逆合成分析与合成路线设计
课件6：3.4.2逆合成分析法
[O] 4
C— OH
O
CH3CH2OH
1 +H2O
(石油裂解气) CH2
+Cl2 2
CH2
H2C— OH H2C— OH
水 3解
H2C— Cl H2C— Cl
O
OO OO
【练习1】如何合成环乙二酸乙二酯？ C CH2
C CH2 O
采用逆向合成法分析并OOH
氧化
4 OHC-CHO
C CH2 酯化
5
C CH2 O
HOCH2-CH2OH
3 氧化 HOCH2-CH2OH
加成
CH2=CH2
1
2 水解 BrCH2-CH2Br
学与问
CH3 HSCH2CHCO N
COOH
卡托普利为血管紧张 素抑制剂，临床上用于 治疗高血压和充血性心 力衰竭。请计算一下该 合成路线的总产率为多 少？
【学与问】（教材P66）
第2课时 逆合成分析法
学习目标 熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理 的有机合成路线和你合成分析方法，学会有机 合成推断题的解题方法。
伊莱亚斯·詹姆斯·科里提 出了系统化的逆合成概念， 将合成线路设计变成了一门 严格思维逻辑科学，借助计 算机辅助有机合成。
伊莱亚斯·詹姆 斯·科里
逆合成分析法（又叫逆推法）
O
【练习2】用2-丁烯、乙烯为原料设计
O 的合
成路线 认目标
巧切断
O
O
再切断 …… 得原料 得路线
1. 逆合成分析：
O
O
OH
Br
C OH
CH
CH2
CH2
CH2
O O
O
C OH
合成化学-逆合成
合成路线: 合成路线
NaNH2 NH3 Br Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O O O TsOH O H2O
HO OH
用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物： 例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：
O OCH3 OCH3
逆合成分析： 逆合成分析：
O OCH3 OCH3 OH O OH O CHO
金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 各类缩合反应； 各类缩合反应； 炔烃，芳环， 二羰基化合物和β 炔烃，芳环，酮，酯，β-二羰基化合物和β-羰基 腈的烷基化和酰基化反应； 腈的烷基化和酰基化反应； 酮的双分子还原； *6 酮的双分子还原； 酯的双分子还原； *7 酯的双分子还原； 环加成反应； *8 环加成反应；
合成路线: 合成路线
O Br2 Mg Br anhydrous ether Mg anhydrous ether PhCOCl H+ CHO H+ OCOPh Ph PhCH2CH2OH
H+
用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成： 例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：
Ph O O Ph
逆合成分析： 逆合成分析：
Ph O O Ph Ph CHO CH2OH + PhCH2CH2MgBr OH
Br PhCH2CH2Br + CH2O
O PhCH2CH2OH PhMgBr +
三、 逆合成原理
逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础， 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物 出发；通过官能团转换或键的切断； 出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止， ），直至前体分子为最易得的原料为止 完成合成设计的一条有效途径。 完成合成设计的一条有效途径。
第5章 逆合成分析法
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
有机合成逆合成分析法与有机反应概览
• 在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增 加比碱性增加显著
• 电荷的离域使亲核试剂碱性减弱的趋势大于亲 核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和 亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱 性的比值前者较后者大
