三节 B淋巴细胞的亚群
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CD5+B-1细胞
• 少数；
• 主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中；
• 无需Th细胞的辅助，主要产生低亲和力的IgM， 能与多种不同的抗原表位结合，表现为多反应性；
40
25
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5
(40)
(25)
(4)
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6
BCR的基因重排及其机制
➢BCR胚系基因中被分隔开的基因片段通过基 因重排，形成VDJ（重链）或VJ（轻链） 连接后，再与C基因片段连接，进一步加工、 组装成有功能的BCR。
➢Ig首先是重链发生基因重排，随后是轻链重排。
➢IgV区基因的重排主要是通过重组酶的作用 来实现的。
（二）提呈可溶性抗原 活化B细胞
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结构：mIg-Igα/Igβ(CD79a/CD79b)复合物 功能：
• mIg：B细胞的特征性表面标志，识别结合特 异性Ag。
B淋巴细胞及其介导的免疫应答
Co-stimulatory molecules on B cells
B cell precursor
B细胞亚群及功能
Mature B cell
Plasma cell
4.其他表面分子
1）CD20 表达于除浆细胞外的各阶段的B细胞，通 过调节跨膜钙离子流动，在B细胞增殖和分化中 起重要的调节作用。CD20是B细胞特异性标志， 是治疗性单抗识别的靶分子。
2）CD22 特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM 模体，是负调节CD19/CD21/CD81共受体的抑 制性受体。
Ig-、Ig-（CD79b、CD79a）: 负责将BCR的特异 识别信号传入细胞内，还参与Ig从胞内向胞膜的转 移。胞质区较长，其上有ITAM基序。
2.参与免疫应答的其它分子
1）B细胞活化辅助受体： CD19/CD21/CD81复合物。 增强B细胞对抗原刺激的敏感性，加强BCR信号
的传递。 CD21(CR2)：补体C3d受体,也是EB病毒的受体。 CD19：与CD21交联，向胞内传递信号。 CD81：与CD19交联。
B淋巴细胞 及其介导的免疫应答
B淋巴细胞（B细胞）
由哺乳动物骨髓/鸟类法氏囊中的淋巴样 干细胞分化发育而来。
成熟B细胞定居于外周淋巴器官的淋巴小 结内。
占外周淋巴细胞总数的20%。 通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，
还有抗原提呈作用。
B细胞的分化发育
B细胞的分化过程 发生在成年动物的骨髓中，导致B细胞成熟并
阴性选择
生发中心
The stages of B cell development are distinguished by the expression of immunoglobulin chains and particular cell-surface proteins.
淋巴细胞发育和免疫应答机制
淋巴细胞发育和免疫应答机制自然免疫系统是我们身体中的第一道防线，能够在我们没有任何感染前迅速反击外来的病原体。
这是由于人体的免疫系统能够区分自身的细胞和外来的病原体，并产生相应的免疫应答。
而淋巴细胞是人体中非常重要的细胞，它们能够识别外来病原体并发起免疫应答。
本文将详细介绍淋巴细胞的发育和免疫应答机制。
淋巴细胞发育机制淋巴细胞发育分为两种类型：T淋巴细胞和B淋巴细胞。
在胚胎期，这些细胞一开始从骨髓开始产生，然后分别分布到不同的组织中继续成熟发育，直到它们在淋巴结或脾脏中相遇并开始与病原体作战。
