念珠菌感染

ICU内真菌感染

吴相伟陈德昌

一、流行病学

在过去的三十年期间，医学水平的进步改善了癌症和免疫缺陷病人的预后。在这期间移植及其他重要医学领域的进步使肾脏、心脏、肝脏的治疗有了很大的进步，新生儿学的发展提高了早产儿的生存率。这些进步使社会受益极大的同时他们也使得系统性真菌疾病的出现。广谱抗生素、糖皮质激素、细胞毒药物及免疫抑制剂的广泛使用及上述药物的滥用，加剧了真菌感染的上升趋势。在上世纪八十年代，念珠菌成为一个重要的医源性感染病原菌，在不同类型和规模的医院，真菌的感染率都有极大上升。感染率的上升大都是由念珠菌感染导致的，它占所有念珠菌感染的80%。念珠菌感染占所有医源性血源性感染的8%。医源性念珠菌血症的发病率在大型教学医院上升了500%，在小的教学医院和大的非教学医院发病率上升了200%，甚至更多。总的来说，真菌感染在Icu 病房比在普通病房更为常见。有报道称念珠菌相关性血源性感染是导致血源性感染最主要原因之一。而且念珠菌是血源性感染的唯一致病菌。在重症恶性血液病患者，念珠菌、曲霉菌是最主要的感染真菌病原体。然而其他病原体象镰刀菌、波氏足肿菌、接合菌感染近年都有上升趋势。

二、高危因素

真菌感染的发生是机体与真菌相互作用的结果，其最终取决于真菌的致病性、机体的免疫状态及环境条件对机体与真菌之间的关系的影响。真菌致病的决定因素是真菌的毒力、数量与侵袭途径。有的真菌对机体的不同器官有倾向性的侵袭作用。如曲霉、隐球菌引起呼吸道感染。有些真菌为寄生菌，当机体免疫力下降时可引起机体感染，如患有血液系统恶性疾病的重症患者容易并发念珠菌和曲霉菌所致的感染。外界环境对真菌感染也有较大影响，如重症患者念珠菌感染的危险因素已被发现。念珠菌血源性感染的几个独立危险因素包括：广谱抗生素的应用，定植，留置血管导管和血透等。

三、临床表现

1、发热：抗生素治疗无效，或抗生素治疗体温下降，数日后体温再次升高，且抗生素治疗无效；

2、出血：重症患者发热过程中出现不明原因的出血；

3、器官功能障：不明原因心功能障碍、哮喘样发作（无哮喘病史）、胃肠功能衰竭；

4、念珠菌疹：胸前、颈项、四肢屈侧多见，表现为大小不一0.5~2mm水泡疹，易误诊为汗泡疹

5、内眼炎：发热过程中出现视力减退，眼底镜检查发现眼底呈棉絮样渗出。

四、临床诊断

根据2007年《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》诊断标准：

宿主因素：中性粒细胞<0.5×109，且持续10d以上；体温>38℃或<36 ℃,且存在以下易感因素：①60d内出现过中性粒细胞减少，且持续10d以上；②30d内使用过或现正使用强效免疫抑制剂；③侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病史；⑤存在移植物抗宿主病；⑥长期使用糖皮质激素（3周以上）。

临床标准:适合以下主或次要标准；持续发热超过96h，合理使用抗生素无效。

下呼吸道感染：主要标准：CT出现以下任一征象：光晕征，新月形空气征，实变区空洞。次要征象：下呼吸道症状：咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困难；鼻及鼻窦感染：主要标准：影像学提示窦壁或临近部位骨质破坏。次要标准：上呼吸道症状，鼻溃疡和鼻粘膜结痂或鼻出血；眶周肿胀；上颌窦压痛；硬腭黑色坏死性损伤或穿孔；中枢神经系统感染：主要标准：影像学提示从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎；颅内脓肿或梗死。次要标准：局灶性神经症状和体征；精神改变；脑膜刺激征；脑脊液生化学检查和细胞计数异常

微生物学标准：痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌或新型隐球菌阳性；鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养真菌呈阳性；痰液或支气管肺泡灌洗液镜检或细胞学检查发现曲霉菌或隐球菌；支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液标本呈曲霉菌抗原阳性；血液呈隐球菌抗原阳性；无菌体液中经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌以外的其他真菌；未留置尿管的情况下，连续2份尿样培养均呈酵母样菌阳性；未留置尿管的情况下，尿检见念珠菌管型；血培养呈酵母菌阳性；肺部异常，与下呼吸道感染的相关标本中无法培养出任何致病细菌

因此, IFI诊断依然分为:确诊IFI(组织学证据)、临床诊断IFI(符合1项宿主因素、1项主要临床表现或2项次要临床表现及1项微生物学证据)和拟诊IFI(1项宿主因素及1项微生物学标准或2项次要临床标准)。

五、预防与治疗

真菌感染在ICU比在普通病房更常见，因此预防医源性真菌感染在ICU、重症肿瘤及造血干细胞移植病人中十分重要。抗真菌治疗的三个原则是：预防性治疗，经验性治疗、先期治疗、目标治疗（靶向治疗）。预防性治疗是指在具有一定危险因素的人群中用药，不管他们有没有表现出症状。目前达成的共识是：宿主免疫功能正常患者无须用药预防念珠菌感染，而粒细胞缺很容乏、免疫抑制的重症患者需预防念珠菌感染。经验性抗真菌治疗是用于临床发现有真菌感染征象又缺少实验室检测证据时使用。先期指临床诊断侵袭性真菌感染患者；而目标治疗（靶向治疗）是针对临床确诊患者。

很多研究注重于早期经验性治疗方案.然而,几个前瞻性随机研究对比了经验性应用脱氧胆酸两性霉素B和三唑类药物在治疗非中性粒细胞减少性病人的念珠菌血症中的作用,结果表明三唑类药物更加有效和安全。此外, 一项前瞻性、随机双盲研究表明卡泊芬净在治疗侵袭性念珠菌血症方面与脱氧胆酸两性霉素B具有同等效应.尽管这些研究中包括了ICU病人,但有关于脱氧胆酸两性霉素B在ICU中预防和治疗念珠菌血症作用对照研究是较少的，能够抗曲霉菌等抗真菌药物已经日益增多,但可以作为经验性用药的药物仍然有限。

过去的几十年中，系统性真菌病的治疗方法发生了很多变化，首先：目前危重病患者发生真菌感染非常常见，病原体象镰刀菌、波氏足肿菌、接合菌感染对许多抗真菌药耐药，因此感染这些病菌患者的死亡率很高。重症患者发生真菌感染时后果严重，所以都需要监护治疗。其次：许多年以来一直缺少抗真菌药的体外敏感性测试，所以重症患者的抗真菌治疗常常是经验性治疗而不是依照药敏实验结果。临床真菌药敏实验研究已经发展了20多年了，目前国家临床实验标准委员会（NCCLS）已经发布关于真菌药敏测试的参考方法。但这些方法都是关于三唑类抗真菌和氟胞嘧啶的，用这些方法和检测结果用来检测两性霉素B的敏感性是否可行仍然是个问题。尽管体外敏感性测试和实验模型已经使我们对抗真菌药的使用更加合理，但这些方法仍然在不断改进。临床上不能仅仅依赖这些结果去指导治疗，根据本地区或本单位的念珠菌及其药敏的流行病学资料是重要的依据之一。