• 亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子 相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强， HOO-＞ HO-
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子
对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。
第8页/共67页
n Pr H C
Ph OH
1.苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断
FGI n Pr H
C Ph OH
n Pr δ+ Ph + C
NaBH4
Oδ- 不能直接得到的原料
n Pr δ+ Ph C
Oδ-
Ph C+=O +
n-Pr-
试剂（ 酰氯） 格氏试剂
第22页/共67页
1.1.2.2 指导切断的指南
X
X
O
C
C
C
H
X
X
X= OR, -NHR, -SR, etc
CX
第33页/共67页
内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成 分析可从内酯C-O键切断入手
O
HO COOH
O
O+ HOOC
第34页/共67页
按上述逆合成分析的合成路线为：
逆合成分析法与合成路线设计
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
有机化学逆合成分析
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
说明:
反应的应用
O
HO
CH2COOC2H5
+ BrCH2COOC2H5
(1) Zn/苯
(2) H2O
CO
H
Ph
+
O
Br
OC2H5
OC2H5
O
Ph
HO
OC2H5
O
Ph
(1) Zn/苯
(2) H2O
H+, △
α,β-不饱和羰基化合物的拆开
本节主要讨论问题： 合成α,β-不饱和醛或酮的反应 α,β—不饱和羰基化合物的拆开通式 逆合成分析举例
例３ 试设计以下化合物的合成路线
合成：
例４试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
例５试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成： 例 6 试设计以下化合物的合成路线
分析：
合成：
α-羟基酮的拆开 方法一： 例1试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
例2 试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
丙二酸酯参与Knoevenagel的反应 芳香醛和丙二酸酯反应: 脂肪醛和丙二酸酯反应则生成混合产物:
C 制备各种肉桂酸酯 氰乙酸参与的Knoevenagel的反应
例1. 芳醛与氰乙酸酯 例2. 脂肪醛和氰乙酸酯生成混合产物
例3 酮与氰乙酸间发生的缩合反应 例4 其他活泼亚甲基的化合物参与的反应
第五节 1,5—二羰基化合物的拆开 一、迈克尔加成反应 通式：
有机合成设计逆合成分析
a-合成子
合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。
eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C 6H 5 C OH
O
C3H
C 6H 5 C C3H
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排
逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)
eg.
O
O
COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal，
FGR）
eg. CH3
CH3
eg . C3H O
H 3 CC CC3H C3H
C3H C3H H 3 CC CC3H
O H O H
C. 逆向官能团变换
在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换：
逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
e g . C2 C O HH H 2 C O O C 2 H C 5H H △ +
O
C3 C HC HH O-H C
其中最重要的是骨架由小到大的变化
2、逆向合成法中常用术语