T淋巴细胞的发育需要经历多个阶段。
首先，它们从骨髓产生，然后分别成为胸腺中的CD4 T细胞和CD8 T细胞。
T细胞进一步通过站点轮回机制成熟，从而获得自身抗原的识别能力。
此外，一些T细胞会分别迁移至胸腺或外周器官中，以便对不同类型的病原体作出相应的响应。
对于B淋巴细胞的发育，这些细胞在产生后先进一步分化成为前B细胞，然后进入骨髓中的成熟B细胞区，通过酶聚合适应性亲和性反应去识别抗原，再成为抗体分泌的成熟细胞。
在发育过程中，B细胞必须经历抗体的前体合成，在浆细胞细胞并获得其细胞外抗体的分泌愈合。
淋巴细胞免疫应答机制淋巴细胞的免疫应答机制分为细胞免疫和体液免疫。
细胞免疫的主要成分是T 细胞，它们能够识别和杀死感染的细胞，同时也是手术排斥、自身免疫疾病等疾病的免疫组分。
细胞免疫的过程会分为多个阶段，包括特异性增殖、产生效应细胞、杀死目标细胞等等。
体液免疫是由抗体产生的整个过程。
抗体是一种可以与病原体结合和消灭的蛋白质，由B细胞产生。
抗体对病原体的作用主要是中和和沉淀。
在免疫应答开始时，病原体会通过突出表面的多样性抗原（antigen）激活B细胞和T细胞。
激活的B细胞会转变为相应的浆细胞，开始产生特定的抗体对抗病原体。
这个过程通常要持续数天到数周，所以在这段时间内，人们可能会感觉如头痛、发烧等不适症状。
但是抗体一旦产生，它们就可以长期保持在体内，以便下一次遭遇相同的病原体时可以快速有效地应对。
b细胞分化条件
b细胞分化条件
b细胞的分化条件是指促使干细胞或前体细胞分化为成熟的B淋巴细胞的环境因素。
B细胞分化是一个复杂的过程，涉及到多种信号通路和分子调控机制。
以下是一些常见的B细胞分化条件：
1. 细胞因子：细胞因子是一类能够影响细胞生长、分化和功能的蛋白质分子。
对于B细胞的分化，一些细胞因子如IL-7、IL-4、IL-6和IL-21等在体内环境中起着重要作用。
这些细胞因子可以通过激活特定受体并触发下游信号通路来促进B细胞的分化。
2. 受体信号：B细胞表面的受体，如B细胞受体（BCR）和CD40受体，也是促进B细胞分化的重要因素。
当这些受体与相应的配体结合时，会触发一系列的信号转导过程，最终导致B细胞的增殖和分化。
3. 适当的细胞微环境：B细胞分化需要适当的细胞微环境的支持。
比如，B细胞通常分布在淋巴结、脾脏等淋巴器官中，这些器官提供了适合B细胞分化的细胞相互作用、信号分子和营养物质。
4. 转录因子：转录因子是一类能够调控基因表达的蛋白质分子。
在B细胞分化过程中，一些特定的转录因子如Pax5、Ebf1和Ikaros等发挥着重要的作用。
它们通过调控特定基因的表达，进而控制B细胞的分化和功能。
需要注意的是，以上只是一些常见的B细胞分化条件，实际情况可能会更加复杂，还有其他因素也会对B细胞的分化产生影响。
医学免疫学第九,十章 B、T 淋巴细胞
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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重组酶包括：①重组激活酶基因（RAC）②末端脱 氧核苷酸转移酶③DNA外切酶，DNA合成酶等。
重组酶作用：可以从众多的V(D)J基因片段中个选择 1个V片段，1个D片段和一个J片段重排在一起，形 成V(D)J连接，最终表达为有功能的BCR
4.体细胞高频突变：在已完成Ig基因重排的基础上 ，成熟B细胞在外周淋巴器官生发中心接受抗原刺 激后发生。不仅能增加抗体的多样性，而且可导致 抗体的亲和力成熟。
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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（三）B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
造血干细胞→淋巴样干细胞→祖B细胞→前B细胞 →未成熟B细胞→成熟B细胞