a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各 个组成结构单元。
课时3.7 有机合成——逆合成分析法及有机合成路线的设计-高二化学选修5精品讲义(人教版)
有机合成——逆合成分析法及有机合成路线的设计【学习目标】1、熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理的有机合成路线2、掌握逆合成分析方法，学会有机合成推断题的解答方法 【主干知识梳理】一、有机合成的分析方法1、正向合成分析法：此法是采用正向思维方法，从已知原料入手，找出合成所需要的直接或间接的中间产物，逐步推向待合成有机物，其思维程序是：原料―→中间产物―→产品2、逆向合成分析法：此法是采用逆向思维方法，从产品的组成、结构、性质入手，找出合成所需要的直接或间接的中间产物，逐步推向已知原料，其思维程序是：产品―→中间产物―→原料3、正、逆合成分析：此法是采用综合思维的方法，将正向或逆向推导出的几种合成途径进行比较，从而得到最佳的合成路线4、逆合成分析法设计有机合成路线的思维程序(1)观察目标分子结构，即目标分子的碳架特征，以及官能团的种类和位置(2)由目标分子逆推原料分子，并设计合成路线，即目标分子碳架的构建，以及官能团引入和转化 (3)依据绿色合成的思想，对不同的合成路径进行优选5、逆向合成分析法应用例析：利用“逆合成分析法”分析由乙烯合成草酸二乙酯的过程 (1)逆合成分析思路，概括如下：(2)具体步骤如下：根据以上逆合成分析，可以确定合成草酸二乙酯的有机基础原料为乙烯(CH 2===CH 2)，通过五步反应进行合成，写出反应的化学方程式及合成路线合成反应流程图示例如下(无机试剂可任选)：A 反应条件反应物−−→−B 反应条件反应物−−→−C……―→H ①________________________________________________________________________②________________________________________________________________________ ③________________________________________________________________________ ④________________________________________________________________________ ⑤________________________________________________________________________ 【热身训练1】1、由CH 3CH==CH 2合成CH 2(OOCCH 3)CH(OOCCH 3)CH 2(OOCCH 3)时，需要经过的反应是( ) A ．加成→取代→取代→取代 B ．取代→加成→取代→取代 C ．取代→取代→加成→取代 D ．取代→取代→取代→加成2、以和为原料合成请用合成反应的流程图表示出最合理的合成方案(注明必要的反应条件) 提示：①②RCH 2CH==CH 2＋Cl 2−−→−︒C500RCHClCH==CH 2＋HCl ；③合成反应流程图示例如下(无机试剂可任选)：A 反应条件反应物−−→−B 反应条件反应物−−→−C……―→H二、有机合成路线的设计 1、常见有机物的转化关系若以乙醇为原料合成乙二酸(HOOC —COOH)，则依次发生反应的类型是消去反应、加成反应、水解(或取代)反应、氧化反应、氧化反应 2、有机合成路线设计思路3、常见的有机合成路线 (1)一元化合物合成路线：R —CH===CH 2−→−HX R —CH 2—CH 2X ∆−−−→−溶液NaOH R —CH 2—CH 2OH []−→−O R —CH 2—CHO []−→−O R —CH 2—COOH −−−−→−∆醇、浓硫酸、酯 (2)二元化合物合成路线CH 2===CH 2−→−2X CH 2X —CH 2X ∆−−−→−溶液NaOH HOH 2C —CH 2OH []−→−O OHC —CHO []−→−O HOOC —COOH −−−→−一定条件链酯、环酯、聚酯(3)芳香化合物合成路线①∆−−−→−溶液NaOH②光照−→−2Cl ∆−−−→−溶液NaOH −−−−→−∆醇、浓硫酸、芳香酯4、解决有机合成题的基本步骤第一步：要正确判断合成的有机物属于何种有机物，它带有什么官能团，它和哪些知识、信息有关，它所在的位置的特点等第二步：根据现有原料、信息和有关反应规律，尽可能合理地把目标有机物解剖成若干片段，或寻找官能团的引入、转换、保护方法，或设法将各片段(小分子化合物)拼接衍变，尽快找出合成目标有机物的关键和突破点。
第五章 逆向合成分析法与有机合成设计
FGI + OAC OH O MgBr
官能团转化的实例 (二)
--官能团引入（FGA）
O Diels-Alder O + O O Roinson 环化 + O O O
FG
FG A
A
官能团转化的实例 (三) --官能团消除（FGR）
O OH FGR O
逆合成切断指南
对一般的合成目标分子，有机合成化学家 从合成实践中已总结了若干规律。
2O OH OHO Nhomakorabea重要化合物的切断分析
醇的切断
醇的羟基是合成中关键官能团（主要方法：格氏试剂 与醛酮反应 醇是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、 酮、羧酸以及衍生物等羰基化合物的桥梁
RX 卤代烃 PX3或HX 醚 ROR' 醇 ROH 烯alkene 消除反应 氧化 R'CHO 醛酮
O
O
醛酮缩合
CO2C2H5
OH CO2C2H5
β－羟基羰基化合物的切断
β－羟基羰基化合物可用羟醛缩合反应来制备：
+
OH H 3C C CH3 CH3
CH3COCH3
H
-H+ OH H 3C C
OH H3C C CH2
H3C
C CH2 + H3C C OH OH
C CH(CH3)2 H2 OH -H+
常见的C-X键官能团
HC X O X X X (X = OR, NHR, SR ...) X
下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分， 其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。
O
O
有机合成-逆合成分析
H2O / OHPX3、PX5、SOCl2
RCH2OH
⑤ 格氏试剂合成法
HCHO R/-CHO
① RMgX / 无水乙醚
② H2O / H+ ① RMgX / 无水乙醚
R-CH2OH
R R/-CH-OH
② H2O / H+
=
O R/-C-R//
① RMgX / 无水乙醚 ② H2O / H+
R R/-C-OH
1、 官能团的引入; 2、 官能团的转换； 3、 碳架的建造；
（1） 碳链的增长； （2） 碳链的缩短； （3） 碳架的重组； （4）环的闭合和打开。
（1） 碳链增长的方法
1. 增加一个碳原子的反应
①Hale Waihona Puke ① 无水乙醚R-MgX + HCHO ② H2O / H+
RCH2OH
②
① 无水乙醚
R-MgX + CO2 ② H2O / H+
R-CH-CH2 O
④ 硫酸二甲酯合成酚醚
R-CH-CH2 O
-OH + (CH3)2SO2
-O-CH3
6. 其它一些反应
① C=O
-CH2-
克莱门森还原法:
O
Zn-Hg
=
R-C-R/
HCl
R-CH2-R/
沃尔夫-黄鸣龙还原法:
=
O R-C-R/
H2N-NH2，NaOH 二缩乙二醇
R-CH2-R/
CHX3↓ + R-COONa
X 为Cl、Br、I
④ 脱羧反应
R-COONa + NaOH（CaO） △
R-H
（3）碳环的合成
第4章 逆合成分析法与有机合成设计
O
CHO
CH3 NaOH CH3 H2O-C2H5OH
CH
O CH C C
+
CH3 CH3
CH3C C
5） 1,2-二羰基化合物 6） 1,3-二羰基化合物 7） 1,4－二羰基化合物 丙酮基丙酮是最简单的1，4-二酮，由下列它的合成法中可以 体会出1，4-二酮应该怎样来拆开： O O O O CH2CCH3 [ CH3CCHCO2C2H5 ] Na + BrCH2CCH3 CH3C CHCO2C2H5
9）1，6 －二羰基化合物
那就是使用一个所谓的“切断”，而这个“切断” 实际上是把两个羰基连结起来：因为环已烯衍生物可以 用 Diels -Alder反应制得，所以我们很容易制取范围广 泛的各类1,6－二羰基化合物。
R O O R'
R R'
这样的反应可用臭氧或它的等价物来完成。
O Ph CO2H
4.2.1 合成子与等价试剂 合成子 (synson) 也称合成元：是指分子中可由相应的合成操作生成 该分子或用反向操作使其降解的结构单元。通常称带负电的为给予合成 子 (donor synthon) ，简称 d 合成子；称带正电的为接受合成子 (acceptor synthon)，简称a合成子。 等价试剂：由于大多数合成子不太稳定，常常需要把它转化为相应 的试剂后再使用，与合成子相对应的或能起合成子作用的化合物称为等 价试剂或合成等效剂。 极性转换：witting、格氏试剂
2－乙酰－3－甲基氧代戊酸乙酯的合成路线：
第八章 逆合成分析法与合成路线设计