CD32 有a和b两种亚型，其中b亚
型即FcγRIIB ，负向调控B细胞 的活化及抗体的分泌。
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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Fc受体 (1) 组成：主要为FcγRⅡ-B1分子，含一个ITIM
（immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motifs）免疫受体酪氨酸抑制基序基序。
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第一节 T细胞的分化发育
HSC在骨髓中分化成淋巴样祖细胞。可经血液循 环进入胸腺，在胸腺中完成T细胞的发育，成为成 熟T细胞，再经血液循环进入外周淋巴器官，主要 定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区，接受抗原刺 激发生免疫应答。
高 糖类 多反应性 IgM>IgG
低/无 低/无
B-2 -
出生后 由骨髓产生
低 蛋白质 单特异性,尤其在免疫后 IgG>IgM
高 有
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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第四节 B细胞的功能
第九章 B淋巴细胞
BCR接受抗原刺激
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
第一信号
协同刺激分子 （CD40）
第二信号
ICAM-1
集落刺激因子 肿瘤坏死因子和淋巴毒素 干扰素 转化生长因子家族 趋化性细胞因子
教学要求
熟悉BCR基因特征及重排过程； 掌握B细胞分化过程及各阶段特点； 掌握B细胞受体复合物的构成和B细胞活
化的第一、第二信号；
熟悉B细胞亚群的分类及特点； 掌握B细胞的功能；
如重链或轻链基因重排失败
结合抗原
输向外周 B细胞库
细胞丢失
克隆删除 自身免疫耐受
B细胞在中枢免疫器官的发育和分化
B细胞的发育阶段 1、祖B细胞表达Ig/Ig异源二聚体 2、前B细胞表达Pre –BCR 3、未成熟B细胞表达mIgM 4、未成熟B细胞的克隆清除（自身免疫耐受性形成）
5、成熟B细胞表达功能性BCR（mIgM和mIgD以及Ig/Ig ）
免疫应答特点：
多反应性（polyreactivity）— 指B细胞抗原受 体或其所产生的抗体，以相对较低的亲和 力与多种不同抗原表位结合的现象。 产生IgM为主的低亲和力抗体 自发分泌针对微生物脂多糖的天然抗体 无免疫记忆
B-1细胞属固有免疫细胞，在免疫应答的早期发挥作用。
二、B-2细胞
在个体发育中出现相对较晚，主要定居于淋巴器官 产生各类（亚类）特异性Ig 作为抗原提呈细胞对抗原进行加工处理及呈递 分泌细胞因子调节免疫应答
医学免疫学课件 第9章 B淋巴细胞
前 B 细胞 DNA
基因重排
V1
V2
V3
Vn
J1 J2 J3 J4 J5
C
Vn J1
J2
V3
J
3
V1
V2
J4 J5
C
成熟 B 细胞 DNA
V1
V2 J4 J5
C
初级转录本 RNA 剪切
V1
V2 J4 J5
C
V2 J4
J5
C
mRNA
V2 J4 C
VL
CL
1.胚系基因
Ig 重 链 基 因 重 排
V1
N-氨基酸插入
V、D、J片段连接多样性
95和96处， 由9个核苷酸 任意组合编 码2个氨基酸。
N-氨基酸插入
温州医学院微生物学与免疫学教研 室 张丽芳
体细胞高频突变造成的多样性 (somatic hypermutation)
成熟的B 细胞重排的V区基因，往往在抗原的 刺激下发生点突变，突变的频率非常高（每次细胞 分裂，大约每1000个bp中就有一对发生突变，而 其他体细胞的突变频率为10-10bp。）。
V2D2J3 J4
V2D2J3
Cm Cd
V2 D2 J3 Cm
J4 Cm Cd
J4
Cm
V2D2J3
Cd
V2 D2 J3 Cd
L
VH
Cm
L
VH
Cd
抗原识别受体多样性形成机制
• 组合造成的多样性 • 连接造成的多样性 • 体细胞高频突变造成的多样性
组合造成的多样性 （combinatorial diversity）
Immature B cell recognises MULTIVALENT
中西医结合免疫学 第九章 B细胞
CD86（ B7.2 ）
(2) 分布：成熟B细胞 — 初始B细胞低表达;
活化B细胞高表达。
(3) 功能：高水平表达B7分子的B细胞是有效抗原提 呈细胞。
（四）其他表面分子 1. CD20：是B细胞特异性标志 2. CD22 3. CD32
CD22 、CD32— 抑制性分子 功能：胞质区含有ITIM，可通过各自配体直 接或间接与BCR交联，活化ITIM，产 生抑制信号。
第九章
B淋巴细胞
B淋巴细胞(B lymphocyte)，简称B细胞，由 哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干 细胞分化发育而来。 成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴 小结。 B细胞表面的多种膜分子及其功能。
第一节 B淋巴细胞的分化发育
造血诱导微环境：骨髓中由基质细胞及其 所分泌的细胞因子和黏附分子，形成诱导B 细胞发育的环境 B细胞发育的主要过程：功能性B细胞（抗 原）受体的表达，和自身免疫耐受的形成
3. 等位基因排斥和同种型排斥 等位基因排斥(allelic exclusion)：是指B细胞 中位于一对染色体上的重链或轻链基因， 其中只有一条染色体上的基因得到表达， 先重排成功的基因抑制了同源染色体的另 一等位基因的重排（即表达）。 同种型排斥(isotype exclusion)：是指κ轻链和 λ轻链之间的排斥，两种轻链只表达一种， 即两者中一种轻链的表达就抑制了另一种 轻链的表达。
进入外周淋巴组织淋巴滤泡内的未成熟B 细胞将经历存活能力的选择，即阳性选择。 继续分化成为共表达mIgM和mIgD的成熟B细 胞，称为初始B细胞。
第二节 B细胞的表面标志
小鼠和人外周血B细胞的表面志
（一）B细胞抗原受体复合物 功能：特异性识别抗原 BCR (mIg) 意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞 主要表达mIgM和mIgD 组成 Igα(CD79a)
B淋巴细胞
yes CD45R Class II IgM CD19 CD40
yes CD45R Class II IgM IgD CD19CD21 CD40
早期祖B 早期祖B细胞
细胞因子诱导CD34 细胞因子诱导CD34+ 淋巴干细胞的末端脱氧核苷酸转移 酶（TdT）和重组激活酶(RAG酶（TdT）和重组激活酶(RAG-1 and RAG-2)的合成。 RAG-2)的合成。 H链染色体上进行D-J连接 链染色体上进行D
三、B细胞亚群及其功能
B细胞亚群及其功能 细胞亚群及其功能
主要功能：
①信号与BCR信号联合，促进B细胞的活化增殖及产生Ab； BCR→IgαIgβ→→→ Ag C3dg包裹→CR2→CD19→CD81→→→ ②参与B细胞的免疫记忆； ③参与补体的活化； ④介导EB病毒转化B细胞。 CD19：传导信号 CD81：传导信号
协同刺激分子： 协同刺激分子：
CD40 CD40 结合CD40L(T细胞) 功能： ①参与B细胞分化过程中的Ag选择； ②参与B细胞诱导的T细胞应答； ③参与胸腺细胞的阴性选择。 CD80/CD86 CD80/CD86 80/CD 协同刺激分子 结合CD28/CTLA-4
TdT 末端脱氧核苷酸转移酶 其它酶如DNA外切酶、DNA合成酶等参与 其它酶如DNA外切酶、DNA合成酶等参与