18
理学院化学系
有机合成化学
CH3 Ph CH CO2Et O
例1
CH3 O + ClCH2CO2Et Ph NaOH, H2O 酸化 Rearr
NaNH2
CH3 Ph CH O
Me3COK Ph H O Ph CO2Et
例2
Ph
H
Cl O + Ph CH CO2Et
1) 皂化 2) 酸化 3) Rearr O Ph CH2 Ph
例36 设计
O Ph CO2Et N Ph O
有机合成化学
的合成路线。
(1，4-二苯基-2，6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯)
15
理学院化学系
例37 设计
O
有机合成化学
的合成路线。
+ O
CO2Et O
CH2N(CH3)3IO
16
理学院化学系
（2）合成
H + HCHO + HN(CH3)2 O CO2Et CO2Et O NaOH, H2O O O CH3I, 微热
NH
等。
20
理学院化学系
例43 合成
分析：Βιβλιοθήκη 有机合成化学合成：
21
理学院化学系
有机合成化学
C．伯奇（A.J.Birch）还原反应在有机合成中的应用 （a）反应简述 重要记住哦！！！ 芳香族化合物在液氨与己醇（或异丙醇或二级丁醇）用钠（或钾、 锂）还原成非共轭的环己烯（1，4-环己二烯）及其衍生物的反应。 称为Birch反应。 给电子基团一般使伯奇 4
COOCH3 COOCH3
反-环己烯-4,5-二甲酸二甲酯
40
理学院化学系
D-A反应中取代基影响和邻对位加成规律
第7章逆合成分析法与合成路线设计
7.1.1 逆合成分析法概念
1．合成子
C M+ X C
C MgX + O
O C
OEt COOEt
C C + MX
C C OH O
COOEt
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
1．合成子
C：+ C C： + O C
CC C CO
O C
COOEt
O COOEt
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
CH2CH2COOCH3
(e) CH2CH2COOCH3
(f) CH3OCOCH2 (g) OCH3 CH2 CHCOOCH3
在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以
修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为 。
CH2
CH2COOCH3
7.1 逆合成分析法
逆向合成分析过程图
合成子：在切断时所 得出的概念性的分子 碎片，通常是个离子
6
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
反应
反应
原料
中间物
目标分子 ( 产物 )
官能团转换
目标分子
逆合成转变
另外的目标分子
逆合成转变
前体的前体
原料
前体(合成子)
目标分子
A
B
CO
D E
F GJ K L
H
M
N
多路线逆合成分析示意图
X
1
C
2
C
3
C
C4
C5
C
FG
X=杂原子 FG=官能团
第四章 化合物逆合成分析及合成路线设计
第四章化合物逆合成分析及合成路线设计第一节绪论1.1 逆合成分析方法简介自1828年德国化学家F.Wöhler首次人工合成了尿素，到二十世纪中后期Woodward成功合成了奎宁【1】，头疱菌素C【2】和维生素B12【3】。
1989年Kishi教授完成了岩沙海葵毒素羧酸的全合成【4】。
这是至今为止通过全合成获得的具有最大相对分子质量，最多手性中心的次生代谢产物，堪称是有机合成历史上最大的工程之一。
二十世纪六十年代后，合成化学家开始总结其中的规律，用逻辑推理的方法探讨合成中的战略战术问题。
其中影响最大的是E.J.Corey提出并由此发展起来的“合成元”（synthon），逆合成分析（retrosynthesis or antisynthesis）从此形成了当今有机合成中被广泛接受的设计方法论。
假如：只知道含氮杂环化合物（1），米格列萘钙（2）和环酯肽（3）的结构如下图，如何根据他们的结构特点，采用逆合成分析的方法来设计它们的合成路线呢？图1-1米格列萘钙等化合物的结构由含氮杂环化合物（1）的结构不难发现它是一环内烯胺，可以通过分子内的胺与羰基的缩合形成，因此就可以通过切断C-N键而得到片段1：酮胺化合物；又考虑到有机胺是可以通过腈的还原得到，那么片段1就可以倒退到片段2；CN-的迈克尔加成可以生成有机腈，所以切断腈基就得到了α,β-不饱和的羰基化合物；由于分子内的羟醛缩合能生成α,β-不饱和的羰基化合物，所以从双键处切断就得到了1,6-二羰基化合物；根据环己烯类衍生物氧化开环可生成1,6-二羰基化合物，所以反推至稠环环己烯；众所周知醇脱水成烯，可倒推至醇；格试剂对酮的亲核加成生成醇，切掉甲基而为酮；芳烃的催化加氢可得到饱和环烷烃而倒推至芳酮；切断芳酰键得到芳羧酸；通过功能团互换得到酮酸；再切断芳酰键就得到了原料苯和丁二酸酐。
因此就得到了一条含氮杂环化合物（1）的合成路线（如图2，3所示）【7】。
有机合成-逆合成分析
X2 R-C=CH
XX X2 R-C—CH
⑤ R-C CH
XX
XX
HX
R-C=CH2
HX
X R-C—CH3
2. 双键或三键的形成 X
X
① R-CH-CH-R/ XH
② R-CH-CH-R/ OH H
NaOH 乙醇
R-CH=CH-R/
+ HX
H2SO4 ~170℃
R-CH=CH-R/
+ H2O
③ R-CH-CH-R/
R-CH-CH2 O
④ 硫酸二甲酯合成酚醚
R-CH-CH2 O
-OH + (CH3)2SO2
-O-CH3
6. 其它一些反应
① C=O
-CH2-
克莱门森还原法:
O
Zn-Hg
=
R-C-R/
HCl
R-CH2-R/
沃尔夫-黄鸣龙还原法:
=
O R-C-R/
H2N-NH2，NaOH 二缩乙二醇
R-CH2-R/
逆合成分析过程包括： 1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
常用术语
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使 目标分子转变成为一种可能的原料；
官能团变换（Functional Group Interconversion，缩写为 FGI） ： 把一个官能团转换写成另一个官能团，以使切 断成为可能的一种方法。
CN dis
CN
+
CHO con CHO
O
C NH rearr
OH N
逆合成分析切断技巧：
(1) 优先考虑碳骨架的形成 (2) 优先在杂原子处切断 (3) 添加辅助官能团后再切断 (4) 将TM推到适当阶段再切断 (5) 利用分子的对称性
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MgBr
① Me2CO ② H3O
Me Me OH
1-2 逆合成分析法
①逆合成分析法的一般策略--在不同部位将分子切断
分子切断部位的选择合适与否，决定合成的成败。通 过不同切断部位的分析比较，决定优越切断部位，选择最合 理的合成路线。
【例 3】 对
分析
O
O
disa
+
O b
a
disb
O
+
ONa +
传统有机合成过程：
反应
反应
原料
中间物
目标分子 ( 产物 )
逆合成分析法：
官能团转换
目标分子
逆合成转变
另外的目标分子
逆合成转变
前体的前体
原料
前体(合成子)
逆合成分析中的合成树
A 目标分子（T.M.）
B
C
D
E
F G H I J K LMN OP
对目标分子A，可能的中间物（B、C、D、E）或起 始原料（F、G……O、P）。
2
O
官能团互变（functional group interconversion)
• 官能团互变是将复杂官能团转化为简易官能团，以致简化 官能团的拆分，以此来简化合成。
• “官能团互变”通常是在双箭头上加注FGI。
FGI
OAC
OH
+ O
MgBr
官能团引入（functional group addition)
CC
C： + O C
C CO
O C
COOEt
O COOEt
• 反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元， 也是相应右边物质的合成子。
1-1-2 等价试剂
与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称 为等价试剂。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子
R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
2-1 合成路线设计实例
O
试对Z-茉莉酮作切断分析，并设计不同的合成路线.
切断一
O
O dis
O
con
O
合成一
Ph3P +
O
CHO
+ O
CHO
① CHO, CH3OH, 氢醌
O ② H2O
O
Ph3P
CHO
O
O
O
① CH3CO2H
② H2O
O
NaOH H2O, EtOH
切断二 合成二
切断三
O
合成三
X
ONa +
X
• 在醇钠存在下，烷基卤会发生消除反应，消除倾向是仲烷基 卤大于伯烷基卤，因此应选择dis b.