等位排斥和同种型排斥
重排表达（随机） 重排表达（随机） H 14号染色体 1对 号染色体 对 κ 2号染色体 号染色体 1对 对 λ 22号染色体 1对 号染色体 对 1条 条 1条 条 1条 条 等位排斥 结果：保证1个B细胞 结果：保证 个 细胞
众多V区基因片段的组合和轻重链的组合
连接多样性
2. 连接多样性：发生于胚系基因 连接多样性： CDR3区位于 区位于V/J或V/D/J片段连接处，两 片段连接处， 区位于 或 片段连接处 个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个 核苷酸及倒转。 核苷酸及倒转。 3. 体细胞高频突变造成的多样性： 体细胞高频突变造成的多样性： 成熟B细胞在受到抗原刺激后， 成熟 细胞在受到抗原刺激后，在生发中 细胞在受到抗原刺激后 心发生体细胞高频突变，多发生在Ig的 心发生体细胞高频突变，多发生在 的CDR 若干核苷酸替换点突变， 区，若干核苷酸替换点突变，利于提高抗体 与抗原的亲和力。 与抗原的亲和力。
B淋巴细胞的分化和表面标志
B淋巴细胞的分化和表面标志第七章淋巴细胞群及其亚群继胚胎早期卵黄囊、胎肝造血后，骨髓是胚胎和生后主要的造血器官。
髓骨不仅提供了所有免疫细胞的来源，而且是许多免疫细胞分化成熟的场所，因此骨髓是机体重要的中枢免疫器官。
骨髓的多能造血干细胞（multipotential haemopoietic stem cell）具有复制和分化的特点，在骨髓微环境中基质细胞、各种集落刺激因子（colony stimula ting factor,CSF）和其他造血因子（如红细胞生成素、白细胞介素）诱导下，分化为各种免疫细胞（图7-1）。
本章主要讨论T淋巴细胞及其按功能和表面标志不同所区分的T细胞亚群，B细胞发育和分化，NK细胞的表面标志和功能特点，以T细胞或NK细胞在高剂量IL-2刺激下所诱导的LAK细胞的功能。
图7-1 骨髓干细胞和免疫细胞的分化第一节B淋巴细胞的分化和表面标志与其他造血细胞相似，B淋巴细胞的祖细胞存在于胎肝（胚胎小鼠14天或通顺儿8-9周）的造血细胞岛（islanks of haemopoietic cells）中，此后B淋巴细胞的产生和分化场所逐渐被骨髓所代替。
B淋巴细胞（b lymphocytes）简称B细胞，是淋巴干细胞在鸟类法氏囊和哺乳类动物的骨髓中分化成熟而来，成熟的B细胞主要定居于淋巴结皮质浅层的淋巴小结和脾脏的红髓和白髓的淋巴小结内。
B细胞在抗原刺激下可分化为浆细胞，合成和分泌免疫球蛋白，主要执行机体的体液免疫（humoral immunity）。
一、B细胞的分化哺乳类动物B细胞的分化过程主要可分为前B细胞、不成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞五个阶段。
其中前B细胞和不成熟B细胞的分化是抗原非信赖的，其分化过程在骨髓中进行。
抗原依赖阶段是指成熟B细胞在抗原刺激后活化，并继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞，这个阶段的分化主要是在外周免疫器官中进行的。
1.前B细胞（pre-B cell）前B细胞是从骨髓中淋厂干细胞分化而来，只存在于骨髓和胎肝等造血组织。
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Mononuclear Cells
Polymorphonuclear leukocytes (or Granulocytes)
•Immunoglobulins •Complement •Clotting factors •Many others
•Lymphocytes (T cells, B cells & NK cells) •Monocytes
• 不与自身抗原结合：
immature B cell迁移到外周，发育为mature B cell。
B细胞选择
.