②逆合成分析法的一般策略--在逆合成转变中将分子切断
有些目标分子往往不是由合成子构成，合成子构成 只是其前体，此时需要将目标分子转变到前体，对前体进 行切断，再选择合成路线。
【例 4】对 CH3CHCH2CH2OH 分析
• 官能团引入是在合成设计中，引入的活化基团，以此来简
化合成。
• “官能团引入”通常是在双箭头上加注FGA。
OEt
O
O
FGA
NR
O
N R Dieckmann
EtOOC
NR
EtOOC
EtOOC EtOOC
+ NH2R
• 进行酮的切断常添加的官能团烷氧羰基，五元、六元环的合成常用 此法。
官能团消除（functional group removal) • 官能团消除相当于官能团的分拆 • “官能团消除”通常是在双箭头上加注FGR。
1．总体考查
应当考虑是否符合原子经济学说和环境友好的要求，在该 前提下，尽可能采用收敛式合成路线。
(1) A B C D E
F
G
(2) A B C G
DE F
高收率，短路径，连续反应与一锅合成。
2．原料价廉易得
3．反应的选择性
4．反应条件温和或易于控制 5．整个过程的安全性
ALL OVER
• 依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分
类。
X
1
C
2
C
3
C
4
C
C5
C
FG
X=杂原子 FG=官能团
Function Group
如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合
成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成
子依此类推，官能团在远离活性中心的Cn处，合成子表示为 dn或an（n≥2） 。在某些情况下，官能团中的杂原子是一个 给电子中心，该合成子表示为d0。
O
CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2
合成子和合成等效剂的实例(一)
• 目标分子
合成子
成等效体
OH a
d
OH +
CH3CH2-
O CH3CH2 MgBr
• 转化反应类型 :酮与格氏试剂反应
合成子和合成等效剂的实例(二)
•
目标分子
合成子
e COOEt e e
e COOEt
e
e e COOEt e
O (CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2
⑦逆合成分析法的一般策略--利用分子的对称性进行切断 利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。
O
Me
O
HN NH
O Me O
番木瓜碱
HO
2
Me
N H
(CH2)7COOH
番木瓜酸
二. 合成路线设计
• 对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分 子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成 路线设计。
H OH
H
O
H
醇醛转变 醇醛反应
O
O H
+H
逆合成子(retron)
上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头 含义不同.
逆合成常用术语及简写：
连接 Con (connection); 切断 dis (disconnection); 重排 rearr (rearrangement); 官能团互变 FGI (function group interconversion); 官能团引入 FGA (function group addition); 官能团除去 FGR (function group removal)
OH
CH3CHCH2CH2OH OH
CH3CH CH2CHO OH
OH
CH3CH +
CH2CHO
CH3CHO +
CH3CHO
③逆合成分析法的一般策略--加入基团帮助切断
例 8】 对
Ph 分析
（目标分子中引入羟基帮助切断）
切断分析：
Ph
Ph
OH Ph
OH
Ph _H2O OH
Ph _ H2O OH
Ph +
试剂或等效体
RX ( X = X-，-OCOR，-OTs，-O NO2等离去基团) RCOX
RCHO
H2C=O
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二)
合成子
试剂或等效体
R-
RM (M = Li, MgBr, Cu等)
-C6H5 +CH2CH2OH -CH2COCH3 -CH2COOH
C6H6, C6H5MgBr
O
O
OH
FGR
例1：2-丁醇的两种切断
OH disa a
b OH disb
OH (a) H + C2H5 (d)
OH (a)
+
CH3 (d)
CH3CHO C2H5MgBr
CH3CH2CHO CH3MgBr
第一种切断得到的原料来源方便，为较优路线。
例2：叔醇的切断
disa a Me
Me b OH
disb
O
SS
FGI
Br
O
SS
+ CH3I
+
HS
SH + OHC
FGI
CHO
S
S
SS
HS SH S
S ① n-C4H9Li S
S
H3CO O OCH3 HCl
SS
② CH3I
SS
①n-C4H9Li ② Br
NaOH, H2O C2H5OH
S
S
SS
O
O
①HgCl2/CaCO3 ② KI
O
2-2 合成路线的评价
Me
+ Me
MeMgI
OH
Me O FGI
OH Me Me
+
O Me Me
MgBr
FGI
Me MeMgI
Me
a'
a'
+ OH
CHO
OH b' b'
CH3COH
+
CH3CHO MgBr
Br FGI
OH
disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：
OH
NaBr H2SO4
Br
Mg, Et2O
法。
• dis
Me NO2
-
+
+
OMe
O
NO2
Me
OMe
Cl
O
重排（rearrangement）
• 重排是按重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装， 以此来简化合成。
• “重排”通常是在双箭头上加注rearr。