B细胞的动态变化：
当mature B cell进入外周时：
• 一部分不进入淋巴小泡，不能与抗原结合，只 能存活3天左右，称short-lived B cell。
• 一部分进入淋巴小泡，可被抗原结合，可存活 3－8周，称long-lived B cell。
VL－JL重排，Pre-B cell 受体(链)在细胞表面表 达，同时有MHC-II表达， CD19+、20+
3、不成熟(Immature)B细胞阶段：
• Small Pre-B cell
→ Immature B cell
↑
smIgM同自身抗原结
L链重排完成，
合可产生抑制信号，
smIgM，MHC-II类
Ｂ细胞的表面标志
B细胞亚群及功能
根据是否表达CD5将B细胞分B1和B2 •B1(CD5+)细胞：主要定居于腹腔、胸腔、及肠壁的固有 层，其产生的抗体有两个特点：1.多为低亲和力的IgM、 IgA和IgG3。2.产生多种针对自身抗原的抗体。 •B2(CD5-)细胞：定位于淋巴器官，大多处于静止期，抗 原刺激及Th细胞辅助下激活为活化的B细胞，增值、转换、 改变、分化为浆细胞（抗体分泌细胞）
B淋巴细胞
造血干细胞（HSC)
• HSC是存在于造血组织中的一群最原始的造血细 胞。具有高度自我更新和自我复制的能力。
• 所有的血细胞都是由骨髓内的多能干细胞发育、 分化而来的。
Blood
血液的成分
Serum or Plasma
Leukocytes, Platelets and RBC
Serum Proteins
使B细胞处于无功能
分子表达பைடு நூலகம்增多， → 抑制状态，产生自身
CD19 + 、CD20 + ,
耐受。未与自身抗原
CD40 + ， CD21 +
结合的发育为mature
B cell
B细胞发 育的不 同阶段：
4、成熟（Mature）B细胞阶段：
Immature B cell
→Mature B cell
↑
•Neutrophils •Eosinophils •Basophils
免疫细胞的
platelets
产生
eosinophil
megakaryocyte Pluripotent
T
Lymphocyte
hematopoietic
neutrophil
stem cell
B Lymphocyte
basophil mast cell monocyte
.
B细胞的选择：
• 与自身抗原结合：
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合 后，被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞 程序性死亡(apoptosis)。
(2) immature B cell与可溶的(低价)自身抗 原结合后，迁移到外周，产生无反应的B cell。
↑
↑
DH－JH基因重 排，无smIg表 达
VH－DHJH基因重 排，无smIg表达，
CD19+
2、前B细胞（pre-B）阶段：
• Late Pro-B cell →
Large Pre-B cell → Small Pre-B cell
↑
↑
终止H链基因重排， 无smIg表达，但部 分Pre-B cell 受体( 链)在细胞表面表达
B淋巴细胞的发育
鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是B细胞分化的 场所。哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部 位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓 内分化成熟。
B 细胞的分化和发育过程
B细胞的分化过程可分为两个阶段 •非抗原依赖期：在中枢免疫器官中进行，与抗原刺激无关
（与基质细胞有关） •抗原依赖期：在外周免疫器官中进行 ，依赖抗原刺激
common myeloid progenitor
common lymphoid progenitor
plasma cell
Natural Killer cell
macrophage
B细胞的来源与分布
• 人类B细胞来自骨髓，并在骨髓中发育成熟 • 人B细胞占外周血淋巴细胞的10% ~ 20% • 在淋巴结中占淋巴细胞的25% • 在脾脏中为淋巴细胞的50% • 骨髓中淋巴细胞主要为B细胞 • 胸腺中B淋巴细胞含量较少（<1%）
发生免疫球蛋白H 链类别的转换，其 中的一部分分化为 小淋巴细胞，即
memory B cell
.
5、浆细胞（Plasma cell）阶段
Activated B cell →Plasma cell ← 又称抗体分泌细胞
↑
合成和分泌免疫球蛋 白，表达PC-1，而 mIg、MHCⅡ类抗原、 CD19、CD20、CD21 等消失
B细胞的免 疫应答
.
后期关注： 相关基因，转录因子，miRNA，信号通路，疾病。
.
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谢谢
.
具有接受抗原的刺
表达smIgM、 smIgD，
激并发生增殖分化 的能力，是抗体产
C• D19 + 、CD20 + ， → 生的源泉细胞；其
CD40 + ， CD21 +
中部分可成为记忆
性B细胞
5、活化（Activated）B细胞阶段
• Mature B cell
Activated B cell
smIg水平逐渐降低， sIg逐渐增加
抗原非依赖期
多能干细胞 pro-B pre-B 不成熟 B 成熟B
抗 原 抗原依赖期
浆细胞
IgαIgβ
链
mIgM
mIgM mIgD
.
1、(原)祖B细胞（pro-B）阶段：
• 发生于人胚胎的第9周
• Stem cell → Early Pro-B cell → Late Pro-B cell